Les programmes de démolition sont en très forte croissance, notamment dans le cadre des grands projets de ville. La déconstruction engendre des millions de tonnes de déchets souvent de nature minérale (béton). Actuellement seule une partie du béton issu de la déconstruction est recyclée, principalement pour des travaux routiers. La valorisation de l’intégralité de ces matériaux en tant que constituants pour la fabrication de bétons recyclés ouvre aujourd’hui de nouvelles perspectives environnementales, économiques et technologiques. Ces perspectives nécessitent de lever certains verrous scientifiques et technologiques. La réutilisation des granulats recyclés de démolition/déconstruction permet de limiter l’extraction des matières premières et donc de participer à la préservation des gisements naturels des granulats.L’incorporation des granulats recyclés affecte les propriétés du béton à l’état frais et à l’état durci. La principale raison est l’absorption d’eau qui est très élevée surtout pour la fraction sable. Il est donc difficile de contrôler le rapport E/C effectif puisqu’il existe la cinétique d’hydratation du ciment et la cinétique d’absorption du sable recyclé (SR). En addition, l’incorporation du SR génère une baisse de résistance mécanique et les propriétés de durabilité du mortier. Cette baisse est liée à la porosité du sable recyclé, aux propriétés de la nouvelle pâte de ciment et aux propriétés mécaniques de la zone d’interface (ITZ). La thèse proposée par le laboratoire FM2D / MaST (IFSTTAR) est intitulée ‘Effet du traitement du sable recyclé sur les propriétés d’un mortier’. Cette thèse porte sur l’étude du comportement du mortier à base de sable recyclé traité et non-traité. Dans le but de résoudre cette problématique, nous proposons 2 approches :-Identifier un degré de saturation optimal du SR pour obtenir un rapport E/C effectif constant.-Améliorer la microstructure du SR par des produits chimiques avant son incorporation dans le mortier. Un procédé de traitement du SR est développé au laboratoire. Les traitements chimiques proposés consistent à diminuer le coefficient d’absorption d’eau du SR en premier lieu. Les propriétés à l’état frais et à l’état durci (résistance en compression, propriétés de durabilité vis-à-vis la corrosion d’armature et retrait) des mortiers à base de SR traité ont été étudiées.Les résultats obtenus durant ce travail de recherche indique un succès du traitement chimique du sable recyclé. Le WAC du SR diminue après traitement et les propriétés du mortier à l’état frais et à l’état durci sont améliorées. Ainsi, les propriétés de durabilité du mortier à base de SR traité sont meilleurs que celles du mortier à base de SR non-traité et dans quelques cas meilleurs que le mortier ordinaire (à base de SN). / The sustainability of primary resources is subjected to continuous threat via the construction industry. In fact, the amount of construction and demolition waste (CDW) produced and dumped into landfills is increasing each year. This situation forced the concrete industry to generate effective solutions such as implementing CDW as recycled concrete aggregates (RCA) to produce new types of concrete. Furthermore, a recent life cycle assessment study proved that the concrete made of RCA presents the best environmental behavior. CDW is currently used in the road and sidewalks construction and maintenance, however it needs more time and further investigations before using it completely as RCA in new concrete for building construction field because of their poor porosity properties. The recycling of the totality of the RCA in order to be used as new materials to produce new recycled concrete opens nowadays new environmental, economic and technological perspectives. Many scientific obstacles need to be studied in order to solve these perspectives. The re-use of the CDW as RCA will allow the limitation of the extraction of the raw materials and preserving the natural aggregates fields. In this thesis, we will be studying the fraction 1-4 mm of the RCA called recycled sand (RS). The water absorption of the RS influences the fresh and the hardened properties of mortar. Therefore, it is hard to maintain a constant W/C ratio since there is two phenomena during the fabrication of mortar: the absorption kinetic of the RS and the hydration reaction of the cement. In addition, the use of the RS leads to a decrease in the compressive strength and the durability properties of mortar. This decrease is controlled by three parameters: the porosity of the RS, the properties of the new cement paste and the properties of the interfacial transition zone (ITZ).The thesis proposed by the laboratory FM2D / MaST (IFSTTAR) is entitled ‘Effect of the treatment of the recycled sand on the properties of mortar’. This research subject is a comparison study between the behavior of treated recycled sand mortar and non-treated recycled sand mortar. In order to solve the problem of the use of recycled sand new mortar, we suggest two approaches:-Determining an optimal saturation state of the recycled sand in order to obtain a constant effectif W/C ratio.-Enhancing the microstructure of the RS using chemical products before using it in formulating new mortar. The treatment process proposed in this research consists of testing different chemical products with different concentrations using different application methods and different application times. The aim behind the chemical treatments proposed is, firstly, to decrease the value of the water absorption coefficient of the RS. The fresh and the hardened properties (compressive strength, durability properties, shrinkage) of mortar made with the treated RS (100% volume substitution) will be studied and compared to the properties of mortar made of non-treated RS and finally with the normalized mortar.The results obtained during this research indicate a success of the chemical treatment. The WAC of the RS decreased and the fresh and hardened properties of the mortar as well as it durability properties were enhanced compared to the mortar made of non-treated RS.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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La lombalgie chronique (LC) représente de nos jours un fardeau individuel et sociétal énorme. Le contrôle du tronc est complexe, il dépend de l'intégration des afférences périphériques et de l'interaction des régions cérébrales impliquées dans la matrice de la douleur. Les individus souffrant de lombalgie présentent des désordres de contrôle moteur de la colonne vertébrale et une modification de la plasticité du cerveau. Ces altérations semblent réversibles et peuvent être améliorées par différents exercices prescrits en physiothérapie. Par contre, même si les exercices diminuent la douleur, l'effet n'en demeure pas moins modeste. L'utilisation de la neurostimulation magnétique périphérique (rPMS) qui génère des informations sensorielles (entre autres proprioceptives cohérentes avec le contrôle des muscles) et qui agit donc sur l'excitabilité cérébrale et les mécanismes de plasticité pourrait potentialiser les gains atteints grâce aux exercices. L'objectif principal de la thèse est de mieux comprendre le contrôle cortical et postural des muscles du tronc, l'influence de la lombalgie chronique, des exercices et de de la neurostimulation périphérique. La série d'études proposée dans la thèse vise à (i) comprendre les changements présents au niveau du contrôle cortico-moteur des muscles multifides et des ajustements posturaux anticipatoires en lombalgie chronique (étude 1) ainsi que l'influence du côté de la douleur lombaire (étude 2); (ii) déterminer quel type d'exercice utilisé en physiothérapie (global ou isométrique) influence la plasticité corticale (étude 3) et; (iii) déterminer si l'ajout de rPMS potentialise ces effets (étude 4). Les données présentées dans la thèse confirment que les individus avec LC présentent des différences dans le fonctionnement du cortex moteur primaire par rapport aux individus en santé. De plus, le côté de la douleur semble influencer différemment l'excitabilité de base du M1. Enfin, nous avons démontré que l'exercice isométrique agissait de façon spécifique sur la plasticité du M1, ainsi que sur les ajustements posturaux anticipatoires, et que l'ajout des rPMS à l'exercice diminue immédiatement la douleur et modifie le contrôle des muscles multifides. D'autres études sont nécessaires pour confirmer le bénéfice des rPMS chez des populations souffrant de douleur chronique et pour un éventuel transfert clinique.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Selon l’université Johns Hopkins, plus de 600 millions de cas de coronavirus 2019 (COVID - 19) infectés par le SRAS-CoV-2 ont été signalés dans le monde depuis décembre 2019. La COVID-19 a causé une catastrophe énorme dans le monde, tuant plus de six millions de personnes. Il est donc essentiel de trouver des médicaments ou des vaccins efficaces. L'ARN polymérase ARN - dépendante (RdRp) joue un rôle clé dans la réplication du virus SARS-CoV-2. Nous avons constaté que la RdRp du SRAS-CoV-2 présentait 98,1% de similitude avec la RdRp du SRAS-CoV, alors que la similitude génomique de virus n'était que de 80%. Les alignements de séquences des coronavirus ont montré une homologie plus élevée entre les RdRps (60% - 98%) et une homologie plus faible entre les protéines Spike (24% - 77%). Les structures 3D de la RdRp et de la nucléotide transférase (NiRAN) ont été rapidement déterminées par modélisation à partir des structures correspondantes du SRAS. Dans le nouveau coronavirus, trois substitutions apparaissent dans le motif RdRp, ainsi qu'une liaison hydrogène supplémentaire, mais la structure des régions des doigts et du pouce est légèrement modifiée. La structure NiRAN est très conservatrice dans le COV. Les homologies de séquence et de structure entre RdRp et NiRAN sont donc supposées être des cibles médicamenteuses potentielles pour le traitement du COV émergent. La protéase principale (Mpro), également connue sous le nom de protéase 3-chymotrypsine-like (protéase 3CL), joue un rôle important dans le clivage des polyprotéines virales pour former des complexes de réplication fonctionnelle. Mpro est donc une cible pharmaceutique prometteuse pour le traitement de la COVID-19. Grâce à la modélisation moléculaire, à l'amarrage et à la détermination de l'activité protéasique, nous avons trouvé quatre nouveaux inhibiteurs ciblant le Mpro avec une affinité de liaison révélée par la moitié de la concentration maximale inhibitrice (IC50) et des constantes de dissociation (KD). Nos nouveaux inhibiteurs CB-21, CB-25, CP-1 et LC24-20 ont des CI50s de 14,88 µM (IC à 95%: 10,35 µM à 20,48 µM), 22,74 µM (IC à 95%: 13,01 µM à 38,16 µM), 18,54 µM (IC à 95%: 6,54 µM à 36,30 µM) et 32,87 µM (IC à 95%: 18,37 µM à 54,80 µM), respectivement. L'évaluation des interactions a montré que chaque inhibiteur avait des liaisons hydrogène ou des interactions hydrophobes avec des résidus importants, y compris les résidus catalytiques les plus importants: his41 et Cys145. La dose létale à 50% (DL50) des quatre inhibiteurs est beaucoup plus élevée que celle de l'inhibiteur bien connu de la Mpro, GC376, ce qui indique une faible toxicité. Ces quatre inhibiteurs peuvent servir de médicaments potentiels pour d'autres études in vitro et in vivo contre la COVID-19. Dans l'ensemble, pour RdRp et Mpro, nos résultats fournissent des informations utiles pour la recherche et le traitement de la COVID-19. / According to the data from Johns Hopkins University, more than 600 million Coronavirus Virus Disease 2019 (COVID-19) cases infected by SARS-CoV-2 has been reported worldwide since December 2019. COVID-19 brought huge disaster to the world with more than 6 million death cases. Therefore, finding efficient drugs or vaccines is of vital importance. RNA-dependent-RNA-polymerase (RdRp) plays a key role in SARS-CoV-2 viral replication. We found that SARS-COV-2 RdRp shares 98.1% of similarity with SARS-CoV RdRp while the genome similarity is only 80%. Sequence alignment of coronaviruses demonstrated higher identity among RdRps (60% – 98%) and lower identity among Spike proteins (24% – 77%). The RdRp and nucleotide-transferase (NiRAN) 3D-structures were quickly determined by modelling starting from the SARS counterpart structures. In COVID-19, three substitutions appeared in RdRp motifs with an additional hydrogen-bonding, but slight structural change shown in the finger and thumb domains. The NiRAN structure is well conserved in CoV. The sequence and structural homology among RdRp and NiRAN thus postulate them as potential drug targets to treat emerging CoVs. Main protease (Mpro), also called 3-chymotrypsin-like protease (3CL protease), plays an essential role in cleaving virus polyproteins for the functional replication complex. Therefore, Mpro is a promising drug target for COVID-19 therapy. Through molecular modelling, docking and a protease activity assay, we found four novel inhibitors targeting Mpro with the half maximal inhibitory concentration (IC50) and their binding affinities shown by the dissociation constants (KDs). Our new inhibitors CB-21, CB-25, CP-1 and LC24-20 have IC50s at 14.88 µM (95% Confidence Interval (95% CI): 10.35 µM to 20.48 µM), 22.74 µM (95% CI: 13.01 µM to 38.16 µM), 18.54µM (95% CI: 6.54 µM to 36.30 µM) and 32.87µM (95% CI: 18.37 µM to 54.80 µM)), respectively. The evaluation of interactions suggested that each inhibitor has a hydrogen bond or hydrophobic interactions with important residues, including the most essential catalytic residues: His41 and Cys145. All the r inhibitors have a much higher 50% lethal dose (LD50) compared with the wellknown Mpro inhibitor GC376, demonstrating its low toxicity. These four inhibitors can be potential drug candidates for further in vitro and in vivo studies against COVID-19.Overall, targeting RdRp and Mpro, our findings provide useful information for the research and treatment of COVID-19.

La leishmaniose est une menace pour la santé d'environ 1 milliard d'individus globalement et son contrôle est précaire. L'un des points culminants de ce contrôle est le traitement des cas par la chimiothérapie. Seulement 4 composés sont actuellement recommandés pour traiter la leishmaniose. L'utilisation de ces composés est restreinte par leur coût, la complexité d'administration et par l'émergence de résistance. Il y a donc un besoin urgent de nouvelles molécules pour traiter la leishmaniose. L'étude de la résistance fourni une multitude d'informations qui peut permettre d'ajuster les traitements et le développement de nouvelles molécules. En effet l'étude de la résistance permet l'identification de marqueurs de résistance, de choisir les composantes d'une multithérapie de façon à contrer l'émergence de résistance et même de dévoiler les cibles thérapeutiques de certains composés. Dans le cadre de la présente thèse, deux méthodes génomiques pour faire l'étude de la résistance ont été utilisées, soit le séquençage de génomes de souches cliniques résistantes et l'application du Cos-Seq (un criblage génomique par gain de fonction) sur des molécules nouvelles ou repositionnées ayant une activité anti-Leishmania. Cela a permis l'identification de marqueurs de résistance, et de cibles thérapeutiques. Le séquençage de génomes de parasite résistants a mis en lumière une insertion de 2 nucléotides dans le gène de l'aquaglycéroporine AQP1. Des expériences d'édition de l'ADN ont validé AQP1 comme marqueur de la résistance à l'antimoine chez les souches cliniques. La technique de Cos-seq a été utilisé avec un composé GSK TCMDC 143295 et a mis en lumière la sous-unité régulatrice RPN1, une composante clé du protéasome. Le niveau de résistance observé suite à la transfection de RPN1, l'interaction drogue-RPN1 telle qu'observée par protection à la trypsine, et l'essentialité du gène RPN1 nous porte à croire qu'il s'agit de la cible thérapeutique de TCMDC 143295. L'approche Cos-seq a également été utilisée avec six drogues repositionnées et actives contre le Leishmania. Les résultats les plus probants sont les suivants. Nous avons réussi à isoler la cible de la terbinafine soit la squalene époxydase ERG1. Cette même époxydase conférait une hyper susceptibilité au kétoconazole. Nous avons isolé un cosmide enrichi avec une sélection avec la tafenaquine qui code pour une NAD synthase et qui pourrait s'avérer sa cible. Finalement nous avons isolé des cosmides, suite à une sélection avec le tamoxifène et l'allopurinol, qui codent respectivement pour des transporteurs ABC et des transporteurs membranaires. Des études supplémentaires détermineront si ces différents gènes enrichis lors du crible sont des cibles ou des mécanismes de résistance. Bien que de plus amples expérimentations seront nécessaire afin de consolider les informations recueillies dans la présente thèse, elles sont tout de même déjà des pistes solides pour mieux orienter le développement ou l'amélioration de nouvelles molécules ainsi que l'approche de traitement des leishmanioses. Cela démontre une fois de plus l'utilité d'étudier la résistance pour permettre une meilleure approche du contrôle de la leishmaniose.

La dystrophie musculaire de Duchenne, est une maladie qui résulte d’une mutation dans le gène codant pour la dystrophine. Cette mutation entraine l'absence de la protéine dystrophine dans les fibres musculaires et mène à une dégénérescence des différents muscles ce qui engendre une défaillance cardiorespiratoire suivie d’un décès prématuré. La récente découverte du système CRISPR/Cas9 ouvre de nouvelles perspectives pour le développement d’un traitement curatif pour la DMD. A l’aide d’un ARNg, reconnaissant une séquence cible protospacer localisée à proximité d’un PAM (protospacer adjacent motif), l’endonucléase Cas9 génère une coupure double brin dans l’ADN. Il a été démontré que l’utilisation d’une paire d’ARNgs ciblant des introns permettait de générer de larges délétions et de restaurer un cadre de lecture propice à l’expression d’une dystrophine tronquée dans des cellules de patients DMD. Cependant, cette approche ne prend pas en considération la structure de la dystrophine qui résulte de cette délétion. Il a été suggéré que chez les patients atteints de la dystrophie musculaire de Becker, produisant une dystrophine tronquée mais fonctionnelle, la sévérité de la maladie serait reliée au type de délétion et à la structure de la dystrophine qui en résulte. Il semble donc pertinent de travailler au développement d’une approche qui prend aussi en considération la structure des répétitions de type spectrine. D’autre part, le système CRISPR/Cas9 envahit progressivement toutes les sphères des sciences de la vie et soulève par la même occasion des questions de sécurité pour les patients. En effet, la possibilité de mutations hors-cible ou d’une réponse immunitaire dirigée contre ces endonucléases pourrait freiner l’application clinique de ces outils. Ainsi nous avons envisagé différentes approches qui contribueraient à limiter des tels effets pouvant s’avérer néfastes pour les patients. Nos résultats montrent qu’il est possible d’utiliser la Cas9 de S.aureus ainsi qu’une paire d’ARNgs ciblant des exons pour induire une délétion dans l’ADN génomique. Cette délétion permet la formation d’un exon hybride qui restaure non seulement le cadre de lecture du gène de la dystrophine[1], mais contribue aussi à la formation d’une répétition de type spectrine hybride correctement phasée. Lors de nos expérimentations, nous avons été capables d’induire la production de dystrophine in vitrosur des lignées de cellules de quatre patients DMD et in vivodans un modèle de souris dystrophique. Ensuite, avec la technologie du Feldan Shuttle nous avons montré qu’il était possible d’induire l’édition du gène de la dystrophine (gène humain ou murin) en livrant directement des complexes ribonucléoprotéiques dans le muscle d’une souris dystrophique. Cette édition a permis d’induire l’expression de protéine dystrophine dans les fibres musculaires, mais cette approche reste pour le moment réduite à des applications localisées. Enfin, nous avons démontré que l’inactivation de l’activité autocatalytique du ribozyme N79 serait une stratégie envisageable pour contrôler l’expression d’une endonucléase. Présentement, ce système n’a fait ses preuves que lors d’expérimentations in vitro, mais il ouvre la porte au développement de nouveaux moyens de contrôler pharmacologiquement l’édition du génome par le système CRISPR/Cas9. Finalement, l’ensemble de ces travaux contribuent à une meilleure compréhension des défis à relever pour mettre au point un traitement curatif pour la dystrophie musculaire de Duchenne, de façon plus efficace et sécuritaire. / Duchenne Muscular Dystrophy is one of the most severe genetic disease. It is caused by a mutation in the dystrophin gene. Such mutation is responsible for the absence of the dystrophin protein in the muscles thus leading to muscle wasting and to a premature death following cardiorespiratory failure. The discovery of the CRISPR/Cas9 systems opened the path for the establishment of curative treatments for genetic diseases, such as DMD. A Cas9 endonuclease can generate a double strand break in the DNA at a targeted locus through a guide RNA that specifically recognize a DNA protospacer sequence located closed to a protospacer adjacent motif (PAM). Recent work published by others demonstrated that the use of a pair of sgRNAs targeting introns permitted to create a genomic deletion that restores the DMD gene reading frame thus leading to de novosyn thesis of a truncated dystrophin protein. However, such deletion does not consider the resulting structure of the central part of the dystrophin. In Becker muscular dystrophic patients, a truncated dystrophin protein is synthesized but the severity of the disease could be related to the structure of this protein. Consequently, it seems relevant to develop a therapeutic approach that considers the structure of the spectrin-like repeat that forms the central rod-domain of the dystrophin protein. Further more, while CRISPR/Cas9 is on the rise it also raises safety issues for patients. Indeed, off-target mutations and immune response directed against such endonuclease can occur thus preventing the possibility of starting clinical trials. Consequently, there is an increasing need to develop safer approaches that may counter such undesirable effects. Our results demonstrated the feasibility of inducing a large genomic deletion with the Cas9 from S. aureus with a pair of sgRNAs targeting exons. Such deletion allows the formation of a hybrid exon that could, in addition to restoring the expression of the dystrophin protein, restore the correct structure of the spectrin-like repeat in its central rod-domain. We have been able to demonstrate such dystrophin expression in vitroand in vivoin four different DMD patient cell lines and in a dystrophic mouse model, respectively. Next, we envisioned the delivery of Cas9/sgRNA ribonucleoprotein complexes using the Feldan Shuttle technology. We provided proof-of-principle that such delivery permits the editing of the dystrophin gene in the TA of mouse models. Following the editing, dystrophin protein expression was restored in the treated muscles of a dystrophic mouse model. Since this approach remains restricted to in situ treatments, further development should be addressed to allow systemic delivery of Cas9/sgRNA. Finally, we provided evidence that the self-catalytic activity of the ribozyme N79 can be controlled using toyocamycin. Even if it only demonstrated its efficacy in vitro, this system opens the path to the development of a different tool for the pharmacological induction of endonuclease protein expression. Finally, this work contributes to the improvement of our understanding for the establishment of a potent and safe therapy to find a cure for DMD.