L'interférence par l'ARN est un processus selon lequel un petit ARN non codant se lie à un ARN messager cible dans la cellule pour moduler son expression. Ce mécanisme a été conservé au cours de l'évolution : il est retrouvé aussi bien chez les animaux que chez les végétaux. Nous savons aujourd'hui que le rôle de l'interférence par l'ARN est fondamental, dans le développement embryonnaire comme dans la progression tumorale. Les microARN (miARN) sont des ARN non codant endogènes dont l'une des particularités est leur capacité à réguler tout un ensemble de gènes par interférence avec les ARN messagers. Il est ainsi prédit qu'un seul miARN serait capable de réguler plusieurs centaines de gènes différents. La thèse a consisté en l'analyse de la corégulation médiée par les miARN grâce à l'inférence de réseau basée sur le partage de gènes cibles. La corégulation est un phénomène où plusieurs miARN différents interviennent sur les mêmes familles de gènes et donc sur les mêmes processus biologiques. Le travail a plus spécifiquement consisté en la mise en place d'un réseau de miARN, en son analyse topologique mais également en son interprétation biologique. Le but final était de proposer de nouvelles hypothèses biologiques à tester afin de mieux comprendre la corégulation des processus biologiques par les miARN. Au travers de ces travaux, deux groupes de miARN ont pu être mis en évidence, dont l'un impliqué dans la régulation de la signalisation par les petites GTPases – hypothèse par la suite validée par plusieurs expériences in vitro. Dans un second temps, une communauté de miARN impliquée dans le maintien de la pluripotence des cellules souches a pu également être mise en évidence. Pour compléter ces analyses, une étude systémique de la topologie des réseaux de miARN a été menée afin de mieux comprendre leur intégration dans les réseaux biologiques et leur rôle dans le devenir cellulaire. / RNA interference is a process in which a small non-coding RNA will bind to a specific messenger RNA and regulate its expression. This evolutionary conserved mechanism is found in all superior eukaryotes from plants to mammals. Nowadays, we know that RNA interference is a major regulatory process involved in developmental biology and tumor progression. MicroRNAs (miRNAs) are endogenous (coded in and produced by the cell) non-coding RNAs which are able to regulate a whole set of genes, typically hundreds of genes. This doctoral thesis consisted in the analysis of the miRNA mediated coregulation through a network approach based on target sharing. Coregulation is the process where many different miRNAs will regulate the same set of genes and thus the same biological process. In particular, the work consisted in the inference of a miRNA network, in its topological analysis and also its biological interpretation. Indeed, the final aim of the work was to generate new biological hypothesis. As such, two different groups of miRNAs were first retrieved. One of them was predicted to be involved in the small GTPase signaling and was further validated in vitro. Moreover, a miRNA community involved in the maintenance of stem cells pluripotency was also discovered. Finally, a systemic analysis of the target-based miRNAs network was conducted to better understand their integration with biologic networks and their role in cell fate.

Les travaux de cette thèse ont pour but de mettre en œuvre des outils de modélisation et de simulation numériques de mécanismes sous-tendant l’activité neuronale, afin de promouvoir la découverte de médicaments pour le traitement des maladies du système nerveux. Les modèles développés s’inscrivent à différentes échelles : 1) les modèles dits « élémentaires » permettent de simuler la dynamique des récepteurs, des canaux ioniques, et les réactions biochimiques des voies de signalisation intracellulaires ; 2) les modèles de neurones permettent d’étudier l’activité électrophysiologique de ces cellules ; et 3) les modèles de microcircuits permettent de comprendre les propriétés émergentes de ces systèmes complexes, tout en conservant les mécanismes élémentaires qui sont les cibles des molécules pharmaceutiques. À partir d’une synthèse bibliographique des éléments de neurobiologie nécessaires, et d’une présentation des outils mathématiques et informatiques mis en œuvre, le manuscrit décrit les différents modèles développés ainsi que leur processus de validation, allant du récepteur de neurotransmetteur au microcircuit. D’autre part, ces développements ont été appliqués à trois études visant à comprendre : 1) la modulation pharmacologique de la potentialisation à long terme (LTP) dans les synapses glutamatergiques de l’hippocampe, 2) les mécanismes de l'hyperexcitabilité neuronale dans l'épilepsie mésio-temporale (MTLE) à partir de résultats expérimentaux in vitro et in vivo, et 3) la modulation cholinergique de l'activité hippocampique, en particulier du rythme thêta associé à la voie septo-hippocampique. / The work of this thesis aims to apply modeling and simulation techniques to mechanisms underlying neuronal activity, in order to promote drug discovery for the treatment of nervous system diseases. The models are developed and integrated at different scales: 1) the so-called "elementary models" permit to simulate dynamics of receptors, ion channels and biochemical reactions in intracellular signaling pathways; 2) models at the neuronal level allow to study the electrophysiological activity of these cells; and 3) microcircuits models help to understand the emergent properties of these complex systems, while maintaining the basic mechanisms that are the targets of pharmaceutical molecules. After a bibliographic synthesis of necessary elements of neurobiology, and an outline of the implemented mathematical and computational tools, the manuscript describes the developed models, as well as their validation process, ranging from the neurotransmitter receptor to the microcircuit. Moreover, these developments have been applied to three studies aiming to understand: 1) pharmacological modulation of the long-term potentiation (LTP) of glutamatergic synapses in the hippocampus, 2) mechanisms of neuronal hyperexcitability in the mesial temporal lobe epilepsy (MTLE), based on in vitro and in vivo experimental results, and 3) cholinergic modulation of hippocampal activity, particularly the theta rhythm associated with septo-hippocampal pathway.