While clearly different in their aims and means, classification and diagnosis both try to accurately label the disease patients are suffering from. For systemic lupus erythematosus (SLE), this is complicated by the multi-organ nature of the disease and by our incomplete understanding of its pathophysiology. Hallmarks of SLE are the presence of antinuclear antibodies (ANA), and multiple immune-mediated organ symptoms that are largely independent. In an attempt to overcome limitations of the current sets of SLE classification criteria, a new fourphase approach is being developed, which is jointly supported by the European League Against Rheumatism (EULAR) and the American College of Rheumatology (ACR). This review attempts to delineate the performance of the current sets of criteria, the reasons for the decision for classification, and not diagnostic, criteria, and to provide a background of the current approach taken.

Objective: The European League Against Rheumatism and the American College of Rheumatology jointly embarked on a new classification criteria for systemic lupus erythematosus (SLE) project. Its first phase involved generation of a broad set of items potentially useful for classification of SLE. This study was undertaken to add the patient perspective to an expert Delphi approach and an early patient cohort study. Methods: A national cross-sectional study was conducted. A self-report questionnaire was published in the ‘‘Schmetterling’’ (Butterfly), the quarterly journal of the German SLE patient association. Individuals with SLE were asked to anonymously complete the questionnaire, which asked for demographic details, organ manifestations, autoantibodies and symptoms. Results: A total of 339 completed questionnaires out of 2498 were returned, a response rate of 13.6%; 83.2% reported they were ANA positive and 81.7% reported joint, 66.1% skin and 33.0% renal involvement. For the time before and in the first year after their SLE diagnosis, the majority reported fatigue (89.4%), joint pain (86.7%), photosensitivity (79.4%) and myalgia (76.1%). Of interest, more than half of the patients reported fever as an early symptom (53.7%). Conclusion: For a Caucasian European SLE patient population, the overall characteristics suggest meaningful representation. While many symptoms were reported as expected, the high percentage of patients reporting fever and the significant number of patients with unexpected gastrointestinal complaints are of particular interest. These data add to the information on early SLE symptoms informing the development process of new SLE classification criteria.

Diese Arbeit untersucht die Wirksamkeit des monoklonalen Antikörpers Belimumab bei Patient*innen mit systemischem Lupus erythematodes in einer monozentrischen Routinekohorte. Besonderes Augenmerk lag auf der Betrachtung des Ansprechens einzelner Organmanifestationen. Es sollten Subgruppen mit hoher oder niedriger Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen identifiziert werden. Es erfolgte eine retrospektive Auswertung von regelmäßig und standardisiert erhobenen Patient*innendaten. Betrachtet wurden dokumentierte Symptome, Laborparameter und daraus abgeleitete klinische Scores. Betrachtet wurden 4 Zeitpunkte in den ersten 12 Monaten der Therapie und ein weiterer Last visit-Zeitpunkt zur Evaluation des Langzeiterfolges. Bei Patient*innen, deren Therapie vorzeitig beendet wurde, wurden die Werte der letzten Beobachtung unter Therapie übernommen. Es erfolgte eine Auswertung in Untergruppen, abhängig vom Nachweis von Organmanifestationen zu Therapiebeginn. Untersucht wurde ein aussagekräftiges Studienkollektiv mit eher niedriger Krankheitsaktivität. Die Therapie mit Belimumab am UKD wurde für die meisten Patient*innen als erfolgreich bewertet; von 27 Therapien wurden 21 (78 %) von den behandelnden Ärzt*innen als erfolgreich eingeschätzt, was auf eine gute Wirksamkeit in der Population hinweist. Die Zahl symptomfreier Personen stieg innerhalb von 12 Monaten von 1 auf 7 und im weiteren Therapieverlauf auf 10. Es zeigten sich signifikante Änderungen von klinischen Scores und Komplementproteinen; so fiel der mediane SLEDAI von 6 auf 4 Punkte und das mediane C4 stieg von 0,09 g/l innerhalb von 12 Monaten auf normwertige 0,10 g/l sowie im weiteren Verlauf auf 0,16 g/l. Die mittlere Prednisolondosierung wurde innerhalb von 12 Monaten von 5,8 mg/d auf 5,0 mg/d und langfristig auf 3,3 mg/d gesenkt. Belimumab zeigte sich bei 6 von 6 Patient*innen mit Exanthem und 4 von 6 Patient*innen mit Arthritis mit fast vollständigem Symptomrückgang sehr gut wirksam. Von 10 Patient*innen mit einem initialem Prednisolonbedarf von ≥ 7,5mg/d konnten 6 ihre Prednisolondosis um mindestens 25 % senken. Das Symptom Fatigue wurde bei 6 von 18 Patient*innen nach 12 Monaten nicht mehr dokumentiert. Von 11 Patient*innen mit Raynaud-Symptomatik wurde ebendiese nach 12 Monaten nur noch von 7 dokumentiert. Es zeigten sich keine Hinweise auf eine Wirksamkeit auf Leuko- oder Thrombopenie. In weiteren Studien könnte die Wirksamkeit von Belimumab bei Patient*innen mit Lupusnephritis, Raynaud-Symptomatik, Fatigue, hämatologischer Beteiligung und niedriger Krankheitsaktivität weiter untersucht werden.:INHALTSVERZEICHNIS III ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS VIII 1 EINLEITUNG 10 1.1 Systemischer Lupus erythematodes (SLE) 10 1.1.1 Geschichte 10 1.1.2 Epidemiologie 11 1.1.3 Ätiologie und Pathogenese 11 1.1.4 Symptome 12 1.1.4.1 Konstitutionell 14 1.1.4.2 Hämatologisch 14 1.1.4.3 Neuropsychiatrisch 14 1.1.4.4 Mukokutan 14 1.1.4.5 Serositis 15 1.1.4.6 Muskuloskelettal 15 1.1.4.7 Renal 15 1.1.4.8 weitere Symptome 15 1.1.5 Diagnostik 16 1.1.5.1 Anamnese 16 1.1.5.2 Klinische Untersuchung 16 1.1.5.3 Labordiagnostik 16 1.1.6 Aktivitätsmessung 17 1.1.7 Letalität 17 1.1.8 Sozioökonomische Belastung und QOL-Einschränkung 18 1.1.9 Klassifikationskriterien 19 1.1.10 Aktivitätsscores 20 1.1.11 Therapie 20 1.1.11.1 Basismaßnahmen 21 1.1.11.2 Glukokortikoide 21 1.1.11.3 DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs) 21 1.1.11.4 Cyclophosphamid 22 1.2 Belimumab 23 1.2.1 Wirkmechanismus 23 1.2.2 Zulassungsstudien 23 1.2.2.1 Studienpopulation 24 1.2.2.2 nachgewiesene Effekte 24 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) in den Zulassungsstudien 25 1.2.2.3 Zulassung 26 1.2.3 Belimumab in der klinischen Anwendung 26 2 FRAGESTELLUNG 27 3 MATERIAL UND METHODEN 28 3.1 Studienkollektiv 28 3.2 Ethik 28 3.3 Erhobene Daten 28 3.3.1 Charakterisierung des Studienkollektivs 29 3.3.2 Datumsangaben 29 3.3.3 Zeitpunkte 29 3.3.4 Zeitpunktabhängige Parameter 30 3.3.5 Erhobene, nicht aussagekräftige Daten 32 3.3.6 Organmanifestationen 32 3.4 Quellen 33 3.4.1 Patient*innenakte 34 3.4.2 Ärztliche Verlaufsdokumentation 34 3.4.3 Medikamente 35 3.4.4 SLE-Bogen 35 3.4.5 Laborwerte 36 3.4.6 Berechnung von klinischen Scores 37 3.4.7 Therapieerfolg 37 3.4.8 Dokumentationsungenauigkeiten 37 3.5 Statistische Verfahren 38 3.5.1 Normalverteilung 38 3.5.2 Signifikanztests 39 4 ERGEBNISSE 41 4.1 Studienkollektiv 41 4.1.1 Allgemeine Zusammensetzung 41 4.1.2 Erfüllung der EULAR/ACR2019-Kriterien 43 4.1.3 Antikörperstatus 44 4.1.4 Charakterisierung der einzelnen Patient*innen 45 4.2 Zeitpunktübergreifende Ergebnisse 49 4.2.1 Auswertungszeitraum 49 4.2.2 Therapiedauer 50 4.2.3 Zeitpunkte und beendete Therapien 50 4.2.4 Therapieerfolg 51 4.2.5 Krankheitsschübe und Prednisolonstoßtherapien 52 4.2.6 weitere Medikamente 53 4.2.7 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen 53 4.3 Zeitpunktabhängige Ergebnisse 55 4.3.1 Datumsdifferenzen 55 4.3.2 Prednisolonbasistherapie 56 4.3.3 Symptome 56 4.3.4 Paraklinik 58 4.3.5 Scores 58 4.3.6 Angaben auf der visuellen Analogskala 59 4.4 Auswertung nach Patient*innengruppen 61 4.4.1 Indikationsrelevante Organbeteiligungen 61 4.4.2 Patient*innen mit Arthritis 62 4.4.3 Patient*innen mit Fatigue 64 4.4.4 Patient*innen mit Exanthem 67 4.4.5 Patient*innen mit Raynaud-Symptomatik 68 4.4.6 Patient*innen mit hämatologischer Beteiligung 70 4.4.7 Patient*innen mit hohem Prednisolonbedarf 74 4.4.8 Patient*innen mit aktiver Lupusnephritis 76 5 DISKUSSION 78 5.1 Stärken und Schwächen der Studie 78 5.1.1 Anzahl der Patient*innen 78 5.1.2 Definition des Therapieerfolgs 78 5.1.3 Schubförmiger Verlauf der Erkrankung 79 5.1.4 Systematischer Fehler der Scores 79 5.1.5 Fortführung der letzten Beobachtung bei Patient*innen mit beendeter Therapie 80 5.1.6 Last visit-Zeitpunkt 80 5.1.7 Auswertung nach Patient*innengruppen 80 5.2 Studienkollektiv 82 5.2.1 Allgemeine Zusammensetzung 82 5.2.2 Erfüllung der EULAR/ACR2019-Kriterien 84 5.2.3 Antikörperstatus 86 5.3 Zeitpunktübergreifende Ergebnisse 87 5.3.1 Therapieerfolg 87 5.3.2 Krankheitsschübe und Prednisolonstoßtherapien 87 5.3.3 weitere Medikamente 87 5.3.4 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen 87 5.4 Zeitpunktabhängige Ergebnisse 89 5.4.1 Datumsdifferenzen 89 5.4.2 Prednisolonbasistherapie 89 5.4.3 Symptome 89 5.4.4 Paraklinik 89 5.4.5 Scores 90 5.4.6 Angaben auf der visuellen Analogskala 91 5.5 Auswertung nach Patient*innengruppen 92 5.5.1 Indikationsrelevante Organbeteiligungen 92 5.5.2 Patient*innen mit Arthritis 93 5.5.3 Patient*innen mit Fatigue 93 5.5.4 Patient*innen mit Exanthem 93 5.5.5 Patient*innen mit Raynaud-Symptomatik 94 5.5.6 Patient*innen mit hämatologischer Beteiligung 94 5.5.7 Patient*innen mit hohem Prednisolonbedarf 94 5.5.8 Patient*innen mit aktiver Lupusnephritis 95 5.6 Relevanteste Ergebnisse 96 5.7 Ausblick 97 6 ZUSAMMENFASSUNG 98 7 SUMMARY 99 LITERATURVERZEICHNIS 106 ANHANG 123 DANKSAGUNG 124 ANLAGE 1: ERKLÄRUNG ZUR ERÖFFNUNG DES PROMOTIONSVERFAHRENS 125 ANLAGE 2: ERKLÄRUNG ZUR EINHALTUNG AKTUELLER GESETZLICHER VORGABEN 126

Patients with connective tissue diseases (CTD) such as systemic lupus erythematosus (SLE) have an increased risk for infections. This study investigated the outcome and characteristics of CTD patients under intensive care unit (ICU) treatment for sepsis

Background: The prevalence of herpes zoster (HZ) is high in patients with rheumatic diseases. Systemic lupus erythematosus (SLE) doubles the risk for developing HZ. However, little is known about natural humoral immunity against varicella zoster virus (VZV) in patients with SLE. Hence, we compared VZV IgG antibody concentrations in a group of SLE patients with healthy controls and patients with rheumatoid arthritis (RA). Methods: n = 56 patients with SLE, n = 54 patients with RA, and n = 56 healthy controls were included in this study. The VZV IgG antibody concentration was measured using an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The antibody concentrations were compared between the groups. Results: Overall IgG antibody titers for VZV in SLE patients were comparable to healthy controls but higher when compared to patients with rheumatoid arthritis (p = 0.0012). In consequence, antibody levels in controls were higher than in RA patients (p = 0.0097). Stratification by age revealed highest titers among SLE patients in the fourth life decade (p = 0.03 for controls, p = 0.0008 for RA patients) whereas RA patients in their sixth decade had the lowest antibody concentration (p = 0.03 for controls, p = 0.04 for SLE patients). Regarding the individual HZ history, antibody levels of SLE patients with a positive history exceeded all other groups. Conclusions: Although humoral VZV immunity in SLE patients is comparable to healthy controls it seems to be pronounced in young SLE patients between 30 and 39. The lowest VZV IgG levels were found in RA patients. HZ seems to induce antibody production, particularly in patients with SLE. Immunological processes might contribute to VZV antibody levels in SLE patients, but further investigations are needed to substantiate this hypothesis. Even though the increased HZ prevalence seems to be independent of humoral immunity in SLE patients, reduced humoral immunity might contribute to HZ in RA patients. The available HZ subunit vaccination might be an appropriate way to reduce the HZ risk in patients with rheumatic diseases.

No description available.

No description available.

Background: The relevance of drusen-like deposits (DLD) in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) is to a large extent uncertain. Their genesis is proposed to be correlated to immune-complex and complement depositions in the framework of SLE. The intention of this study was to determine potential morphological differences in the choroid and retina as well as potential microvascular changes comparing two cohorts of SLE patients divergent in the presence or absence of DLD using multimodal imaging. Methods: Both eyes of 16 SLE patients with DLD were compared to an age- and sex-matched control-group consisting of 16 SLE patients without detectable DLD. Both cohorts were treated with hydroxychloroquine (HCQ) and did not differ in the treatment duration or dosage. Using spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT) choroidal volume measures, choroidal vascularity indices (CVI) and retinal layer segmentation was performed and compared. In addition, by the exploitation of optical coherence tomography angiography vascular density, perfusion density of superficial and deep retinal capillary plexuses and the choriocapillaris were analyzed. For the choroidal OCT-scans, a subset of 51 healthy individuals served as a reference-group. Results: CVI measures revealed a significant reduction in eyes with DLD compared to healthy controls (0.56 (0.54−0.59) versus 0.58 (0.57−0.59) (p = 0.018) and 0.56 (0.54−0.58) versus 0.58 (0.57−0.60) (p < 0.001)). The photoreceptor cell layer presented significant thinning in both eyes of subjects with DLD compared to control subjects without DLD (68.8 ± 7.7 µm vs. 77.1 ± 7.3 µm for right eyes, p = 0.008, and 66.5 ± 10.5 µm vs. 76.1 ± 6.3 µm for left eyes, p = 0.011). OCTA scans revealed no significant changes, yet there could be observed numerically lower values in the capillary plexuses of the retina in eyes with DLD than in eyes without DLD. Conclusions: Our results illustrated significant alterations in the choroidal and retinal analyzes, suggesting a correlation between DLD and the progression of inflammatory processes in the course of SLE leading to retinal degeneration. For this reason, DLD could serve as a biomarker for a more active state of disease.

Eine mangelhafte Produktion des Zytokins Interleukin-2 (IL-2), sowie Veränderungen in der Population der CD4+Foxp3+ regulatorischen T Zellen (Treg) wurden im Zusammenhang mit der Autoimmunkrankheit Systemischer Lupus erythematodes (SLE) beschrieben. Jedoch wurde ein möglicher kausaler Zusammenhang zwischen diesen beiden Auffälligkeiten und der Pathogenese des SLE bis jetzt nicht aufschlussreich untersucht. Durchflusszytometrische Analysen zeigten hier, dass der Anteil an Treg mit hoher Expression der IL-2 Rezeptoruntereinheit CD25, die mit funktioneller und metabolischer Treg Aktivität assoziiert wurde, in SLE Patienten erniedrigt ist. Außerdem ist das homöostatische Gleichgewicht zwischen Treg und konventionellen T Zellen gestört. In vitro Experimente zeigten, dass eine defekte IL-2 Produktion der CD4+ T Zellen für die niedrige CD25 Expression der Treg von SLE Patienten verantwortlich ist, wohingegen Stimulation mit IL-2 in vitro die CD25 Expression der Treg wiederherstellt und auch das Überleben der Treg erhöht. Vor allem niedrige IL-2 Konzentrationen hatten einen selektiven Effekt auf die Treg Population, während andere Lymphozyten nur wenig beeinflusst wurden. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde eine klinische Studie mit niedrig dosiertem IL-2 zur Behandlung von Patienten mit refraktärem SLE implementiert. Niedrig dosiertes IL-2 führte zu einer peripheren Expansion suppressiver Treg mit stark erhöhter CD25 Expression und verbesserte das homöostatische Gleichgewicht zwischen Treg und konventionellen T Zellen. Diese Effekte wurden von einer klinischen Remission in drei der fünf mit IL-2 behandelten SLE Patienten begleitet. Zusammenfassend machen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit die Bedeutung des IL-2 Defizits für die Veränderungen in der Treg Population und die Pathogenese des SLE deutlich, und zeigen, dass niedrig dosiertes IL-2 einen sicheren und effizienten neuen Therapieansatz darstellt, der direkt in die Pathogenese des SLE eingreift. / A defective production of the cytokine Interleukin-2 (IL-2), as well as abnormalities in the population of CD4+Foxp3+ regulatory T cells (Treg), have been described in association with the autoimmune disease systemic lupus erythematosus (SLE). However, a possible causal relationship between these two features and SLE pathogenesis has not been adequately investigated so far. Here, flow-cytometric analyses showed that the proportion of Treg expressing high levels of the IL-2 receptor subunit CD25, which was associated with functional and metabolic Treg activity, is reduced in SLE patients. In addition, the homeostatic balance between Treg and conventional T cells is disturbed in SLE. In vitro experiments showed that a defective IL-2 production by CD4+ T cells accounts for the low CD25 expression in Treg from SLE patients. In contrast, in vitro stimulation with IL-2 restores CD25 expression in Treg and enhances their survival. Especially low IL-2 concentrations had a selective effect on the Treg population, while other lymphocytes were only marginally affected. Based on these results, a clinical trial with low-dose IL-2 was implemented for the treatment of patients with refractory SLE. Low-dose IL-2 treatment of SLE patients caused a selective peripheral expansion of suppressive Treg with strongly increased CD25 expression levels, and improved the homeostatic balance between Treg and conventional T cells. These effects were accompanied by clinical remission in three of the five SLE patients that were treated with low-dose IL-2 during the course of this study. In summary, this work demonstrates the impact of IL-2 deficiency for the Treg abnormalities and disease pathogenesis in SLE, and it proposes low-dose IL-2 as a safe and efficient novel therapeutic approach, which directly targets SLE pathogenesis.

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