Vitamin E TPGS (d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate), the water-soluble derivative of the naturally occurring d-a-tocopherol, was used initially to overcome malabsorption and correct severe vitamin E deficiency in cholestatic children. The observation that its administration increased the absorption of vitamin D focused attention on its amphiphilic properties as nonionic surfactant and applications in solubilizing lipophilic and poorly soluble compounds and enhancing their absorption and bioavailability. Further research has evaluated its safety and efficacy which combines solubilization and formation of micelle-like particles with inhibition of P-glycoprotein-mediated efflux, the key mechanism to the development of drug resistance. These properties expanded its applications in pharmaceuticals and dietary, disease-specific, supplements for malabsorbing patients. Emerging research on major nutraceuticals and the developing field of cannabinoids have shown that poor water solubility and extensive first-pass metabolism cause poor absorption and bioavailability. This chapter describes the properties, safety, and efficacy of vitamin E TPGS with a focus on its applications in nutraceuticals and cannabinoids.

Apesar da aparente acessibilidade, a pele é bem protegida contra a absorção de materiais estranhos. Esta função barreira é exercida principalmente pelo estrato córneo. Dessa forma, a administração cutânea de fármacos precisa transpor esta barreira para atingir uma concentração efetiva. Uma maneira de tornar o tratamento eficaz é o uso de injeções, forma de administração muito invasiva e desconfortável para o paciente. A administração tópica é uma forma simples e confortável para a administração cutânea de fármacos. As doenças cutâneas, em geral, são doenças estigmatizadas. Assim, o desenvolvimento de uma formulação capaz de transpor as barreiras impostas a esta via de administração e um novo tratamento para estas doenças complexas, com componentes genéticos, devem ser estudados. O siRNA veiculado com nanocarreadores foi aplicado a esta via de administração. O nanocarreador possibilita um maior tempo de permanência na superfície da pele devido às propriedades adesivas, além de proteger o siRNA contra a degradação. O siRNA visa o bloqueio específico da expressão de genes, por isso é capaz de agir em diferentes caminhos de uma doença. A maior limitação para o uso de siRNA é a incapacidade de difundir-se através das membranas celulares devido a carga negativa, o que gera uma repulsão eletrostática da membrana celular. Portanto, a complexação com um carreador torna a liberação do siRNA no interior celular mais efetiva. É amplamente aceito que o desenvolvimento de um sistema de liberação eficiente é um dos principais obstáculos para transformar siRNA em terapêutica. Consequentemente, o objetivo deste trabalho foi o desenvolvimento farmacotécnico de um nanocarreador capaz de liberar o siRNA de maneira efetiva na aplicação tópica cutânea, respeitando as peculiaridades desta via. As formulações de monoleína (MO), polietilenoimina (PEI) e diferentes concentrações de vitamina E TPGS, contendo ou não ácido oléico (AO), foram caracterizadas como fases líquido cristalinas com tamanho de partícula e potencial zeta desejado, mostrando-se eficazes em complexar o siRNA. As nanodispersões desenvolvidas foram efetivas na complexação do siRNA, na estabilização deste ácido nucléico frente a degradação enzimática, e na efetiva internalização celular in vitro em células de fibroblastos de camundongos L929. As nanodispersões contendo maior quantidade de vitamina E TPGS, ou contendo o AO foram as formulações que promoveram um maior aumento da penetração cutânea de siRNA in vitro em peles de modelo animal. Logo, os resultados obtidos permitiram concluir que as formulações desenvolvidas são sistemas de liberação nanotecnológicos, contendo cristais líquidos, promissores para a administração tópica de siRNA, no tratamento de patologias cutâneas na terapia gênica / Despite its apparent easy accessibility, the skin is, in fact, well protected against the absorption of foreing materials. The barrier function is imposed, mainly, by the stratum corneum. Thus, the cutaneous administration of drugs needs to overcome this barrier to reach an effective concentration. One way to make an effective treatment is the use of injections, mode of administration very invasive and uncomfortable for the patient. Topical administration is simple and comfortable for cutaneous administration of drugs. Skin diseases, in general, are stigmatized diseases. Therefore, the development of a formulation capable of overcoming the barriers of this route of administration and a new treatment for these complex diseases, with the genetic components, shall be studied. The siRNA in nanocarriers has been applied to this route of administration. The nanocarrier allows siRNA to stay longer on the skin surface because of its adhesive properties, while also protects siRNA against degradation. The siRNA is directed for producing gene-specific inhibition, so it is able to act in different ways to the same disease. The most critical factor limiting the use of siRNA as therapeutics is delivering siRNA to its intracellular target site due to their negative charge, which cause an electrostatic repulsion of the cell membrane. Therefore, complexation with a carrier makes the release of siRNA inside the cells more effective. It is widely accepted that the development of an efficient delivery system is a major obstacle to change siRNA into therapeutics. Consequently, the objective of this work was the pharmacotechnical development of a nanocarrier capable of releasing the siRNA effectively in topical skin, respecting the peculiarities of this pathway. The formulations of monoolein (MO), polyethylenimine (PEI) and different concentrations of vitamin E TPGS, with or without oleic acid (OA), were characterized as liquid crystalline phases with particles size and zeta potential desired, proving to be effective in complexing the siRNA. The nanodispersions developed were effective for the complexation of siRNA, for the stabilization of nucleic acid against enzymatic degradation, and for the effective in vitro cellular uptake into cells of mouse fibroblast L929. The nanodispersions containing higher amounts of vitamin E TPGS, or containing OA, have been the formulations which promoted a greater increase in skin penetration of siRNA in vitro in animal model skin. Therefore, the results obtained allowed one to conclude that the formulations developed are delivery systems based on nanotechnology, with liquid crystalline phase, promising for topical administration of siRNA, for the treatment of cutaneous diseases in gene therapy

A talidomida (TLD) é um fármaco usado no tratamento de lesões associadas ao eritema nodoso leprótico, úlceras aftóides em pacientes HIV+/AIDS, algumas doenças crônico-degenerativas e mieloma múltiplo refratário à quimioterapia. Porém, apresenta problemas relacionados à sua farmacocinética, é pouco hidrossolúvel, e, por conseguinte, apresenta lenta e variável absorção no trato gastrintestinal. Uma proposta inédita que pode ser de interesse clínico é a formulação de uma dispersão sólida para a via oral, que permita a modulação da dissolução e biodisponibilidade da talidomida. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e caracterizar dispersões sólidas (DS) contendo carreadores autoemulsionáveis e TLD, veiculado em cápsulas duras, a fim de melhorar as propriedades biofarmacêuticas do fármaco. Foram desenvolvidas formulações de TLD dispersa em Gelucire® (GEL) ou Kolliphor® (TPGS), associadas ou não a um adjuvante que em geral, diminui a recristalização de fármacos, a polivilpirrolidona (PVP K30). A técnica utilizada para preparar as DS foi o método de evaporação de solvente. A caracterização físico-química foi realizada por microscopia eletrônica de varredura (MEV), difração de raios-X (DRX), calorimetria exploratória diferencial (DSC) acoplada a células de aquecimento (Hot Stage), sugeriu formação de DS semicristalinas. A espectroscopia Infravermelha (IV), juntamente com DRX, demonstrou que a porção cristalina remanescente corresponde ao polimorfo α. A dissolução in vitro do fármaco a partir das DS foi significativamente melhor quando comparada ao fármaco isolado ou ao controle com amido. No tempo limite de 120 minutos, as DS tiveram percentual de dissolução em torno de 90%, enquanto o fármaco isolado de 50%, e o controle com amido de 70%. O estudo de solubilidade aquosa com diferentes excessos de fármaco foi realizado com o intuito de verificar se as DS eram capazes de manter o aumento da solubilidade aparente (estado de supersaturação) por um longo período de tempo. Foram obtidos incrementos da solubilidade aparente de até 3x superiores a do fármaco isolado, mas a capacidade solubilizante das DS mostrou-se saturável. Como conclusão, os resultados das análises físico-químicas, perfil de dissolução e solubilidade sugerem que a associação da talidomida com os carreadores autoemulsionáveis proporcionou melhora nas propriedades biofarmacêuticas da TLD, e criam perspectivas de investigação futuras, tais como a avaliação da permeabilidade intestinal in vitro. / Thalidomide (TLD) is a drug used for the treatment of lesions associated to the erythema nodosum leprosum, aphthous ulcers in HIV + / AIDS patients, some chronic diseases, and multiple myeloma refractory to chemotherapy. However, the drug is poorly aqueous soluble, and therefore presents slow and variable absorption in the gastrointestinal tract. An innovative proposal, which could be of clinical interest, is the formulation of oral solid dispersions, which allow modulation of dissolution, solubility, and, therefore, bioavailability of thalidomide. The objective of this study was to develop and characterize solid dispersions (DS) containing self-emulsifying carriers and TLD, filled in hard capsules, aiming to improve the biopharmaceutical properties of the drug. TLD has been dispersed in Gelucire® (GEL) or Kolliphor® (TPGS), associated or not to an excipient that usually decreases the drug recrystallization, polyvinylpyrrolidone (PVP K30). The technique used for preparing the DS was the solvent evaporation method. The physicochemical characterization by scanning electron microscopy (SEM), X-ray diffraction (XRD), differential scanning calorimetry (DSC) coupled to heating cells (Hot Stage), indicated the formation of semi crystalline DS. Infrared spectroscopy (IR), together with XRD, showed that the remaining crystalline portion corresponds to the polymorph α. The in vitro dissolution of the drug from the DS was significantly higher when compared to the drug alone, or the control with starch. At 120 min, the percentage of TLD dissolved from DS was around 90%, while drug alone showed 50% and drug+starch showed 70% dissolution. The aqueous solubility study performed with different drug excess assessed whether the DS were able to maintain the increase in apparent solubility (supersaturation state) for a long period of time. Increments around 3x were obtained in the apparent solubility, but the solubilizing ability of DS was found to be saturable. In conclusion, the results of physicochemical analysis, dissolution profile and aqueous solubility suggest that the association of thalidomide with self-emulsifying carriers provided improvement on the biopharmaceutical properties of TLD, and opened future research perspectives, such as the assessment of intestinal permeability in vitro.

A talidomida (TLD) é um fármaco usado no tratamento de lesões associadas ao eritema nodoso leprótico, úlceras aftóides em pacientes HIV+/AIDS, algumas doenças crônico-degenerativas e mieloma múltiplo refratário à quimioterapia. Porém, apresenta problemas relacionados à sua farmacocinética, é pouco hidrossolúvel, e, por conseguinte, apresenta lenta e variável absorção no trato gastrintestinal. Uma proposta inédita que pode ser de interesse clínico é a formulação de uma dispersão sólida para a via oral, que permita a modulação da dissolução e biodisponibilidade da talidomida. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e caracterizar dispersões sólidas (DS) contendo carreadores autoemulsionáveis e TLD, veiculado em cápsulas duras, a fim de melhorar as propriedades biofarmacêuticas do fármaco. Foram desenvolvidas formulações de TLD dispersa em Gelucire® (GEL) ou Kolliphor® (TPGS), associadas ou não a um adjuvante que em geral, diminui a recristalização de fármacos, a polivilpirrolidona (PVP K30). A técnica utilizada para preparar as DS foi o método de evaporação de solvente. A caracterização físico-química foi realizada por microscopia eletrônica de varredura (MEV), difração de raios-X (DRX), calorimetria exploratória diferencial (DSC) acoplada a células de aquecimento (Hot Stage), sugeriu formação de DS semicristalinas. A espectroscopia Infravermelha (IV), juntamente com DRX, demonstrou que a porção cristalina remanescente corresponde ao polimorfo α. A dissolução in vitro do fármaco a partir das DS foi significativamente melhor quando comparada ao fármaco isolado ou ao controle com amido. No tempo limite de 120 minutos, as DS tiveram percentual de dissolução em torno de 90%, enquanto o fármaco isolado de 50%, e o controle com amido de 70%. O estudo de solubilidade aquosa com diferentes excessos de fármaco foi realizado com o intuito de verificar se as DS eram capazes de manter o aumento da solubilidade aparente (estado de supersaturação) por um longo período de tempo. Foram obtidos incrementos da solubilidade aparente de até 3x superiores a do fármaco isolado, mas a capacidade solubilizante das DS mostrou-se saturável. Como conclusão, os resultados das análises físico-químicas, perfil de dissolução e solubilidade sugerem que a associação da talidomida com os carreadores autoemulsionáveis proporcionou melhora nas propriedades biofarmacêuticas da TLD, e criam perspectivas de investigação futuras, tais como a avaliação da permeabilidade intestinal in vitro. / Thalidomide (TLD) is a drug used for the treatment of lesions associated to the erythema nodosum leprosum, aphthous ulcers in HIV + / AIDS patients, some chronic diseases, and multiple myeloma refractory to chemotherapy. However, the drug is poorly aqueous soluble, and therefore presents slow and variable absorption in the gastrointestinal tract. An innovative proposal, which could be of clinical interest, is the formulation of oral solid dispersions, which allow modulation of dissolution, solubility, and, therefore, bioavailability of thalidomide. The objective of this study was to develop and characterize solid dispersions (DS) containing self-emulsifying carriers and TLD, filled in hard capsules, aiming to improve the biopharmaceutical properties of the drug. TLD has been dispersed in Gelucire® (GEL) or Kolliphor® (TPGS), associated or not to an excipient that usually decreases the drug recrystallization, polyvinylpyrrolidone (PVP K30). The technique used for preparing the DS was the solvent evaporation method. The physicochemical characterization by scanning electron microscopy (SEM), X-ray diffraction (XRD), differential scanning calorimetry (DSC) coupled to heating cells (Hot Stage), indicated the formation of semi crystalline DS. Infrared spectroscopy (IR), together with XRD, showed that the remaining crystalline portion corresponds to the polymorph α. The in vitro dissolution of the drug from the DS was significantly higher when compared to the drug alone, or the control with starch. At 120 min, the percentage of TLD dissolved from DS was around 90%, while drug alone showed 50% and drug+starch showed 70% dissolution. The aqueous solubility study performed with different drug excess assessed whether the DS were able to maintain the increase in apparent solubility (supersaturation state) for a long period of time. Increments around 3x were obtained in the apparent solubility, but the solubilizing ability of DS was found to be saturable. In conclusion, the results of physicochemical analysis, dissolution profile and aqueous solubility suggest that the association of thalidomide with self-emulsifying carriers provided improvement on the biopharmaceutical properties of TLD, and opened future research perspectives, such as the assessment of intestinal permeability in vitro.

A talidomida (TLD) é um fármaco usado no tratamento de lesões associadas ao eritema nodoso leprótico, úlceras aftóides em pacientes HIV+/AIDS, algumas doenças crônico-degenerativas e mieloma múltiplo refratário à quimioterapia. Porém, apresenta problemas relacionados à sua farmacocinética, é pouco hidrossolúvel, e, por conseguinte, apresenta lenta e variável absorção no trato gastrintestinal. Uma proposta inédita que pode ser de interesse clínico é a formulação de uma dispersão sólida para a via oral, que permita a modulação da dissolução e biodisponibilidade da talidomida. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e caracterizar dispersões sólidas (DS) contendo carreadores autoemulsionáveis e TLD, veiculado em cápsulas duras, a fim de melhorar as propriedades biofarmacêuticas do fármaco. Foram desenvolvidas formulações de TLD dispersa em Gelucire® (GEL) ou Kolliphor® (TPGS), associadas ou não a um adjuvante que em geral, diminui a recristalização de fármacos, a polivilpirrolidona (PVP K30). A técnica utilizada para preparar as DS foi o método de evaporação de solvente. A caracterização físico-química foi realizada por microscopia eletrônica de varredura (MEV), difração de raios-X (DRX), calorimetria exploratória diferencial (DSC) acoplada a células de aquecimento (Hot Stage), sugeriu formação de DS semicristalinas. A espectroscopia Infravermelha (IV), juntamente com DRX, demonstrou que a porção cristalina remanescente corresponde ao polimorfo α. A dissolução in vitro do fármaco a partir das DS foi significativamente melhor quando comparada ao fármaco isolado ou ao controle com amido. No tempo limite de 120 minutos, as DS tiveram percentual de dissolução em torno de 90%, enquanto o fármaco isolado de 50%, e o controle com amido de 70%. O estudo de solubilidade aquosa com diferentes excessos de fármaco foi realizado com o intuito de verificar se as DS eram capazes de manter o aumento da solubilidade aparente (estado de supersaturação) por um longo período de tempo. Foram obtidos incrementos da solubilidade aparente de até 3x superiores a do fármaco isolado, mas a capacidade solubilizante das DS mostrou-se saturável. Como conclusão, os resultados das análises físico-químicas, perfil de dissolução e solubilidade sugerem que a associação da talidomida com os carreadores autoemulsionáveis proporcionou melhora nas propriedades biofarmacêuticas da TLD, e criam perspectivas de investigação futuras, tais como a avaliação da permeabilidade intestinal in vitro. / Thalidomide (TLD) is a drug used for the treatment of lesions associated to the erythema nodosum leprosum, aphthous ulcers in HIV + / AIDS patients, some chronic diseases, and multiple myeloma refractory to chemotherapy. However, the drug is poorly aqueous soluble, and therefore presents slow and variable absorption in the gastrointestinal tract. An innovative proposal, which could be of clinical interest, is the formulation of oral solid dispersions, which allow modulation of dissolution, solubility, and, therefore, bioavailability of thalidomide. The objective of this study was to develop and characterize solid dispersions (DS) containing self-emulsifying carriers and TLD, filled in hard capsules, aiming to improve the biopharmaceutical properties of the drug. TLD has been dispersed in Gelucire® (GEL) or Kolliphor® (TPGS), associated or not to an excipient that usually decreases the drug recrystallization, polyvinylpyrrolidone (PVP K30). The technique used for preparing the DS was the solvent evaporation method. The physicochemical characterization by scanning electron microscopy (SEM), X-ray diffraction (XRD), differential scanning calorimetry (DSC) coupled to heating cells (Hot Stage), indicated the formation of semi crystalline DS. Infrared spectroscopy (IR), together with XRD, showed that the remaining crystalline portion corresponds to the polymorph α. The in vitro dissolution of the drug from the DS was significantly higher when compared to the drug alone, or the control with starch. At 120 min, the percentage of TLD dissolved from DS was around 90%, while drug alone showed 50% and drug+starch showed 70% dissolution. The aqueous solubility study performed with different drug excess assessed whether the DS were able to maintain the increase in apparent solubility (supersaturation state) for a long period of time. Increments around 3x were obtained in the apparent solubility, but the solubilizing ability of DS was found to be saturable. In conclusion, the results of physicochemical analysis, dissolution profile and aqueous solubility suggest that the association of thalidomide with self-emulsifying carriers provided improvement on the biopharmaceutical properties of TLD, and opened future research perspectives, such as the assessment of intestinal permeability in vitro.

O câncer de mama é a segunda principal causa de morte entre as mulheres nos países em desenvolvimento, devido ao seu alto grau de malignidade. O tratamento baseia-se, principalmente, em terapias hormonais, uma vez que as células deste tipo de tumor expressam, em sua maioria, um elevado número de receptores hormonais, responsáveis pela regulação do crescimento do mesmo. O tamoxifeno é um fármaco da classe dos moduladores seletivos de receptores de estrógeno, que atua através do antagonismo à ativação de tais receptores por este hormônio, reduzindo, assim, a taxa de crescimento celular do tecido tumoral. Embora o tratamento com tamoxifeno seja altamente efetivo, este se relaciona a severos efeitos colaterais dosedependentes. O objetivo central deste trabalho foi desenvolver sistemas micelares de longo tempo de circulação contendo tamoxifeno, preparados à base do fosfolipídeo DSPE-PEG(n), associado ou não ao derivado de vitamina E TPGS, para administração intravenosa, capazes de permitir um acúmulo maior do fármaco no sítio tumoral devido a suas dimensões nanométricas, permitindo, desta forma, a redução da dose e a consequente redução dos efeitos colaterais. A determinação da eficiência de encapsulação e a quantificação do tamoxifeno no estudo de liberação in vitro a partir dos sistemas obtidos foram realizadas por CLAE, utilizando métodos previamente validados. Os melhores resultados foram alcançados com as formulações à base de DSPE-PEG(2000) e TPGS, preparadas pelo método de evaporação do solvente, as quais apresentaram diâmetro médio inferior a 20 nm, baixo índice de polidispersividade e eficiência de encapsulação entre 70 e 95%. A análise por microscopia eletrônica de transmissão evidenciou o formato esférico e comprovou a homogeneidade do tamanho das partículas. Os sistemas foram caracterizados, ainda, por espectrofotometria no infravermelho para avaliação de possíveis interações entre os componentes das formulações. O perfil de liberação in vitro demonstrou que após 168 h, no máximo cerca de 30% do fármaco foi liberado, verificando-se que o aumento na quantidade de TPGS na formulação reduziu a porcentagem de tamoxifeno liberado. A baixa taxa de liberação in vitro sugere que a maior parte do fármaco mantenha-se no interior da estrutura micelar durante o período de permanência no sangue, favorecendo a chegada da nanoestrutura íntegra ao sítio tumoral. No estudo do perfil de concentração plasmática em ratas Wistar, não foi possível detectar o fármaco e seu principal metabólito pelo método por CLAE desenvolvido, sugerindo que os sistemas micelares tenham extravasado rapidamente para os órgãos. / Breast cancer is the second main cause of death among women in development countries due to their high malignance grade. The treatment is mainly based on hormonal therapies, once the cells of the majority of mammary tumors express a high number of hormone receptors, responsible for the tumor growth. Tamoxifen is a selective estrogen receptor modulator drug, acting through the antagonism of the activation of the estrogen receptor, reducing thus the tumor growing rate. Despite the treatment with tamoxifen is highly effective, it is related to severe dose-dependent side effects. The central objective of this work was the development of long time circulation micelles containing tamoxifen, prepared with the phospholipid DSPEPEG(n) and TPGS, a vitamin E derivative, by the method of solvent evaporation, for intravenous administration, able to allow a higher accumulation of the drug at the tumoral site due to their nanometric dimensions, leading to a reduction in the dose and consequently in the side effects. The determination of the encapsulation efficiency and the quantification of tamoxifen in the in vitro release profile study from the micellar systems were carried out by HPLC, using methods previously validated. The best results were achieved with the formulations based on DSPE-PEG(2000) and TPGS, which showed mean particle diameter less than 20 nm, low polydispersity index and encapsulation efficiency ranging from 70 to 95%. The transmition electronic microscopy pointed the spherical shape and proved the homogeneity of particle size. The systems were also characterized by infrared spectrophotometry to identify eventual interactions among the components of the formulations. The in vitro release profile study showed that after 168 h, a maximum of about 30% of tamoxifen was released, evidencing that the increase of the TPGS amount in the formulation reduced the amount of tamoxifen released. The low rate of in vitro release drug suggests that the major part of the drug will remain encapsulated during the period of blood permanence, favoring the arrival of the intact nanostructure at the tumoral site. During the evaluation of the plasmatic concentration profile, conducted with Wistar rats, it was not possible to detect neither the tamoxifen nor its main metabolite, suggesting that the intact micelles may have quickly accumulated in the organs.

O câncer de mama é a segunda principal causa de morte entre as mulheres nos países em desenvolvimento, devido ao seu alto grau de malignidade. O tratamento baseia-se, principalmente, em terapias hormonais, uma vez que as células deste tipo de tumor expressam, em sua maioria, um elevado número de receptores hormonais, responsáveis pela regulação do crescimento do mesmo. O tamoxifeno é um fármaco da classe dos moduladores seletivos de receptores de estrógeno, que atua através do antagonismo à ativação de tais receptores por este hormônio, reduzindo, assim, a taxa de crescimento celular do tecido tumoral. Embora o tratamento com tamoxifeno seja altamente efetivo, este se relaciona a severos efeitos colaterais dosedependentes. O objetivo central deste trabalho foi desenvolver sistemas micelares de longo tempo de circulação contendo tamoxifeno, preparados à base do fosfolipídeo DSPE-PEG(n), associado ou não ao derivado de vitamina E TPGS, para administração intravenosa, capazes de permitir um acúmulo maior do fármaco no sítio tumoral devido a suas dimensões nanométricas, permitindo, desta forma, a redução da dose e a consequente redução dos efeitos colaterais. A determinação da eficiência de encapsulação e a quantificação do tamoxifeno no estudo de liberação in vitro a partir dos sistemas obtidos foram realizadas por CLAE, utilizando métodos previamente validados. Os melhores resultados foram alcançados com as formulações à base de DSPE-PEG(2000) e TPGS, preparadas pelo método de evaporação do solvente, as quais apresentaram diâmetro médio inferior a 20 nm, baixo índice de polidispersividade e eficiência de encapsulação entre 70 e 95%. A análise por microscopia eletrônica de transmissão evidenciou o formato esférico e comprovou a homogeneidade do tamanho das partículas. Os sistemas foram caracterizados, ainda, por espectrofotometria no infravermelho para avaliação de possíveis interações entre os componentes das formulações. O perfil de liberação in vitro demonstrou que após 168 h, no máximo cerca de 30% do fármaco foi liberado, verificando-se que o aumento na quantidade de TPGS na formulação reduziu a porcentagem de tamoxifeno liberado. A baixa taxa de liberação in vitro sugere que a maior parte do fármaco mantenha-se no interior da estrutura micelar durante o período de permanência no sangue, favorecendo a chegada da nanoestrutura íntegra ao sítio tumoral. No estudo do perfil de concentração plasmática em ratas Wistar, não foi possível detectar o fármaco e seu principal metabólito pelo método por CLAE desenvolvido, sugerindo que os sistemas micelares tenham extravasado rapidamente para os órgãos. / Breast cancer is the second main cause of death among women in development countries due to their high malignance grade. The treatment is mainly based on hormonal therapies, once the cells of the majority of mammary tumors express a high number of hormone receptors, responsible for the tumor growth. Tamoxifen is a selective estrogen receptor modulator drug, acting through the antagonism of the activation of the estrogen receptor, reducing thus the tumor growing rate. Despite the treatment with tamoxifen is highly effective, it is related to severe dose-dependent side effects. The central objective of this work was the development of long time circulation micelles containing tamoxifen, prepared with the phospholipid DSPEPEG(n) and TPGS, a vitamin E derivative, by the method of solvent evaporation, for intravenous administration, able to allow a higher accumulation of the drug at the tumoral site due to their nanometric dimensions, leading to a reduction in the dose and consequently in the side effects. The determination of the encapsulation efficiency and the quantification of tamoxifen in the in vitro release profile study from the micellar systems were carried out by HPLC, using methods previously validated. The best results were achieved with the formulations based on DSPE-PEG(2000) and TPGS, which showed mean particle diameter less than 20 nm, low polydispersity index and encapsulation efficiency ranging from 70 to 95%. The transmition electronic microscopy pointed the spherical shape and proved the homogeneity of particle size. The systems were also characterized by infrared spectrophotometry to identify eventual interactions among the components of the formulations. The in vitro release profile study showed that after 168 h, a maximum of about 30% of tamoxifen was released, evidencing that the increase of the TPGS amount in the formulation reduced the amount of tamoxifen released. The low rate of in vitro release drug suggests that the major part of the drug will remain encapsulated during the period of blood permanence, favoring the arrival of the intact nanostructure at the tumoral site. During the evaluation of the plasmatic concentration profile, conducted with Wistar rats, it was not possible to detect neither the tamoxifen nor its main metabolite, suggesting that the intact micelles may have quickly accumulated in the organs.

This research focused on the cytotoxic properties of RRR-alpha-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (TPGS) in transformed and cancerous cell lines. We used RAW264.7 macrophage and prostate cancer (LNCaP) cell lines in this study. TPGS caused cell death and decreased cell viability in a dose and time dependent manner. Cell death was evaluated fluorimetrically by employing the nucleic acid-binding fluorophore; propidium iodide. A colorimetric 3-(4, 5-dimethylthiazol-2-yl)-2, 5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) assay was used to evaluate cell viability. Cell death can occur through necrosis or apoptosis. Our results suggested that TPGS triggered apoptotic cell death. Induction of apoptosis, as measured by caspase 3 enzymatic activity, was dependent upon the TPGS dose and incubation time. Caspase 8 was activated before caspase 9, suggesting the importance of the death receptor pathway in apoptosis. Our results indicated that TPGS cytotoxicity could also be due to one of its products of hydrolysis, alpha-tocopheryl succinate.

In cystic fibrosis (CF), pancreatic insufficiency and a diminished bile acid pool cause malabsorption of important nutrients and dietary components leading to deficiency, poor nutritional status, and oxidative stress. Of particular significance is the malabsorption of fat-soluble nutrients and antioxidants, which are important for normal immune and neurologic function. Patients with CF often are deficient in these compounds despite supplementation with the current standard of care therapy. The objective was to compare the pharmacokinetic profile of this water-soluble vitamin E formulation (Aqua-E) with an oil-based softgel formulation in a malabsorbing patient population. Patients with CF who had documented malabsorption were recruited for participation in this pharmacokinetic study. Patients who met inclusion and exclusion criteria discontinued vitamin E supplementation, except for that in a multivitamin, for 7 to 21 days before the day of dosing. Patients were randomized to a single dose of 20 ml of Aqua-E or three oil-based softgels, which contained equivalent amounts of tocopherols. Blood was drawn from patients at time 0, 2, 4, 8, 24, 48, and 168 hr and analyzed for tocopherols. Eight patients were enrolled in the study and randomized to Aqua-E or softgels. The primary outcome, the absorption of γ-tocopherol in Aqua-E (AUC=115 μg/ml*hr), was significantly greater than that of oil-based softgels (AUC=25.3 μg/ml*hr; P=0.013). Total-tocopherols (α+γ +δ) in Aqua-E (AUC=294 μg/ml*hr) showed a strong trend toward increased absorption compared with that of oil-based softgels (AUC=117 μg/ml*hr; P=0.09). In conclusion, this novel, water-soluble formulation showed a marked and statistically significant increase in absorption of γ-tocopherol in malabsorbing patients with CF compared with an oil-based formulation.

O câncer de próstata é o tipo de câncer mais incidente no sexo masculino, sendo estimados 68.220 novos casos no Brasil para cada ano do biênio 2018-2019. Embora tenha-se observado um enorme progresso no tratamento do câncer de próstata nas últimas décadas, esta doença continua sendo a segunda maior causa de mortes relacionadas ao câncer em homens. Entre os fármacos indicados para o seu tratamento, o docetaxel aparece como escolha de primeira-linha dada sua grande eficácia terapêutica. Entretanto, efeitos adversos severos estão relacionados ao uso deste fármaco. Para superar estes problemas, a veiculação de quimioterápicos em sistemas de liberação nanoestruturados vem sendo amplamente estudada nos últimos anos, dados os diversos benefícios que oferece. Deste modo, o presente trabalho visou desenvolver, caracterizar e avaliar biologicamente nanopartículas poliméricas a base de um copolímero de policaprolactona-DL-?-tocoferol-polietilenoglicol-1000 (PCL-TPGS) contendo docetaxel para uso na terapia do câncer de próstata. As nanopartículas foram obtidas pela técnica de nanoprecipitação e caracterizadas por suas características físico-químicas, morfológicas e biológicas. Os sistemas foram obtidos com sucesso e possuem distribuição de tamanhos adequada para os objetivos propostos (PSD 130 ± 18 nm, PDI 0,10 ± 0,04 e ZP -30,1 ± 2,3 mV), alto rendimento, eficiência de encapsulação e capacidade de carga (98,7 ± 3,2%, 96,2 ± 1,1% e 5,01 ± 0,32%, respectivamente). Os estudos calorimétricos e espectroscópicos permitiram avaliar o estado físico do fármaco na nanopartícula e sugerir a encapsulação. Ensaios biológicos demonstraram elevada capacidade dos nanocarreadores contendo docetaxel em causar dano celular em linhagem de câncer de próstata (PC-3), atingindo EC50 de 0,4760 ± 0,092 nM. A avaliação da internalização celular resultou em 97,64 ± 1,21%, coerentes com os resultados de citotoxicidade. Estudos in vivo demonstraram eficácia do sistema desenvolvido em modelo animal, cuja capacidade de redução tumoral foi superior à formulação comercial de docetaxel. O sistema desenvolvido tem potencial para o aprimoramento da terapia citotóxica convencional em humanos, sendo necessários estudos posteriores para a assegurar sua segurança clínica. / Prostate cancer is the most common type of cancer in men, with an estimated 68,220 new cases in Brazil for each year of the 2018-2019 biennium. Although tremendous progress has been made in the treatment of prostate cancer in recent decades, this disease remains the second leading cause of cancer-related deaths in men. Among the drugs indicated for its treatment, docetaxel appears as a first-line choice given its great therapeutic efficacy. However, severe adverse effects are related to the use of this drug. To overcome these problems, the delivery of chemotherapy in nanostructured release systems has been widely studied in recent years, given the several benefits it offers. Thus, the present work aimed to develop, characterize and biologically asses polymeric nanoparticles based on a copolymer of polycaprolactone- DL-?-tocopherol-polyethylene glycol-1000 (PCL-TPGS) containing docetaxel for use in prostate cancer therapy. The nanoparticles were obtained by the nanoprecipitation technique and characterized by their physical-chemical, morphological and biological characteristics. The systems were successfully obtained and have suitable size distribution for the proposed objectives (PSD 130 ± 18 nm, PDI 0.10 ± 0.04 and ZP- 30.1 ± 2.3 mV), high yield, encapsulation efficiency and loading capacity (98.7 ± 3.2%, 96.2 ± 1.1% and 5.01 ± 0.32%, respectively). Calorimetric and spectroscopic studies allowed the evaluation of drug physical state within the nanoparticle and suggest the encapsulation. Biological assays demonstrated a high ability of docetaxel-containing nanocarriers to cause cell damage in prostate cancer cell line (PC-3), reaching EC50 of 0.4760 ± 0.092 nM. The evaluation of the cellular internalization resulted in 97.64 ± 1.21%, consistent with the results of cytotoxicity. In vivo studies demonstrated efficacy of the system developed in an animal model, whose tumor reduction capacity was superior to the commercial formulation of docetaxel. The developed system has potential for the improvement of conventional cytotoxic therapy in humans, and further studies are needed to ensure its clinical safety.