Les lymphocytes T CD4+ auxiliaires ou T helper en anglais sont capables de soutenir une grande diversité de fonctions grâce à leur capacité à se différencier en différents sous-types effecteurs en fonction de l’antigène rencontré et de l’environnement cytokinique dans lequel ils se trouvent. Les connaissances actuelles sur la différenciation des cellules T helper mettent en avant l’existence de réseaux transcriptionnels particulièrement complexes et spécifiques à chaque sous-ensemble T helper. En 2008, les cellules T CD4 sécrétrices d’IL-9 (Th9) sont identifiées comme un nouveau sous-type de cellules T helper. Différenciées en présence d’IL-4 et TGF-β, les cellules Th9 sécrètent de l’IL-9 et de l’IL-21, et contribuent au développement de maladies auto-immunes et allergiques. Les lymphocytes Th9 présentent également des propriétés anti-tumorales particulièrement intéressantes.Le réseau transcriptionnel des cellules Th9 résulte d’un équilibre entre les voies de signalisation induites par les différentes cytokines nécessaires à sa polarisation. L’IL-4 permet l’activation de STAT6 et l’expression de GATA3 et IRF4, tandis que le TGF-β conduit à l’activation de la voie des Smad et l’expression du facteur PU.1. Le module transcriptionnel IRF4/BATF ainsi que le facteur PU.1 sont des messagers indispensables au développement des cellules Th9 et à la sécrétion d’IL-9.IRF8 est un facteur de transcription critique pour le développement des cellules myéloïdes et des lymphocytes B. Récemment, il est apparu qu’IRF8 était impliqué dans la polarisation de sous-ensembles T helper. En effet, IRF8 limite la sécrétion d’IL-17 par les cellules Th17, de même qu’il réprime l’expression de l’Il4 et l’Il17 dans les cellules Treg. Structurellement proche d’IRF4, IRF8 interagit avec des cofacteurs tels que PU.1 ou BATF afin de réguler l’activité transcriptionnelle.Ce travail présenté ici révèle que le facteur IRF8 participe à la polarisation des cellules Th9 in vitro et in vivo. Le TGF-β nécessaire à la différenciation des cellules Th9 régule directement l’expression d’Irf8 grâce à l’activation de Smad3. Comme dans d’autres types cellulaires, la fonction transcriptionnelle d’IRF8 est dépendante de ces partenaires d’interaction. Nous montrons qu’en présence des facteurs PU.1, IRF4 et BATF, IRF8 participe à un complexe multiprotéique nécessaire à l’induction des cytokines caractéristiques des cellules Th9, notamment l’Il9 et l’Il21. Nous démontrons également qu’en présence de la protéine ETV6, IRF8 est capable de former un complexe initiant la répression de l’activité transcriptionnelle de l’Il4. Nous soulignons ainsi le rôle bivalent joué par IRF8 dans le développement des cellules Th9 dépendamment de ses partenaires. Pour finir, l’expression d’Irf8 est nécessaire aux cellules Th9 pour exercer leurs fonctions anti-tumorales. / CD4 helper T cells support a wide range of functions due to their ability to differentiate into different effector subsets depending on the antigen encountered and the cytokine environment in which they are. Current knowledge on the differentiation of helper T cells highlights the existence of complex transcriptional networks specific to each T helper subset. In 2008, IL-9 secreting CD4 T cells (Th9) are identified as a new helper T cell subtype. Differentiated in the presence of IL-4 and TGF-β, Th9 cells secrete IL-9 and IL-21, and contribute to the development of autoimmune and allergic diseases. Th9 lymphocytes also exhibit strong anti-tumor properties.The transcriptional network of the Th9 cells results from a balance between the signaling pathways induced by the different cytokines required for its polarization. IL-4 allows activation of STAT6 and expression of GATA3 and IRF4, whereas TGF-β leads to activation of the Smad pathway and expression of the transcription factor PU.1. The IRF4 / BATF transcriptional module and the PU.1 factor are essential messengers for the development of Th9 cells and IL-9 secretion.IRF8 is a crucial transcription factor for the development of myeloid cells and B lymphocytes. Recently it appeared that IRF8 was involved in helper T subset polarization. Indeed, IRF8 limits the secretion of IL-17 by Th17 cells, as well as repressing the expression of Il4 and Il17 in Treg cells. Structurally close to IRF4, IRF8 interacts with cofactors such as PU.1 or BATF in order to regulate transcriptional activity.This work reveals that the IRF8 transcription factor contributes to the polarization of Th9 cells in vitro and in vivo. The TGF-β needed for Th9 cell differentiation activate Smad3 pathway which directly modulates the Irf8 expression. As in many cellular subtypes, the transcriptional function of IRF8 is dependent on these interaction partners. We show that in the presence of the transcription factors PU.1, IRF4 and BATF, IRF8 participates in a multiprotein complex essential for the induction of the Th9 cytokines, Il9 and Il21. We also demonstrate that in the presence of the ETV6 protein, IRF8 is able to form a complex responsible for the repression of Il4 expression. We underline the bivalent role played by IRF8 in the development of Th9 cells depending on its partners. Finally, expression of Irf8 is crucial for Th9 cells to exercise their antitumor functions.

L’échappement des tumeurs à la surveillance du système immunitaire est une des raisons pour lesquelles le cancer parvient à se développer. Un des objectifs de notre équipe consiste à étudier les lymphocytes T CD4+ et leurs rôles dans un contexte de cancer. Mon travail de thèse a eu pour objectif de déterminer si les résultats murins obtenus au laboratoire étaient transposables à l’Homme, et surtout dans le cancer du sein. Nous avons tout d’abord mis en évidence que les lymphocytes Th17 infiltrant les cancers du sein inhibent les fonctions effectrices des lymphocytes T cytotoxiques de manière dépendante des ectonucléotidases. Enfin, nous avons montré qu’une infiltration tumorale riche en cellules Th17 est associée à un moins bon pronostic clinique des patientes atteintes de cancer du sein. Nous avons ensuite eu pour objectif de tenter de limiter la différenciation de ces cellules Th17. Nous avons démontré que l’activation de SIRT1 diminue l’acétylation de STAT3 ce qui perturbe le programme de différenciation de ces cellules. L’activation de SIRT1 in vivo limite l’expansion des Th17 et conduit à un ralentissement de la croissance tumorale. Ce concept fut validé chez l’Homme et ouvre donc la possibilité d’association d’agonistes de SIRT1 avec la chimiothérapie. Le dernier projet porte sur les lymphocytes Th9 et leur rôle pronostique dans le cancer du sein. Nous avons mis en évidence que les propriétés effectrices des lymphocytes Th9 humains pouvaient être augmentées par l’IFNα via l’activation du facteur de transcription IRF1. Nous avons enfin démontré que l’infiltration tumorale de lymphocytes Th9 était associée au meilleur pronostic des patientes. / Tumor escape to immune system surveillance is one of the reasons why human cancer achieves to grow. In my research team, we aim to study CD4 T cell populations and their functions in the context of cancer. My work was precisely to determine if the results obtained in mice could be transposable in humans, in the context of breast cancer. . We first unraveled that tumor infiltrating Th17 cells could inhibit effector and cytotoxic functions of Th1 and CD8 T cells in an ectonucleotidase-dependent manner. Finally, we showed that high tumor infiltration in IL-17+ cells were significantly associated with a worse clinical prognosis for breast cancer patients. Then, we aim to prevent Th17 cell differentiation. We first established that SIRT1 activation reduces STAT3 acetylation thus limiting Th17 cell differentiation. Activation of SIRT1 limits in vivo Th17 cell expansion and leads to the decrease of tumor growth. This concept has been validated in humans and gives the possibility to associate SIRT1 agonists with chemotherapy. The last project concerns the role and the prognosis impact of Th9 lymphocytes in breast cancer. We highlighted that the effector properties of human Th9 cells could be increased by IFNα via IRF1 activation. Finally, we attested that the tumor infiltration of Th9 lymphocytes was associated with a better prognosis for breast cancer patients.