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Les réactions multicomposant sont des réactions faisant intervenir au minimum trois composés pour la préparation d'un produit contenant la majeure partie des atomes de départ. Elles constituent l'un des procédés les plus performants en synthèse organique. En diminuant les coûts et les rejets par rapports aux réactions classiques de chimie organique, elles sont également plus économes et plus respectueuses de l'environnement. De plus, en permettant la formation rapide et efficace d'une large librairie de molécules complexes à partir de substrats simples, elles représentent un outil à forte valeur ajoutée dans le domaine pharmaceutique pour l'élaboration de chimiothèques. Face à ces enjeux, le laboratoire a développé en 2006 une réaction multicomposant de type Mannich entre des organozinciques aromatiques, des amines secondaires et des aldéhydes. Cette réaction permet la synthèse en une étape d'une variété de diarylméthylamines, dont la structure amine α,α-disubstituée est rencontrée dans de nombreux composés d'intérêt pharmacologique. A partir de ces travaux, le premier objectif du projet de thèse a été d'étendre la réaction multicomposant à d'autres types d'amines α,α-disubstituées. Tout d'abord, la préparation de nombreuses β-aryléthylamines, et notamment d'α-aminoesters, a été mise au point de manière rapide et efficace à l'aide d'organozinciques benzyliques formés in situ dans des conditions de type Barbier. Ces conditions opératoires présentent l'avantage d'éviter l'étape préliminaire de formation de l'organozincique. En raison de l'intérêt de ces composés, la synthèse d'α-aminoesters à partir d'organozinciques aromatiques a ensuite été réalisée, en préformant l'organométallique à partir du dérivé bromé correspondant par une catalyse au cobalt. Au delà de l'extension de cette réaction, le deuxième objectif du projet de thèse a été de développer des versions diastéréosélectives de la réaction multicomposant à partir d'amines chirales. Des résultats corrects en termes de diastéréosélectivité ont été obtenus, notamment à l'aide de (R)-phényléthylamine. Dans un dernier temps, le mécanisme réactionnel a été étudié par suivi de la réaction par infrarouge à l'aide d'un appareillage ReactIR. Les données receuillies sur les intermédiaires réactionnels potentiels serviront de base pour l'élaboration de stratégies énantiosélectives / Multicomponent reactions are processes in which at least three starting materials react together to form a final compound containing most of the starting atoms. They constitute one of the most efficient processes in synthetic organic chemistry. They are also more economical and environmentally friendly than classic organic reactions. Moreover, since they allow a straightforward access to large libraries of compounds containing the same core units, they represent a valuable tool for pharmaceutical industries, especially for high-throughput screening. In 2006, the laboratory developed a Mannich-type multicomponent reaction between aromatic organozinc compounds, aldehydes and secondary amines allowing the efficient preparation of diarylmethylamines. These structures, and more generally the α,α-disubstituted amine core unit, are found in a large range of compounds displaying diverse pharmacological properties. The main purpose of this PhD project was to extend the multicomponent process to other types of α,α-disubstituted amines. In the first part of this work, a range of β-arylethylamines, and in particular those bearing a carboxyethyl group at the position α to the nitrogen, have been prepared starting from in situ-generated benzylic organozinc compounds (Barbier-like conditions), carbonyl compounds and primary or secondary amines. These conditions present the advantage to avoid the pre-formation of the organometallic compound. Due to their broad potential applications, the synthesis of α-aminoesters has also been undertaken starting from functionalized aromatic organozinc species. It could be noticed that in this case, due to possible side-reactions, the formation of the organometallic reagent had to be undergone prior to the three-component coupling. In a second part of this work, diastereoselective versions of the reaction have been developed starting from chiral amines. Interesting results, regarding both chemical yields and diastereoselectivity, have been obtained, especially with (R)-phenylethylamine. Concomitantly, the mechanism was evaluated via the monitoring of the reaction by in-situ infrared spectroscopy (ReactIR apparatus). Data obtained should help to develop strategies for the further development of enantioselective versions of the reaction

Bases de Mannich têm sido sintetizadas como pró-fármacos de cetonas α,β-insaturadas, 22, 20 sendo estas importantes no tratamento do câncer. 20 Assim, toma-se de interesse o desenvolvimento de estudos de QSAR envolvendo bases de Mannich com propriedades citotóxicas e/ou anticâncer, contribuindo-se, para o entendimento da(s) interação(ões) destes compostos (agentes alquilantes) no sistema biológico. 40, 5, 36, 53 Neste trabalho, destinado a dissertação de mestrado, foram preparadas e purificadas por métodos triviais descritos na literatura 8 47 duas séries de derivados de bases de Mannich, a saber: nove cloretos de 3-(dimetilamino)-propiofenonas-4-X-substituidas (série I, compostos I.1 a I.9), e seis dos correspondentes iodetos de 3-(trimetilamino )propiofenonas-4-X-substituídas (série II, compostos II.1 a II.6). Destes, quatro não estão descritos na literatura. A seleção dos substituintes foi feita visando obter intercorrelações não significativas entre os correspondentes valores dos parâmetros físico-químicos analisados (π, σp e MR4). 45 Outro critério considerado, se refere as faixas de variação para cada parâmetro físico-químico analisado. 62, 31, 15 Para a série II, estes critérios foram parcialmente contemplados. Em seguida, para cada composto preparado, foram determinados experimentalmente e/ou retirados da literatura 45 e/ou calculados parâmetros parâmetros fisico-químicos/estruturais descritores de propriedades, respectivamente: hidrofóbicas/lipofílicas (π, logPcalc e logP app (sendo os valores este último determinados somente para os compostos da serie I)); eletrônicas/polares (σp, σp+, σp-, σI, σR, T, R, γ13C=0 e νC=0) e, ainda aquela relativa à polarizabilidade (MR4). Como parâmetro biológico para os compostos das series I e II foram determinados os valores da potência citotóxica, expressos por log(1/IC50). A seguir, com o objetivo de se desenvolver estudos de QSAR, aplicando a abordagem tradicional 40 para os compostos respectivamente das séries I e II, e a abordagem mista, 62, 63, 53 que considera as duas séries conjuntamente, foram propostos respectivamente modelos expressos pelas equações IV.4 e IV.6: log(1/IC50)= -0,27(±0,23)δ13C=0 -0,48(±0,35)logPcalc + 56,32(±44,30) eq.IV.4 (n=9;r=0,87;s=0,17;F=9,23;Q2=0,36;SPRESS=0,28) log(1/IC50)=-0,56(±0,27)π+0,35(±0,29)MR4+0,23(±0,22)I[N(Me)3]+-I+1,53(±0,22) eq.IV.6 (n=15;r=0,82;s=0,18;F=7,64;Q2=0,43;SPRESS=0,24 Primeiramente, através da análise do modelo expresso pela equação IV.4 foi possível avaliar as naturezas e contribuições relativas dos parâmetros estruturais responsáveis pela citotoxicidade dos compostos da série I. Em seguida, através da análise do modelo expresso pela equação IV.6 foi possível avaliar a contribuição dos parâmetros físico-químicos, bem como a contribuição da variação estrutural existente entre as séries I e II, responsáveis pela citotoxicidade dos compostos. A interpretação e significado de I[N(Me)3]+I-, que assume valor 0 para os compostos da série I e valor 1 para os compostos da série II, foi discutida em termos estruturais. Nenhum modelo com significado estatístico foi obtido para os compostos da série II. E, tanto para a série I, bem como para as séries I e II, a aplicação dos modelos tanto parabólico como bilinear não resultou em correlações estatisticamente significativas. Pela análise dos modelos foi possível, pelo menos em parte, o entendimento da(s) interação(ões) dos derivados de bases de Mannich no sistema biológico. 40, 5, 36, 53. / Mannich bases have been used as prodrugs of α,β-unsaturated ketones that are important in the cancer therapy 80, 22. In this way, a QSAR study 20, 81 was performed with two sets of Mannich bases derivatives, namely: 3-(dimethylamine)-propiophenon-4-X-substituted hydrochlorides (set I, composed of nine derivatives) and 3-(trimethylamine)propiophenon-4-X-substituted iodines (set II, composed of six derivatives). The sets I and II were prepared by trivial methods described in the literature 58,8. For each compound the physicochemical/structural descriptors, hydrophobic/lipophilic (π, logPcalc and logP app (it was determined only for set I), electronic/polar (σp, σp+, σp-, σI, σR, T, R, γ13C=0 e νC=0) and the polarizability related (MR4), were determined experimentally and/or calculated and/or obtained from the literature 7. The biological parameter was the cytotoxic potency, expressed by values of log(1/IC50). In order to investigate 1he interaction of this class of compounds wi1h the biological system a QSAR study was performed 20, 81. The most significant QSAR models obtained for set I and sets I and II altogether, were expressed respectively by equations 1 and 2. log(1/IC50)= -0,27(±0,23)δ13C=0 -0,48(±0,35)logPcalc + 56,32(±44,30) eq.1 (n=9;r=0,87;s=0,17;F=9,23;Q2=0,36;SPRESS=0,28) log(1/IC50)=-0,56(±0,27)π+0,35(±0,29)MR4+0,23(±0,22)I[N(Me)3]+-I+1,53(±0,22) eq.2 (n=15;r=0,82;s=0,18;F=7,64;Q2=0,43;SPRESS=0,24 To equation 2 was included an variable indicator I[N(Me)3]+I- that assumed the value 0 for set I compounds and the value of 1 for set II compounds. The interpretation and meaning of I[N(Me)3]+I-, were discussed in structural terms. No significant models were obtained for the compounds of the set II. For set I and sets I and II altogether, the application of the parabolic and the bilinear models were verified and showed to be not statistically significant.

Bases de Mannich têm sido sintetizadas como pró-fármacos de cetonas α,β-insaturadas, 22, 20 sendo estas importantes no tratamento do câncer. 20 Assim, toma-se de interesse o desenvolvimento de estudos de QSAR envolvendo bases de Mannich com propriedades citotóxicas e/ou anticâncer, contribuindo-se, para o entendimento da(s) interação(ões) destes compostos (agentes alquilantes) no sistema biológico. 40, 5, 36, 53 Neste trabalho, destinado a dissertação de mestrado, foram preparadas e purificadas por métodos triviais descritos na literatura 8 47 duas séries de derivados de bases de Mannich, a saber: nove cloretos de 3-(dimetilamino)-propiofenonas-4-X-substituidas (série I, compostos I.1 a I.9), e seis dos correspondentes iodetos de 3-(trimetilamino )propiofenonas-4-X-substituídas (série II, compostos II.1 a II.6). Destes, quatro não estão descritos na literatura. A seleção dos substituintes foi feita visando obter intercorrelações não significativas entre os correspondentes valores dos parâmetros físico-químicos analisados (π, σp e MR4). 45 Outro critério considerado, se refere as faixas de variação para cada parâmetro físico-químico analisado. 62, 31, 15 Para a série II, estes critérios foram parcialmente contemplados. Em seguida, para cada composto preparado, foram determinados experimentalmente e/ou retirados da literatura 45 e/ou calculados parâmetros parâmetros fisico-químicos/estruturais descritores de propriedades, respectivamente: hidrofóbicas/lipofílicas (π, logPcalc e logP app (sendo os valores este último determinados somente para os compostos da serie I)); eletrônicas/polares (σp, σp+, σp-, σI, σR, T, R, γ13C=0 e νC=0) e, ainda aquela relativa à polarizabilidade (MR4). Como parâmetro biológico para os compostos das series I e II foram determinados os valores da potência citotóxica, expressos por log(1/IC50). A seguir, com o objetivo de se desenvolver estudos de QSAR, aplicando a abordagem tradicional 40 para os compostos respectivamente das séries I e II, e a abordagem mista, 62, 63, 53 que considera as duas séries conjuntamente, foram propostos respectivamente modelos expressos pelas equações IV.4 e IV.6: log(1/IC50)= -0,27(±0,23)δ13C=0 -0,48(±0,35)logPcalc + 56,32(±44,30) eq.IV.4 (n=9;r=0,87;s=0,17;F=9,23;Q2=0,36;SPRESS=0,28) log(1/IC50)=-0,56(±0,27)π+0,35(±0,29)MR4+0,23(±0,22)I[N(Me)3]+-I+1,53(±0,22) eq.IV.6 (n=15;r=0,82;s=0,18;F=7,64;Q2=0,43;SPRESS=0,24 Primeiramente, através da análise do modelo expresso pela equação IV.4 foi possível avaliar as naturezas e contribuições relativas dos parâmetros estruturais responsáveis pela citotoxicidade dos compostos da série I. Em seguida, através da análise do modelo expresso pela equação IV.6 foi possível avaliar a contribuição dos parâmetros físico-químicos, bem como a contribuição da variação estrutural existente entre as séries I e II, responsáveis pela citotoxicidade dos compostos. A interpretação e significado de I[N(Me)3]+I-, que assume valor 0 para os compostos da série I e valor 1 para os compostos da série II, foi discutida em termos estruturais. Nenhum modelo com significado estatístico foi obtido para os compostos da série II. E, tanto para a série I, bem como para as séries I e II, a aplicação dos modelos tanto parabólico como bilinear não resultou em correlações estatisticamente significativas. Pela análise dos modelos foi possível, pelo menos em parte, o entendimento da(s) interação(ões) dos derivados de bases de Mannich no sistema biológico. 40, 5, 36, 53. / Mannich bases have been used as prodrugs of α,β-unsaturated ketones that are important in the cancer therapy 80, 22. In this way, a QSAR study 20, 81 was performed with two sets of Mannich bases derivatives, namely: 3-(dimethylamine)-propiophenon-4-X-substituted hydrochlorides (set I, composed of nine derivatives) and 3-(trimethylamine)propiophenon-4-X-substituted iodines (set II, composed of six derivatives). The sets I and II were prepared by trivial methods described in the literature 58,8. For each compound the physicochemical/structural descriptors, hydrophobic/lipophilic (π, logPcalc and logP app (it was determined only for set I), electronic/polar (σp, σp+, σp-, σI, σR, T, R, γ13C=0 e νC=0) and the polarizability related (MR4), were determined experimentally and/or calculated and/or obtained from the literature 7. The biological parameter was the cytotoxic potency, expressed by values of log(1/IC50). In order to investigate 1he interaction of this class of compounds wi1h the biological system a QSAR study was performed 20, 81. The most significant QSAR models obtained for set I and sets I and II altogether, were expressed respectively by equations 1 and 2. log(1/IC50)= -0,27(±0,23)δ13C=0 -0,48(±0,35)logPcalc + 56,32(±44,30) eq.1 (n=9;r=0,87;s=0,17;F=9,23;Q2=0,36;SPRESS=0,28) log(1/IC50)=-0,56(±0,27)π+0,35(±0,29)MR4+0,23(±0,22)I[N(Me)3]+-I+1,53(±0,22) eq.2 (n=15;r=0,82;s=0,18;F=7,64;Q2=0,43;SPRESS=0,24 To equation 2 was included an variable indicator I[N(Me)3]+I- that assumed the value 0 for set I compounds and the value of 1 for set II compounds. The interpretation and meaning of I[N(Me)3]+I-, were discussed in structural terms. No significant models were obtained for the compounds of the set II. For set I and sets I and II altogether, the application of the parabolic and the bilinear models were verified and showed to be not statistically significant.