Les travaux de thèse concernent la synthèse et la vectorisation d'analogues de la combrétastatine A-4, une molécule naturelle connue pour ses propriétés anti-vasculaires et cytotoxiques. Ces recherches se situent à l’interface de la chimie et de la biologie.D'une part, des études en méthodologie de synthèse, mettant en œuvre des réactions de couplages entre des composés diazo-précurseurs et des halogénoarènes ou des amines ont été réalisées dans le but de fournir des outils de synthèse nécessaires à la constitution de chimiothèques. Ces études ont conduit à la synthèse des 2-pyridilalkylamines à partir de pyridotriazole et d’amines, à la synthèse du motif 1,1-diaryléthyl via une réaction green ainsi qu'à l’accès au noyau benzofurane à travers une réaction « one-pot ».D’autre part, des analogues duaux de l'isocombrétastatine A-4, inhibiteurs de la tubuline et des histones désacétylases ont été développés. L'évaluation biologique de ces analogues a permis d’identifier deux molécules « lead » dont les activités antiprolifératives sur des lignées cellulaires cancéreuses sont de l'ordre du nanomolaire. D'excellents résultats d'inhibition de la polymérisation de la tubuline et de l’histone déacétylase 8 ont également été observés.Finalement, des essais de vectorisation de quelques analogues de l’isoCA-4 sous forme de liposomes ou d’ADC ont été réalisés. / The thesis reports the synthesis and vectorization of combretastatin A-4 analogues, a natural molecule known for its anti-vascular and cytotoxic properties. Our research work is at the chemistry-biology interface.On the first hand, synthetic methodology studies were performed, indeed coupling reactions between diazo-precursors and haloarenes or amines have been carried out providing new and interesting synthethic tools. These studies led to the synthesis of 2-pyridylalkylamines from pyridotriazole and amines, as well as to the synthesis of the 1,1-diarylethylene compounfs via a green reaction and finally to access to the benzofuran ring through a one-pot fashion reaction ".On the other hand, dual targeting analogs of isocombretastatin A-4 with tubulin and histone deacetylases inhibition properties have been developed. The biological evaluation of these analogs allowed us to identify two lead molecules whose antiproliferative activities on cancer cell lines are in the order of nanomolar. These molecules showed an excellent tubulin polymerization and histone deacetylase 8 inhibitions.Finally, vectorization assays of some isoCA-4 analogs using liposomes or ADCs were performed.

Les activités des anciennes industries métallurgiques spécialisées dans la production et la transformation de plomb, de zinc ou d’autres métaux ont engendré une pollution métallique importante des sols selon la localisation de ces derniers. Des études actuelles proposent ainsi des solutions de requalification de ces sols via des processus de phytoremédiation afin de valoriser au maximum les plantes cultivées sur ces sols contaminés. Ce projet de thèse a ainsi été réalisé dans le but de valoriser des écocatalyseurs hétérogènes régénérables. Ces derniers sont obtenus à partir des plantes cultivées sur des sols contaminés dans la synthèse organique pour la production de composés à haute valeur ajoutée. Les sols contaminés utilisés dans ce projet proviennent de la région Hauts-de-France (Auby et Noyelles-Godault). Dans cette optique, quatre types de réactions ont été testés pour valider l’efficacité et la recyclabilité des écocatalyseurs : La réaction d’aminolyse, La réaction de Friedel-Crafts, La transformation d’aza-Michael, et enfin La réaction de transestérificationDes écocatalyseurs riches en zinc (EcoZn), obtenus à partir de la biomasse végétale de ray-grass (Lolium perenne L.), ont été caractérisés par des méthodes physico-chimiques puis validités leurs critères d’efficacité et de recyclabilité. Ceux-ci ont ainsi permis de synthétiser plusieurs séries de composés à activité anti-inflammatoires connus (piroxicam, méloxicam, idrocilamide) et de nouveaux, des inhibiteurs de la farnésyltransférase (à visée anticancéreuse ou pour combattre des maladies orphelines telles que la progéria) ou encore de découvrir un nouvel accepteur d’aza-Michael. / The activities of the former metallurgy industries specialized in the production and processing of lead, zinc or other metals have resulted in significant metallic pollution of soils depending on their location. Current studies propose solutions for the requalification of these soils through the phytoremediation processes in order to maximize the value of plants grown on these contaminated soils. This PhD thesis project was thus realized with the aim of valorizing regenerative heterogeneous ecocatalysts. The latter were obtained from the plants cultivated on contaminated soils in organic synthesis for the production of high value added molecules. The contaminated soils used in this project came from the Hauts-de-France region (Auby and Noyelles-Godault). In this light, four types of reactions have been tested to validate the efficiency and recyclability of ecocatalysts: The aminolysis reaction The Friedel-Crafts reaction The aza-Michael transformation The transesterification reactionThe zinc-rich ecocatalysts (EcoZn), obtained from the plant biomass of ryegrass (Lolium perenne L.), were characterized by physicochemical methods and validated their efficiency and recyclability criteria. The latter were successfully used to reach various series of compounds with anti-inflammatory activity known (piroxicam, meloxicam, idrocilamide) and new, inhibitors of farnesyltransferase (for anticancer purpose or to fight orphan diseases such as progeria) or to discover a new aza-Michael acceptor.

Le concept de la DOS (Diversity-Oriented Synthesis) est une nouvelle approche qui vise à générer des collections de petites molécules avec des hauts degrés de diversité et de complexité structurale. Diverses stratégies ont été mises en place pour y parvenir de manière la plus efficace possible à partir de simples substrats de départ.Dans ce contexte, ce travail de thèse a permis de montrer comment un processus domino avait tout le potentiel à être exploité en tant que formidable outil dans le cadre d’une approche DOS, générateur à la fois de complexité mais également de diversité structurale. Un précurseur connu et largement étudié pour son caractère exceptionnellement versatile a été valorisé dans ce contexte : la 3-formylchromone. Dans ce manuscrit, nous montrerons comment il est possible de moduler le cours d’un processus domino pour atteindre de hauts degrés de diversité structurale, à partir des chromones accepteurs de Michael-1,6 et d’amines primaires. Nous verrons en particulier comment le contrôle d'une ou de plusieurs étapes clefs des séquences réactionnelles impliquées peut être réalisé selon :(I) la modulation pertinente d’une ou plusieurs unité(s) de structure au sein des substrats de départ, (II) la modulation des paramètres réactionnels (solvants, température, additifs), et(III) l’induction d’un changement de réactivité au sein d’un intermédiaire réactionnel par addition d’un agent externe. / In the early 2000s a general consensus has emerged in which the molecular diversity within a given library of small molecules, rather than its size, has been recognized as a crucial requirement. Diversity-oriented synthesis (DOS) has emerged from this new paradigm. This novel approach aims to generate collections of small molecules with high degrees of structural diversity, in the most efficient way, starting from simple building-blocks. Since the generation of collections of structurally diverse small molecules in a DOS-driven approach constitutes a real challenge, diverse strategies have been set up for this purpose.In this line, this work has shed light on the great potential of a domino process as a valuable tool in a DOS-driven strategy, capable of generating both molecular diversity and architectural complexity. This study has been focused on the 3-formylchromone building block, a particular framework which has already proven being an exceptionally versatile precursor of molecular diversity. In this manuscript, we will highlight how it is possible to modulate the course of a domino process to achieve high degrees of molecular diversity, starting from the chromone based 1,6-Michael acceptors platform and primary amines as reaction partners. In particular we will show how it is feasible to control the course of particular steps involved in the domino process through: (I) the pertinent modulation of the Michael acceptors and the primary amines structures, (II) the modulation of the reaction parameters (solvent, temperature, additives), and (III) the tuning of the reactivity within a key reaction intermediate induced by the introduction of an external agent.