Avec près de 30 millions de morts depuis le début de la pandémie, l'infection par le VIH est un véritable fléau à l'échelle mondiale, surtout en Afrique sub-saharienne. Dans ce contexte, disposer d'une formulation microbicide efficace, facile à administrer par la voie vaginale, représenterait un outil de prévention idéal pour lutter contre cette pandémie. Ainsi, la conception rationnelle de telles formulations représente un enjeu majeur de santé publique.Ce travail décrit la recherche de formulations thermogélifiantes et mucoadhésives à base de pluronics et d'hydroxypropyl méthylcellulose (HPMC). Outre la caractérisation de leurs propriétés rhéologiques et d'adhésion, ainsi que des études en culture cellulaire suggérant une très faible toxicité de contact, ces hydrogels ont montré d'une part, leur capacité à véhiculer efficacement le peptide M48U1 (équipe L. Martin, CEA) destiné à bloquer l'entrée cellulaire du VIH et d'autre part à ralentir considérablement la diffusion de nanoparticules modèles mimant les particules virale matures du VIH-1, en comparaison d'hydrogel d'hydroxy éthylcellulose (HEC) fréquemment utilisés dans divers essais cliniques infructueux et aussi au mucus cervico-vaginal de macaque. L'ensemble des résultats suggère donc la capacité de ces formulations à constituer une double barrière, physique et pharmacologique, protectrice de la muqueuse vaginale vis-à-vis du VIH.

Avec près de 30 millions de morts depuis le début de la pandémie, l’infection par le VIH est un véritable fléau à l’échelle mondiale, surtout en Afrique sub-saharienne. Dans ce contexte, disposer d’une formulation microbicide efficace, facile à administrer par la voie vaginale, représenterait un outil de prévention idéal pour lutter contre cette pandémie. Ainsi, la conception rationnelle de telles formulations représente un enjeu majeur de santé publique.Ce travail décrit la recherche de formulations thermogélifiantes et mucoadhésives à base de pluronics et d’hydroxypropyl méthylcellulose (HPMC). Outre la caractérisation de leurs propriétés rhéologiques et d’adhésion, ainsi que des études en culture cellulaire suggérant une très faible toxicité de contact, ces hydrogels ont montré d’une part, leur capacité à véhiculer efficacement le peptide M48U1 (équipe L. Martin, CEA) destiné à bloquer l’entrée cellulaire du VIH et d’autre part à ralentir considérablement la diffusion de nanoparticules modèles mimant les particules virale matures du VIH-1, en comparaison d’hydrogel d'hydroxy éthylcellulose (HEC) fréquemment utilisés dans divers essais cliniques infructueux et aussi au mucus cervico-vaginal de macaque. L’ensemble des résultats suggère donc la capacité de ces formulations à constituer une double barrière, physique et pharmacologique, protectrice de la muqueuse vaginale vis-à-vis du VIH. / With nearly 30 million deaths since the start of the pandemic, HIV infection is a major problem globally, especially in sub-Saharan Africa. In this context, have an effective microbicide formulation, easily administered by the vaginal route, would be a great prevention tool to fight against this pandemic. Thus, the rational design of such formulations is a major issue of public health.This paper describes research of mucoadhesive and thermogelling formulations based on pluronics and hydroxypropyl methylcellulose (HPMC). Further characterization of their rheological properties and adhesion, and cell culture studies suggesting a very low contact toxicity, these hydrogels showed on one hand, their ability to effectively convey the peptide M48U1 (L. Martin team, CEA) for blocking the entry of HIV cellular and on the other hand to considerably slow down the diffusion of nanoparticles models mimicking viral particles mature HIV-1, compared to hydroxy ethylcellulose hydrogel (HEC) commonly used in various unsuccessful clinical trials and also in cervico-vaginal mucus of macaque. The overall results therefore suggest the ability of these formulations constitute a double barrier, physical and pharmacological, protective of the vaginal mucosa from the HIV.

Selon les dernières estimations de l'OMS, on enregistre chaque année dans le monde 498.9 millions de nouveaux cas d'infections sexuellement transmissibles (IST) dont 276.4 millions sont dus au parasite Trichomonas vaginalis (T. vaginalis). Au niveau du tractus génital, la colonisation et l’irritation de la muqueuse vaginale par T. vaginalis favorisent la survenue de complications infectieuses. Ces infections associées peuvent conduire à des infections chroniques et avoir à terme des conséquences graves (stérilité, rupture prématuré du placenta, mort prématurée du nourrisson). De plus, ces infections vaginales représentent des facteurs qui favorisent les infections par le Virus d’Immunodéficience Humaine (VIH-1).A l’heure actuelle, la lutte contre ce type d’infections consiste à agir tant au niveau curatif, que préventif. Ainsi, l’objectif de ce projet est de développer de nouvelles formulations pour la prévention et le traitement des pathogènes qui colonisent les muqueuses vaginales. Dans ce contexte, la formulation que nous proposons est composée de metronidazole inclut dans un hydrogel thermogélifiant à base de pluronic® F127 et de chitosane. Il a été montré que cet hydrogel conserve ces propriétés physiques à une température physiologique même après dilution dans les fluides vaginaux. Ces hydrogels sont stables et permettent une libération prolongée du metronidazole. La formulation n’a montré aucune toxicité envers les cellules HeLa ni envers la muqueuse vaginale porcine. L’efficacité de cette formulation a été prouvée envers T. vaginalis et présente un effet protecteur envers les cellules HeLa en présence de T. vaginalis. L’ensemble des résultats suggère donc la capacité́ de cette formulation à constituer une double barrière, physique et pharmacologique, protectrice de la muqueuse vaginale vis-à-vis de T. vaginalis. / According to the latest WHO estimates, 498 millions of new cases of sexually transmitted infections (STIs) are recorded annually in the world, including 276.4 million due to the parasite Trichomonas vaginalis (T. vaginalis). In the genital tract colonization and irritation of the vaginal mucosa by T. vaginalis promote the occurrence of infectious complications. Associated infections can lead to chronic infections and eventually have serious consequences (infertility, premature placental abruption, premature death). In addition, these vaginal infections can promote infection by Human Immunodeficiency Virus (HIV-1).Currently, the fight against these infections is to act at curative and preventive level. Thus, the objective of this project is to develop new formulations for the prevention and treatment of pathogens that colonize the vaginal mucosa. In this context, we propose a formulation composed of metronidazole and chitosan include in a thermogelling hydrogel of pluronic F127®.It was shown that the hydrogel retains its physical properties even at a physiological temperature and after dilution in the vaginal fluids. These hydrogels are stable and allow a sustained release of the metronidazole. The formulation showed no toxicity against HeLa cells or porcine vaginal mucosa. The effectiveness of this formulation has been proven against T vaginalis and has a protective effect on HeLa cells in the presence of T. vaginalis. The overall results therefore suggest the ability of this formulation to form a double barrier, physical and pharmacological, than protect vaginal mucosa against T. vaginalis.