Die vorliegende publikationsbasierte Dissertationsschrift erörtert auf der Basis experimenteller Untersuchungen im Tiermodell die Auswirkungen von Stress auf die Zytokinproduktion und depressionsähnliches Verhalten. Außerdem wird getestet, ob die Blockade des Zytokins Tumornekrosefaktor-α (TNF‑α) eine Möglichkeit zur antidepressiven Intervention darstellt. Einleitend werden die Zusammenhänge von Stress, Zytokinen und Depression referiert sowie das hypothetische Modell erläutert, das den publizierten Untersuchungen zugrunde liegt. Es wird hypothetisiert, dass Stress zur Erhöhung der Produktion proinflammatorischer Zytokine führt und dass die vermehrte Zytokinproduktion depressive Verhaltensweisen hervorruft. Aus dieser Annahme leitet sich die Möglichkeit ab, durch Blockade der Wirkung des proinflammatorischen Zytokins TNF‑α antidepressive Effekte zu erzielen. In den beiden Arbeiten „The impact of social isolation on immunological parameters in rats“ (Archives of Toxicology) und „Stress-induced cytokine changes in rats“ (European Cytokine Network) wurde der Einfluss von sozialer Isolation, chronischem, milden und akutem Stress auf die Zytokinproduktion untersucht. In diesen Untersuchungen führten die verschiedenen Stressarten zu einer Modulation der Produktion proinflammatorischer Zytokine. Die dritte Publikation „Antidepressant effects of TNF‑α blockade in an animal model of depression“ (Journal of Psychiatric Research) berichtet von einem Experiment, in dem untersucht wurde, ob der TNF‑α-Inhibitor Etanercept antidepressive Effekte aufweist. Tatsächlich zeigte sich unter Etanercept ein Rückgang des depressionsähnlichen Verhaltens im forced swim test (FST) analog zu Verhaltensänderungen durch das in Tierversuchen als Standard-Antidepressivum geltende Imipramin. Die Autoren schlussfolgern, dass das Zytokinsystem durch Stress moduliert wird und so in die pathophysiologische Entwicklung einer Depression involviert sein könnte. Zytokininhibitoren könnten eine neue Klasse der Antidepressiva bei Therapieresistenz werden, wenn sich die Ergebnisse dieser Tierversuche in Studien an Probanden und an Patienten replizieren lassen.:Abkürzungsverzeichnis 5 1. Einführung 6 1.1. Zytokine 6 1.1.1. Tumornekrosefaktor-α 7 1.1.2. Interleukin‑1β 9 1.1.3. Interleukin‑2 9 1.1.4. Interleukin‑4 10 1.1.5. Interleukin‑6 10 1.1.6. Interleukin‑10 10 1.1.7. Interleukin‑17 11 1.1.8. Interleukin‑22 11 1.1.9. Interferon‑γ 12 1.2. Stress 12 1.2.1. Sympathikus und Zytokine 12 1.2.2. Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse und Zytokine 12 1.3. Stress und Immunsystem 13 1.4. Stressarten und ihre Paradigmen im Tierversuch 14 1.4.1. Stress durch Isolation bei Ratten 14 1.4.2. Forced Swim Test: Paradigma zur Messung depressionsähnlichen Verhaltens und Modell für akuten Stress 15 1.4.3. Restraint Stress 16 1.5. Depression und Stress 16 1.6. Depression und Entzündung 17 1.7. Neue Therapieansätze gegen Depression 18 1.8. Theoretisches Modell und Fragestellung 19 1.9. Bibliografie zur Einführung 20 2. Originalarbeiten 34 „The impact of social isolation on immunological parameters in rats“ 35 „Stress-induced cytokine changes in rats“ 38 „Antidepressant effects of TNF-α blockade in an animal model of depression“ 45 3. Zusammenfassung 51 4. Anhang 55 Erklärung über die selbständige Abfassung der Arbeit 55 Lebenslauf 56 Publikationen 57 Danksagung 58

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Depression and other mental disorders are the leading cause of disability worldwide and their burden has increased considerably over past decades. However, advances in psychopharmacology of psychiatric disorders are not in measure with this negativ trend. As a result, a large body of researchinpsychiatryandneurosciencestries to furtherourunderstanding of pathophysiologicalmechanismsunderlyingmooddisorders andothermentalillnesses in order to improve the efficacy of current treatments and to identify new therapeutic agents. According to current evidence, stress-related pathways and inflammation processes are directly involved in thedevelopment of depressive disorder andseveral other psychiatric conditions.Thestudy of the effects and consequences of stress exposure requires an interdisciplinary approach,taking into account specific aspects of the "inputs", such as chronic stress and traumatic experiences, and related psychological processes, with the crucial role of dissociation. Following these theoretical findings, the empirical research performed in two cohorts of inpatients with depressive disorder focused on immune and endocrine responses to stress and their relationship to psychopathological symptoms, specifically trauma-related symptoms, psychic and somatoform dissociation and depressive...

Tim-3 has been linked to several inflammatory diseases by regulation on both adaptive and innate immunities. Here, we assessed the augmented expression of Tim-3 in brain tissue of ischemia-reperfusion mice and PBMCs of ischemic stroke (IS) patients. The augmented expression of Tim-3 significantly correlated with abnormal lipid levels. In vitro studies showed that plasma from ischemic stroke patients induced Tim-3 expression in THP- 1 cells. More importantly, our results revealed a significant correlation of Tim-3 expression on CD4 + T cells with systemic IL-17 in patients with ischemic stroke. Consistently, we also found a positive correlation of Tim-3 expression on CD14 + monocytes and serum TNF-a in IS patients. Collectively, augmented expression of Tim-3 may play an important role in the pathogenesis of ischemic stroke by regulation of proinflammatory cytokines. Further studies will give us new insights on the pathogenesis of ischemic stroke and potentially provide a new target at the medical therapy.

Dietary vitamin E, highly expressed in palm oil, exists as either tocopherols or tocotrienols. Evidence indicates that vitamin Es maybe potent cancer preventive agents. In this study, the y- and O- isoforms of vitamin E were found to he the most effective at cancer cell growth inhibition, with the tocotrienols being more effective than the tocopherols in androgen-independent PC-3 prostate cancer cells. To assure that these compounds were selective toward cancer cells, the growth arrest of PrEC normal prostate cells was compared to PC-3 cells. At concentrations of -30 iM dietary, y-vitamin Es showed no signficant growth arrest on PrEC cell growth, hut selectively inhibited growth in the PC-3 cancer cells. Moreover y-Tocotrienol demonstrated a greater potential to inhibit growth in cancer cells at these lower concentrations than did y-Tocopherol. Two independent pathways important in carcinogenesis were tested: PPAR y and NFicB. The PPAR y was up regulated by both dietary y-vitamin Es by the modulation of the endogenous ligand 15-S-HETE, while NFicB was only regulated by y-Tocotrienol. The modulation of NFicB was confirmed by the down regulation of the pro-Apoptotic proteins clAP, xIAP, and BcL-2 which potentiate apoptosis and are down stream effectors of NFicB.

Journal of Investigative Dermatology (2015) 135, 1007–1015; doi:10.1038/jid.2014.516; published online 8 January 2015 / 京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第18890号 / 医博第4001号 / 新制||医||1009(附属図書館) / 31841 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 生田 宏一, 教授 髙折 晃史, 教授 河本 宏 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第18892号 / 医博第4003号 / 新制||医||1009(附属図書館) / 31843 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 竹内 理, 教授 鈴木 茂彦, 教授 長澤 丘司 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第20667号 / 医博第4277号 / 新制||医||1024(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 三森 経世, 教授 妹尾 浩, 教授 竹内 理 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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