Au cours de cette thèse, nous avons découvert que des phénols pauvres en électrons comme les nitrophénols ou le salicylate de méthyle peuvent intervenir comme partenaire acide dans des couplages de type Ugi. Ces phénols sont en effet suffisamment acides pour activer les imines intermédiaires et déplacer l'ensemble des équilibres par un réarrangement de type Smiles. Il est ainsi possible d'obtenir des N-arylaminoamides par un couplage multicomposant entre une amine primaire, un isonitrile, un composé carbonylé et un phénol. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la possibilité d'étendre cette réaction à d'autres phénols appauvris tels que des phénols hétérocycliques comme, par exemple, les hydroxy pyridines ou pyrimidines permettant la formation de composés intéressants d'un p! oint de vue biologique. Ces réactions permettent d'envisager des synthèses rapides et efficaces de composés hétérocycliques. Ainsi nous avons mis au point une synthèse « one-pot » de benzopyrazinones par hydrogénolyse cyclisante avec d'excellents rendements. Couplée à une métathèse cyclisante, cette réaction permet d'envisager une synthèse efficace de composés hétérocycliques de type pyrimidine-azépines, avec mise en évidence lors de la cyclisation d'un tandem RCM–isomérisation de la double liaison.

Notre laboratoire a mis au point en 2005 les premiers réarrangements de Smiles dans des réactions de type Ugi conduisant à des couplages à quatre composants entre isonitriles, phénols électroniquement appauvris, amines et dérivés carbonylés. Les travaux réalisés au cours de la première année de thèse ont essentiellement porté sur la fonctionnalisation de phénols par introduction d'un groupement halogéné, et ont abouti au le développement d'une nouvelle synthèse one-pot d'indole par cascade couplage de Ugi-Smiles / réaction de Heck. Cette méthode a pu être étendue à d'autres structures hétéroaromatiques, à savoir des pyrimidines et des pyridines, permettant ainsi l'obtention de structures hétérocycliques variées. Un second projet de recherche a porté sur la réaction de Ugi-Smiles. Jusqu'à présent, nous n'étions pas parvenus à utiliser l'ammoniaque dans ce couplage, puisqu'il ne réagissait pas dans les conditions classiques. Nous avons mis au point un nouveau mode opératoire qui permet de réaliser cette réaction particulièrement intéressante, en cela qu'elle permet d'obtenir en une seule étape et de manière efficace des produits de type NH-aryl carboxamide, composés ayant un fort potentiel thérapeutique. En marge de ces recherches sur le couplage de Ugi-Smiles, nous avons développé une nouvelle synthèse de 1,2,4-triazoles par oxydation d'amidrazones. L'intérêt de ce procédé réside dans sa parfaite écocompatibilité, puisqu'il utilise l'oxygène de l'air comme oxydant, sans qu'il soit nécessaire d'avoir recours à un catalyseur.

Les réactions multicomposant sont des réactions faisant intervenir au minimum trois composés pour la préparation d'un produit contenant la majeure partie des atomes de départ. Elles constituent l'un des procédés les plus performants en synthèse organique. En diminuant les coûts et les rejets par rapports aux réactions classiques de chimie organique, elles sont également plus économes et plus respectueuses de l'environnement. De plus, en permettant la formation rapide et efficace d'une large librairie de molécules complexes à partir de substrats simples, elles représentent un outil à forte valeur ajoutée dans le domaine pharmaceutique pour l'élaboration de chimiothèques. Face à ces enjeux, le laboratoire a développé en 2006 une réaction multicomposant de type Mannich entre des organozinciques aromatiques, des amines secondaires et des aldéhydes. Cette réaction permet la synthèse en une étape d'une variété de diarylméthylamines, dont la structure amine α,α-disubstituée est rencontrée dans de nombreux composés d'intérêt pharmacologique. A partir de ces travaux, le premier objectif du projet de thèse a été d'étendre la réaction multicomposant à d'autres types d'amines α,α-disubstituées. Tout d'abord, la préparation de nombreuses β-aryléthylamines, et notamment d'α-aminoesters, a été mise au point de manière rapide et efficace à l'aide d'organozinciques benzyliques formés in situ dans des conditions de type Barbier. Ces conditions opératoires présentent l'avantage d'éviter l'étape préliminaire de formation de l'organozincique. En raison de l'intérêt de ces composés, la synthèse d'α-aminoesters à partir d'organozinciques aromatiques a ensuite été réalisée, en préformant l'organométallique à partir du dérivé bromé correspondant par une catalyse au cobalt. Au delà de l'extension de cette réaction, le deuxième objectif du projet de thèse a été de développer des versions diastéréosélectives de la réaction multicomposant à partir d'amines chirales. Des résultats corrects en termes de diastéréosélectivité ont été obtenus, notamment à l'aide de (R)-phényléthylamine. Dans un dernier temps, le mécanisme réactionnel a été étudié par suivi de la réaction par infrarouge à l'aide d'un appareillage ReactIR. Les données receuillies sur les intermédiaires réactionnels potentiels serviront de base pour l'élaboration de stratégies énantiosélectives

Les 5-hydroxy-1H-pyrrol-2(5H)-ones ou y-hydroxybutyrolactames sont des composés synthétiques intéressants puisque ces hétérocycliques sont non seulement présents dans un grand nombre de produits naturels, mais sont aussi des briques moléculaires en synthèse organique. L'objectif principal de ce travail a été de développer un processus général et rapide pour préparer les y-hydroxybutyrolactams à partir de produits de départ facilement disponibles ou commerciaux.Ce travail a d'abord été axé sur la synthèse de y-hydroxybutyrolactames via une réaction multicomposée entre des acides (Z)-β-iodo-α,ß-insaturés, des alcynes terminaux et des amines primaires en présence d'une catalyseur de cuivre. Cette méthode s’est avérée rapide et générale et a permis les synthèses de diverses y-hydroxybutyrolactames fonctionnalisés. Cette méthode a également été appliquée à la synthèse totale d’un produit naturel, la pulchellalactame (inhibiteur de la protéine tyrosine phosphatase CD45). Pour finir, une synthèse « one-pot » des composés y-alkylidenebutyrolactames, polyheterocyclics et spirolactames a été réalisée via la formation d’un N-acyliminium. / 5-Hydroxy-1H-pyrrol-2(5H)-ones or γ-hydroxybutyrolactams are interesting synthetic targets since these heterocyclic scaffolds are not only present in a large number of natural products, but also they are versatile building blocks in organic synthesis. The main goal of this work was to develop a general and straightforward process to prepare γ-hydroxybutyrolactams from readily and commercially available starting materials. This work was initially focused on the synthesis of γ-hydroxybutyrolactams via a multicomponent process involving (Z)-β-iodo-α,β-unsaturated acids, terminal alkynes and primary amines in the presence of copper catalyst. This method was found to be rapid and general to access highly functionalized γ-hydroxybutyrolactams. This method was also applied in the total synthesis of natural product namely pulchellalactam (CD45 protein tyrosine phosphatase inhibitor). In addition, taking the potential of γ-hydroxybutyrolactams as N-acylimminium (NAI) equivalent allowed us to construct γ-alkylidenebutyrolactam, polyheterocyclic and spirolactam compounds in one-pot approach.

Les réactions multicomposant à base d'isonitrile (I-MCR) combinées à des transformations de post-condensation constituent des outils de synthèse extrêmement puissants pour la préparation de structures moléculaires complexes et diverses avec de nouvelles propriétés pharmacologiques.Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l'extension du couplage de Ugi-Smiles aux dérivés de purines, en utilisant la 6-mercaptopurine comme partenaire de couplage. Cette méthodologie permet un accès direct et rapide aux dérivés d'adénine avec des rendements modérés à bons à partir de précurseurs simples et facilement accessibles.Par la suite, nous avons démontré que les produits d'addition Ugi dérivés d'aldéhydes aromatiques peuvent être convertis en 2-pyrrolines par addition d'accepteurs de Michael, sous irradiation par micro-ondes. La réaction peut se dérouler via la formation inhabituelle d’ylures azométhines suivie d'une cycloaddition [3 + 2] avec des accepteurs de Michael.Enfin, nous avons montré que les adduits Passerini issus de cinnamaldéhyde peuvent être efficacement convertis en α-cétoamides lorsqu'ils sont traités en milieu basique et dans des conditions de chauffage sous irradiations micro-ondes. / The isocyanide based multicomponent reactions (I-MCRs) with subsequent post-condensation transformations constitute extremely powerful synthetic tools for the preparation of structurally diverse complex molecules with novel properties.In this context, we first investigated the extension of Ugi-Smiles coupling to purines, by using 6-mercaptopurine as coupling partner. This methodology allows direct access to adenine derivatives in moderate to good yields starting from readily available precursors.Then, we demonstrated that Ugi adducts derived from aromatic aldehydes may be converted to pyrrolines via addition of Michael acceptors under microwave irradiation. The reaction may proceed via unusual formation of azomethine ylides followed by a [3+2] cycloaddition using Michael acceptors.Finally, we described that the Passerini adducts of cinnamaldehyde and analogues may be efficiently converted into α-ketoamides when heated with a base under microwave conditions.

Les réactions multicomposant sont des réactions faisant intervenir au minimum trois composés pour la préparation d'un produit contenant la majeure partie des atomes de départ. Elles constituent l'un des procédés les plus performants en synthèse organique. En diminuant les coûts et les rejets par rapports aux réactions classiques de chimie organique, elles sont également plus économes et plus respectueuses de l'environnement. De plus, en permettant la formation rapide et efficace d'une large librairie de molécules complexes à partir de substrats simples, elles représentent un outil à forte valeur ajoutée dans le domaine pharmaceutique pour l'élaboration de chimiothèques. Face à ces enjeux, le laboratoire a développé en 2006 une réaction multicomposant de type Mannich entre des organozinciques aromatiques, des amines secondaires et des aldéhydes. Cette réaction permet la synthèse en une étape d'une variété de diarylméthylamines, dont la structure amine α,α-disubstituée est rencontrée dans de nombreux composés d'intérêt pharmacologique. A partir de ces travaux, le premier objectif du projet de thèse a été d'étendre la réaction multicomposant à d'autres types d'amines α,α-disubstituées. Tout d'abord, la préparation de nombreuses β-aryléthylamines, et notamment d'α-aminoesters, a été mise au point de manière rapide et efficace à l'aide d'organozinciques benzyliques formés in situ dans des conditions de type Barbier. Ces conditions opératoires présentent l'avantage d'éviter l'étape préliminaire de formation de l'organozincique. En raison de l'intérêt de ces composés, la synthèse d'α-aminoesters à partir d'organozinciques aromatiques a ensuite été réalisée, en préformant l'organométallique à partir du dérivé bromé correspondant par une catalyse au cobalt. Au delà de l'extension de cette réaction, le deuxième objectif du projet de thèse a été de développer des versions diastéréosélectives de la réaction multicomposant à partir d'amines chirales. Des résultats corrects en termes de diastéréosélectivité ont été obtenus, notamment à l'aide de (R)-phényléthylamine. Dans un dernier temps, le mécanisme réactionnel a été étudié par suivi de la réaction par infrarouge à l'aide d'un appareillage ReactIR. Les données receuillies sur les intermédiaires réactionnels potentiels serviront de base pour l'élaboration de stratégies énantiosélectives / Multicomponent reactions are processes in which at least three starting materials react together to form a final compound containing most of the starting atoms. They constitute one of the most efficient processes in synthetic organic chemistry. They are also more economical and environmentally friendly than classic organic reactions. Moreover, since they allow a straightforward access to large libraries of compounds containing the same core units, they represent a valuable tool for pharmaceutical industries, especially for high-throughput screening. In 2006, the laboratory developed a Mannich-type multicomponent reaction between aromatic organozinc compounds, aldehydes and secondary amines allowing the efficient preparation of diarylmethylamines. These structures, and more generally the α,α-disubstituted amine core unit, are found in a large range of compounds displaying diverse pharmacological properties. The main purpose of this PhD project was to extend the multicomponent process to other types of α,α-disubstituted amines. In the first part of this work, a range of β-arylethylamines, and in particular those bearing a carboxyethyl group at the position α to the nitrogen, have been prepared starting from in situ-generated benzylic organozinc compounds (Barbier-like conditions), carbonyl compounds and primary or secondary amines. These conditions present the advantage to avoid the pre-formation of the organometallic compound. Due to their broad potential applications, the synthesis of α-aminoesters has also been undertaken starting from functionalized aromatic organozinc species. It could be noticed that in this case, due to possible side-reactions, the formation of the organometallic reagent had to be undergone prior to the three-component coupling. In a second part of this work, diastereoselective versions of the reaction have been developed starting from chiral amines. Interesting results, regarding both chemical yields and diastereoselectivity, have been obtained, especially with (R)-phenylethylamine. Concomitantly, the mechanism was evaluated via the monitoring of the reaction by in-situ infrared spectroscopy (ReactIR apparatus). Data obtained should help to develop strategies for the further development of enantioselective versions of the reaction