Les interactions protéine-protéine jouent un rôle primordial dans de nombreux processus biologiques. L’importance de ces interactions a suscité le développement de nouvelles approches thérapeutiques qui ciblent ces complexes protéiques. Nous nous proposons d’inhiber ces interactions en élaborant une stratégie de reconnaissance de surfaces de protéines par des molécules synthétiques de taille intermédiaire, les foldamères d’oligoquinoline. Ces composés se replient en des structures hélicoïdales stables dont chaque élément constitutif peut être fonctionnalisé pour permettre des propriétés de reconnaissance de surface de protéine.Afin de valider ce concept, l’interaction entre l’anhydrase carbonique humaine de type II (HCAII) et son inhibiteur N-benzyl-4-sulphamoylbenzamide (SBB) a été sélectionnée comme système modèle. Plusieurs étapes de synthèse ont permis de concevoir de nouveaux foldamères capables de former un complexe avec l’enzyme par l’intermédiaire de l’inhibiteur SBB et d’un espaceur approprié. Chaque complexe protéine-foldamère a été co-cristallisé et l’affinité des interactions a été caractérisée par dichroïsme circulaire induit et par résonance plasmonique de surface. Ce concept a ensuite été appliqué à une interaction protéine-protéine d’intérêt thérapeutique, le complexe IL-4/IL-4R, dans le cadre du programme européenFOLDAPPI (FP7-PEOPLE-IAPP-2008). / Protein-protein interactions play key roles in many biological processes as well as in many diseases. The importance of these interactions has led to the development of new therapeutic approaches that target protein interfaces. We have developed a protein surface recognition strategy to inhibit protein-protein interactions by using intermediate size organicmolecules called oligoquino line foldamers, that result in very stable and well defined helical structures. These helical backbones are used as templates within each building block can be modulated to allow protein surface recognition.In order to validate this concept, the well-characterized interaction between the enzyme human carbonic anhydrase II (HCAII) and its N-benzyl-4-sulphamoylbenzamide (SBB) inhibitor was selected as a model system. Multi-steps synthesis allowed functionalization of new foldamers able to bind to the enzyme through the SBB inhibitor attached by a spacer.Each foldamer–protein complex was cocrystallized and the affinity of the interactions was assayed using both induced circular dichroïsm and surface plasmon resonance. The concept of using a foldamer against protein-protein interaction was then applied to a protein complex of therapeutic interest, IL-4/IL-4R, within the European FOLDAPPI program (FP7-PEOPLEIAPP- 2008).

Les protéines à domaines PDZ sont impliquées dans des interactions protéine-protéine (IPP) et participent aux transports de signaux impliqués dans de nombreuses pathologies (cancer, mucoviscidose, douleur,…). L’interruption de l’interaction entre la protéine à domaine PDZ, PSD-95, et le récepteur de la sérotonine, 5-HT2A, réduit l’hyperalgie mécanique sur un modèle expérimental de douleur neuropathique chez les rats. Afin de concevoir de nouveaux inhibiteurs de cette interaction, antalgiques potentiels, trois stratégies ont été développées au cours de ces travaux. Une première stratégie a consisté à réaliser une étude de relation structure-activité à partir d’un inhibiteur connu, qui nous a permis d’identifier des groupements pharmacophores et ainsi obtenir une nouvelle molécule possédant un noyau indolique, capable d’inhiber l’interaction entre PSD-95 et 5-HT2A et possédant un effet anti-hyperalgique chez le rat neuropathique. La deuxième stratégie a consisté à valider la méthode du fragment-based drug design aux protéines à domaines PDZ en réalisant la déconstruction d’un inhibiteur connu de l’interaction en plusieurs fragments qui ont été criblés par RMN HSQC 1H-15N. Une évaluation systématique par RMN de chaque couple de fragments, suivie d’une étude de modélisation moléculaire a ensuite permis de mettre en évidence trois nouvelles molécules qui ont été synthétisées et évaluées par RMN HSQC 1H-15N. La troisième stratégie a été une approche peptidomimétique à partir de l’extrémité C-terminale de 5-HT2A, qui a conduit à la synthèse d’un peptoïde capable d’interagir avec la protéine à domaine PDZ. Ces études nous permettent d’envisager le développement de nouveaux antalgiques soit issus de la synthèse organique soit issus de mimes de peptides. / PDZ domains proteins are involved in protein-protein interaction (PPI) and participate in the transport of signals involved in numerous diseases (cancer, cystic fibrosis, pain, …). The disruption the interaction between the PDZ domains protein, PSD-95, and the serotonin receptor, 5-HT2A, reduces mechanical hyperalgesia in a rodent model of neuropathic pain in rats. To design new inhibitors as potential analgesics of this interaction, three strategies have been developed in this work. A first strategy was to conduct a study of structure-activity relationship from a known inhibitor, which allowed us to identify the pharmacophore groups and obtain a new molecule with an indole ring, capable of inhibiting the interaction between PSD-95 and 5-HT2A and possessing an anti-hyperalgesic effect on neuropathic rats. The second strategy was to validate the method of fragment-based drug design with PDZ domains proteins by deconstruction of a known inhibitor of the interaction in several fragments which were screened by NMR HSQC 1H-15N. Systematic evaluation by NMR of each pair of fragments, followed by molecular modeling study was then used to highlight three new molecules that were synthesized, and evaluated by NMR HSQC 1H-15N. The third strategy was a peptidomimetic approach from the C-terminal of 5-HT2A receptors, which led to the synthesis of a peptoid able to interact with the PDZ domain protein. These studies allow us to consider the development of new analgesics either from organic synthesis or from peptide mimetics.