Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / L'asthme est une maladie pulmonaire très présente dans la population générale. Un sous-groupe de ces asthmatiques est atteint de la forme sévère de la maladie. Ces patients réfractaires aux traitements courants de l'asthme peuvent bénéficier de thérapies biologiques, à condition de remplir certains critères. Les anticorps monoclonaux sont des thérapies ciblées ayant fait leur apparition dans le continuum du traitement de l'asthme au cours de la dernière décennie. Avec la disponibilité grandissante de ces traitements, la médecine de précision devient l'objectif ultime du traitement de l'asthme, c'est-à-dire de sélectionner le bon traitement à donner au bon patient, au bon moment. Pour ce faire, il est nécessaire de définir des endotypes d'asthme distinctifs, soit des sous-groupes homogènes de patients permettant de facilement les classifier et ainsi, de cibler la thérapie qu'il leur convient. Les biomarqueurs occupent un rôle très important dans cette classification. En effet, ces marqueurs de l'inflammation renseignent sur l'état du patient et sur son type d'inflammation. Actuellement, les marqueurs inflammatoires disponibles sont limités et le mécanisme d'action de certains est encore peu compris. Quant à elle, la cascade inflammatoire de l'asthme est très complexe et sa compréhension demeure imparfaite. Elle est principalement décrite sur des modèles murins, mais peu sur des humains. L'étude faisant l'objet de ce mémoire décrit un sous-groupe de patients asthmatiques sévères sous thérapies biologiques (anticorps anti-interleukine 5) qui présentent une hausse inexpliquée de leur fraction expirée d'oxyde nitrique (FeNO), un biomarqueur inflammatoire couramment utilisé pour le suivi de ces patients. Ce phénomène met de l'avant les lacunes dans la compréhension de la cascade inflammatoire de l'asthme et de ses possibles mécanismes compensatoires, et soulève des questionnements quant à l'usage potentiellement inadéquat de certains biomarqueurs inflammatoires pour le suivi de certains sous-types inflammatoires. Les hypothèses générées par cette étude ouvrent la porte à de futures études mécanistiques qui permettront d'étudier ces potentielles voies inflammatoires compensatoires. Éventuellement, ceci permettra de mieux comprendre l'effet des thérapies biologiques sur l'inflammation en asthme et sur les biomarqueurs. Cela permettra aussi un usage plus adéquat des biomarqueurs en clinique. En parallèle à cette étude, notre laboratoire conduit d'autres études en lien avec la médecine de précision, notamment une revue systématique sur les biomarqueurs en asthme, ainsi qu'une série de cas rétrospective sur la population atteinte de maladie pulmonaire obstructive chronique sous thérapies anti-IL5/IL5R. Ces études portant sur la médecine de précision permettront ultimement une prise en charge plus adéquate des sujets asthmatiques sévères bénéficiant de thérapies ciblées. / Asthma is a common lung disease in the general population. A subset of these asthma patients has a severe form of the disease. These patients, who are refractory to usual asthma treatments, can benefit from biological therapies. Monoclonal antibodies are targeted therapies that have emerged in the asthma treatment continuum over the past decade. With the increasing availability of these treatments, precision medicine is becoming the ultimate goal of asthma treatment - selecting the right treatment, for the right patient at the right time. To do so, it is necessary to define distinctive asthma endotypes, which are homogeneous subgroups of patients. This allows to classify them and thus, to better target the therapy that suits them. Biomarkers play a very important role in this classification. Indeed, these inflammatory markers provide information on the patient's condition and type of inflammation. Currently, the inflammatory markers available are limited and the mechanism of action of some is still poorly understood. Also, the asthma inflammatory cascade is very complex, and its understanding remains imperfect since it is mainly described based on murine models. The main study of this document aims to describe a subgroup of severe asthma patients on biological therapies (anti-interleukin 5 antibodies) who present an unexplained increase in their fractional exhaled nitric oxide (FeNO), a biomarker commonly used for the patient's follow-up. This phenomenon highlights the gaps in the understanding of the asthma inflammatory cascade and its possible compensatory mechanisms, as well as the perhaps inadequate use of certain inflammatory biomarkers in patient's follow-up. The hypotheses generated by this study open the door to future mechanistic studies, which will make it possible to study these potential compensatory inflammatory pathways. Eventually, this will lead to a better understanding of the effect of biological therapies on asthma inflammation and on biomarkers. It will also allow a more appropriate use of biomarkers in clinical practice. At the same time, our laboratory is conducting other studies related to precision medicine, such as a systematic review with meta-analysis on asthma biomarkers, as well as a retrospective case series on a population suffering from chronic obstructive pulmonary disease under anti-IL5/IL5R therapies. These studies on precision medicine will ultimately allow a better management of asthma patients treated with targeted therapies.

Bien que différents facteurs endogènes et exogènes soient impliqués dans la pathogenèse de la sclérose en plaques (SP), qui est une maladie auto-immune, des résultats contradictoires ont été rapportés concernant les niveaux de synthèse et la fonction de la mélatonine dans la SP. La mélatonine circadienne est une hormone qui est libérée en réponse à la baisse de la luminosité parla glande pinéale. Dans la présente thèse de recherche, nous avons étudié le rôle de la mélatonine dans la SP à l'aide de différents modèles. Tout d'abord dans le chapitre 1, on découvre que la mélatonine a tendance à augmenter dans le modèle de Cuprizone de la SP. Nous avons constaté que le fait de maintenir les souris dans l'obscurité constante entraîne une augmentation supplémentaire de l'effet de renforcement immunitaire de la mélatonine et l'exacerbation de la démyélinisation et l'infiltration. En revanche, la luminothérapie a considérablement atténué la démyélinisation en inhibant la synthèse de la mélatonine et en augmentant l'effet immunosuppresseur du cortisol. Deuxièmement dans le chapitre 2, nous avons utilisé le modèle EAE de la SP pour traiter les souris avec de la mélatonine exogène. Bien que la mélatonine ait déjà montré une réduction chez le modèle de l'EAE, cette étude a montré que la mélatonine améliore la remyélinisation mais que celle-ci est associée à une inhibition de l'enzyme PDC via PDK4, ce qui inhibe donc la synthèse des acides gras nécessaires à une remyélinisation efficace. Cet effet secondaire est éliminé par la co-administration de mélatonine et de la DADA, un inhibiteur de PDK4. Troisièmement dans le chapitre 3, nous avons proposé une voie mécanistique par laquelle la réduction de la mélatonine par le vieillissement et le changement de mode de vie jouent un rôle critique dans la prolifération incontrôlée des cellules souches neurales dans la SVZ. Il s'agit de l'étape initiale de l'initiation du glioblastome. Cet effet de la mélatonine sur la SVZ a mis en évidence l'importance de la mélatonine dans le processus d'oligodendrogenèse, étant donné que les précurseurs d'oligodendrocytes peuvent provenir de la SVZ dans la SP. En résumé, nos études suggèrent que la synthèse de la mélatonine pinéale devrait être suivie pour chaque cas afin de déterminer le profil de l'oscillation de la mélatonine du patient en fonction de son régime alimentaire, de son mode de vie, etc. L'administration de mélatonine peut favoriser la SP, en cas de carence en mélatonine, ou l'exacerber, en cas de surdosage en mélatonine. En outre, la luminothérapie peut être une approche efficace pour contrôler la mélatonine du SNC et augmenter le cortisol immunosuppresseur dans la SP. / Different endogenous and exogenous factors are involved in multiple sclerosis (MS) pathogenesis, an autoimmune disease. However, conflicting results are reported concerning melatonin synthesis levels, and function in MS. Circadian melatonin is a hormone released in response to the darkness from the pineal gland. In the current research thesis, we investigated the role of melatonin by different models in MS. First, in chapter 1, it is uncovered that melatonin tends to increase in the cuprizone model of MS. We figured out that keeping mice in constant darkness caused further increase in immunoenhancing function of melatonin and exacerbated the demyelination and infiltration. In contrast, light therapy significantly improved demyelination by inhibiting melatonin synthesis and boosting the cortisol immunosuppressant. Second, in chapter 2, we used the EAE model of MS to treat the mice with exogenous melatonin. The current study showed that melatonin improves remyelination; however, is associated with the inhibition of the PDC enzyme via PDK4, which inhibits the fatty acid synthesis required for efficient remyelination. This side effect is eliminated by the co-administration of melatonin and DADA, a PDK4 inhibitor. Third, in chapter 3, we proposed a mechanistic pathway by which melatonin reduction by aging and different lifestyle play a critical role in the uncontrolled proliferation of neural stem cells in the subventricular zone (SVZ). This is the initial step in glioblastoma initiation. This effect of melatonin on SVZ, highlighted the importance of melatonin in the oligodendrogenesis process as oligodendrocyte precursor can originate from SVZ in MS. To sum up, it suggested that pineal melatonin synthesis should be monitored in each induvial to figure out what is the patient's pattern in melatonin oscillation based on his/her diet, lifestyle, etc. Melatonin administration can improve MS, in case of melatonin deficiency or can exacerbate it, in case of melatonin overdose. Furthermore, light therapy may be an efficient approach for controlling the CNS melatonin and increasing the cortisol immunosuppressant in MS.

L'avènement de thérapies innovantes notamment l'immunothérapie et les thérapies ciblées, a changé de façon significative le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) en améliorant la survie des patients. L'estimation de la survie s'avère plus complexe par le fait même. Le score pronostic de Montréal (MPS) est un outil de prédiction qui a été développé spécifiquement chez ce type de patients traités par chimiothérapie, mais il n'a pas été testé chez les patients recevant d'autres modalités de traitement. Nous avons proposé cette étude pour évaluer la valeur pronostique du MPS chez les patients atteints de NSCLC recevant l'immunothérapie et/ou une thérapie ciblée. Nous avons réalisé une étude de cohorte longitudinale rétrospective portant 396 patients ayant reçu un diagnostic et un traitement pour un NSCLC avancé. Au cours de cette étude, il a été observé que les patients âgés de 65 ans et plus avaient un temps de survie significativement plus court par rapport aux patients plus jeunes (HR : 1,5 ; IC à 95% : 1,2 - 2,0 ; p : 0,001). De plus, les patients classés MPS1 avaient une survie significativement plus longue que ceux classés MPS2 (HR : 1,9 ; IC à 95% : 1,4 - 2,6; p : < 0,0001) et MPS3 (HR : 10,4 ; IC à 95% : 6,0 - 17,9; p : < 0,0001). Nos résultats indiquent que le score pronostic de Montréal est un outil précieux pour prédire le pronostic des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, même chez ceux traités avec immunothérapie ou thérapie ciblée. / The advent of innovative therapies, particularly immunotherapy and targeted therapies, has significantly transformed the treatment approch for non-small cell lung cancer (NSCLC), improving patient survival. Estimating survival has become more complex as a result. The Montreal Prognostic Score (MPS) is a predictive tool specifically developed for patients treated with chemotherapy, but it has not been tested in patients undergoing other treatment modalities. We conducted this study to assess the prognostic value of MPS in NSCLC patients receiving immunotherapy and/or targeted therapy. In a retrospective longitudinal cohort study involving 396 patients diagnosed and treated for advanced NSCLC, we observed that patients aged 65 and older had a significantly shorter survival time compared to younger patients (HR: 1.5; 95% CI: 1.2 - 2.0; p: 0.001). Furthermore, MPS1-classified patients had significantly longer survival than those classified as MPS2 (HR: 1.9; 95% CI: 1.4 - 2.6; p: < 0.0001) and MPS3 (HR: 10.4; 95% CI: 6.0 - 17.9; p: < 0.0001). Our findings suggest that the Montreal Prognostic Score is a valuable tool for predicting the prognosis of patients with non-small cell lung cancer, even in those treated with immunotherapy or targeted therapy.

Dans les thérapies rétiniennes sélectives (TRS) au laser, on vise à confiner les dommages produits par le laser à l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR). L’objectif poursuivi est de générer des effets thérapeutiques équivalant à ceux de la photocoagulation classique sans toutefois provoquer la destruction des photorécepteurs. La stratégie des TRS consiste à miser sur des durées d’exposition au laser plus courtes (~ 1 µs), ce qui limite la conduction de la chaleur vers les photorécepteurs. Cette réduction des temps d’exposition coïncide avec la transition du régime thermique d’endommagement des cellules à un régime photomécanique, où la microcavitation intracellulaire devient le principal phénomène responsable des dommages créés. La microcavitation correspond à la formation de bulles de vapeur transitoires autour de pigments cellulaires chauffés par le laser. Dans les TRS, il importe de contrôler la taille maximale de ces bulles pour éviter d’endommager les photorécepteurs par voie photomécanique et ainsi profiter d’une réelle sélectivité. Notre étude vise à évaluer le potentiel du formatage temporel d’impulsions laser en tant que méthode permettant d’assurer une diffusion minimale de la chaleur autour des pigments avec un contrôle simultané de la taille des bulles de microcavitation. Afin de réaliser une première preuve de concept, nous nous sommes principalement intéressés aux mécanismes physiques impliqués pour le cas de pigments de mélanine isolés en suspension dans l’eau, et ce tant expérimentalement que théoriquement. Nous présentons également quelques résultats obtenus lors d’expériences préliminaires réalisées ex vivo avec des feuillets d’EPR provenant d’yeux de lapin. Il s’agit là de premières étapes essentielles s’inscrivant dans une démarche qui pourra par la suite examiner la réponse biologique des tissus rétiniens à différents formats d’impulsions, dans le but d’établir les conditions d’irradiation permettant d’optimiser la sélectivité et la fenêtre thérapeutique des TRS. / The rationale of selective retina therapies (SRT) is to confine laser-induced damages to the retinal pigment epithelium (RPE) in order to produce therapeutic effects equivalent to those generated in classical photocoagulation, while sparing the photoreceptors. For this purpose, SRT use shorter irradiation times (~ 1µs) to reduce thermal conduction to the neural retina. At these time scales, a transition from thermal to photomechanical cellular damage mechanisms occurs. Indeed, intracellular microcavitation inside RPE cells was shown to be a dominant mechanism leading to cell death in SRT. Microcavitation is a phenomenon where transient vapor bubbles are generated around laser-heated cellular pigments. The control of the maximum size of these bubbles is of paramount importance in SRT to avoid photomechanical alterations of the photoreceptors, which would compromise the selectivity of the treatment. The goal of this study is to evaluate the potential of temporal laser pulse formatting as a mean of ensuring minimal heat conduction around cellular pigments while controlling the size of the bubbles at the same time. In order to conduct a first proof of concept, the focus was kept on the physical mechanisms involved for the case of isolated melanin pigments suspended in water, both experimentally and theoretically. The outcomes of preliminary experiments conducted with leporine RPE sheets ex vivo are also presented. The results of this study represent crucial initial steps in a program that will thereafter examine the biological response of retinal tissues to various pulse formats in order to determine irradiation conditions that will optimize the selectivity and the therapeutic window of SRT.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Le granule du jaune d'œuf se distingue du jaune d'œuf par sa faible teneur en cholestérol. Il est également riche en protéines et en lipides et présente un potentiel d'utilisation intéressant comme nouvel ingrédient alimentaire en remplacement du jaune d'œuf par exemple. Toutefois son utilisation comme telle est limitée du fait de propriétés techno-fonctionnelles non optimales en raison de sa structure compacte. De plus, cette structure compacte est plus difficilement digestible car elle diminue l'accessibilités des enzymes digestives. Pour répondre à cet enjeu, plusieurs traitements mécaniques ont notamment été appliqués pour déstabiliser la structure compacte du granule et améliorer ses propriétés techno-fonctionnelles. À titre d'exemple, l'utilisation du procédé à hautes pressions hydrostatiques (HPH) a permis une déstabilisation drastique de la structure du granule et une amélioration de ses propriétés techno-fonctionnelles, notamment les propriétés émulsifiantes. Largement étudié dans le domaine laitier, le procédé à ultra-hautes pressions d'homogénéisation (UHPH), permettant l'application de pressions pouvant atteindre 400 MPa, n'a jamais été testé sur le granule du jaune d'œuf. Par conséquent, cette thèse avait donc pour objectif d'évaluer l'effet du procédé d'UHPH sur les modifications structurales des protéines du granule dans le but d'améliorer ses propriétés techno-fonctionnelles et d'étudier son impact sur sa digestibilité. Une première étude a porté sur les paramètres d'UHPH (pression et nombre de passes) sur la déstabilisation de la structure compacte du granule. Globalement, les traitements d'UHPH ont permis de modifier la microstructure du granule. L'augmentation du niveau de pression jusqu'à 300 MPa et du nombre de passes à 4 a engendré une modification de structure du granule en diminuant la taille des particules et en augmentant les interactions protéine-protéine pour finalement former un réseau protéique fin et diffus. Par ailleurs, l'utilisation du traitement le plus sévère à 300 MPa avec 4 passes n'a pas impacté de manière significative la composition du réseau protéique ainsi formé qui est constitué majoritairement d'apovitellénine, d'apolipoprotéine et de phosvitine. La seconde étude a permis de mettre en évidence les modifications des propriétés structurales et techno-fonctionnelles des protéines du granule de l'œuf induites par l'application de traitements d'UHPH. Dans l'ensemble, l'augmentation du niveau de pression et du nombre de passes a conduit à l'agrégation et à la réassociation des protéines du granule entrainant la formation d'un réseau protéique pour le traitement à 300 MPa avec 4 passes. De plus, les modifications de structures des protéines induites par l'application des UHPH (300 MPa, 1 et 4 passes) ont permis d'améliorer significativement les capacités de rétention de l'eau et de l'huile du granule du jaune d'œuf sans affecter sa solubilité. Finalement, une troisième étude a été réalisée afin d'évaluer l'impact des UHPH sur la digestibilité des protéines du granule. Il a été démontré que les changements de structures des protéines du granule, induits par le traitement d'UHPH à 300 MPa avec 4 passes, n'ont pas affecté la digestibilité du granule. Le degré d'hydrolyse et les profils protéiques (RP-HPLC et gels d'électrophorèses) générés lors de la digestion étaient similaires avec ou sans traitement d'UHPH. Également, il a été montré que les lipoprotéines des HDLs (lipoprotéines de haute densité) et des LDLs (lipoprotéines de basse densité) ont été spécifiquement digérées lors des phases gastrique et intestinale en système de digestion in vitro. Les travaux de cette thèse ont rencontré l'ensemble des objectifs définis et contribuent de manière significative à l'avancement des connaissances concernant le potentiel d'utilisation des UHPH sur le granule du jaune d'œuf. Plus spécifiquement, les différents travaux ont permis de comprendre plus en détail l'effet des UHPH sur la déstabilisation et l'amélioration des propriétés techno-fonctionnelles du granule afin de générer une fraction à valeur ajoutée potentielle pour l'industrie alimentaire en lien avec sa faible teneur en cholestérol et enrichi en protéines d'intérêts. À moyen terme, les travaux réalisés pourraient accélérer le développement d'un nouvel ingrédient pouvant être intégré dans diverses formulations de type émulsions. En parallèle, dans une approche de valorisation de l'ensemble de la matrice de l'œuf, il serait intéressant de valoriser la fraction plasma obtenue lors de la production du granule. Le plasma est considéré comme une source de matières premières pour l'industrie alimentaire et pharmaceutique en raison de ses composés bioactifs intéressants comme les immunoglobulines (IgY) ou les phospholipides (phosphatidylcholine). / The egg yolk granule is characterized by its low cholesterol content. It is also rich in proteins and lipids and has interesting potential for use as a new food ingredient, replacing egg yolk for example. However, its use as such is limited by non-optimal techno-functional properties due to its compact structure. Moreover, this compact structure is more difficult to digest, as it reduces the accessibility of digestive enzymes. In response to this challenge, several mechanical treatments have been applied to destabilize the granule's compact structure and improve its techno-functional properties. For example, the use of a high hydrostatic pressure (HPH) process has enabled a drastic destabilization of the granule's structure and an improvement in its techno-functional properties, particularly its emulsifying properties. Widely studied in the dairy field, the ultra-high pressure homogenization (UHPH) process, which can apply pressures of up to 400 MPa, has never been tested on egg yolk granules. Consequently, the aim of this thesis was to evaluate the effect of the UHPH process on the structural modifications of granule proteins, with a view to improving its techno-functional properties and studying its impact on digestibility. A first study investigated the effect of several UHPH treatments (pressure and number of passes) on the destabilization of the compact granule structure. Overall, the UHPH treatments were able to modify the granule's microstructure. Increasing the pressure level to 300 MPa and the number of passes to 4 resulted in modifying of the granule structure by decreasing particle size and increasing protein-protein interactions, ultimately forming a fine, diffuse protein network. Moreover, using the most severe treatment at 300 MPa with 4 passes did not significantly impact the composition of the protein network thus formed, made up of apovitellenin, apolipoprotein and phosvitin. A second study highlighted the changes in the structural and techno-functional properties of egg granule proteins induced by the application of UHPH treatments. Overall, increasing the pressure level and the number of passes led to the aggregation and re-association of granule proteins, forming a protein network for the 300 MPa treatment with 4 passes. In addition, the changes in protein structure induced by the application of UHPH (300 MPa, 1 and 4 passes) significantly improved egg yolk granule's water and oil retention capacities without affecting its solubility. Finally, a third study was carried out to assess the impact of UHPH on granule protein digestibility. It was shown that changes in granule protein structure induced by UHPH treatment at 300 MPa with 4 passes did not affect granule digestibility. The degree of hydrolysis and protein profiles (RP-HPLC and electrophoresis gels) generated during digestion were similar with or without UHPH treatment. It was also shown that HDL and LDL lipoproteins were specifically digested during the gastric and intestinal phases in in vitro digestion systems. The work carried out in this thesis has met all the defined objectives and has significantly contributed to the advancement of knowledge concerning the potential use of UHPH on egg yolk granules. More specifically, the work has enabled us to understand in greater detail the effect of UHPH on destabilization and improvement of the techno-functional properties of the granule in order to generate a potential value-added fraction for the food industry with its low cholesterol content and enriched with proteins of interest. In the medium term, this work could accelerate the development of a new ingredient that can be incorporated into various emulsion-type formulations. At the same time, as part of an approach to valorizing the whole egg matrix, it would be interesting to valorize the plasma fraction obtained during granule production. Plasma is considered a source of raw materials for the food and pharmaceutical industries, thanks to its interesting bioactive compounds such as immunoglobulins (IgY) and phospholipids (phosphatidylcholine).

Introduction: Environ 20% des adultes canadiens souffrent de douleur chronique en dépit des approches pharmacologiques disponibles. Il est donc important de développer des approches thérapeutiques complémentaires en réadaptation et de comprendre les mécanismes sous-jacents au maintien de la douleur chronique. Une des hypothèses mises en avant pour expliquer le maintien de la douleur chronique stipule que la douleur serait la conséquence d’une discordance entre les efférences motrices et la rétroaction sensorielle du mouvement (définie comme un conflit sensorimoteur), tout comme la sensation de nausée dans le mal des transports est la conséquence d’une discordance entre les informations visuelles, proprioceptives et vestibulaires. Ce conflit sensorimoteur en présence de douleur pourrait s’expliquer par une altération des représentations du corps et du contrôle moteur. Des études utilisant des conflits sensorimoteurs créés expérimentalement suggèrent que les personnes souffrant de douleur chronique sont plus sensibles à la présence de conflits (qui se traduit par une augmentation de douleur et d’autres perturbations sensorielles), ce qui pourrait contribuer à un cercle vicieux d’aggravation et de maintien de la douleur. Toutefois, la raison de cette sensibilité accrue reste encore inconnue. Ainsi, l’objectif principal de cette thèse était d’évaluer les caractéristiques cliniques et sensorimotrices expliquant une plus grande vulnérabilité au conflit sensorimoteur en présence de douleur aiguë et chronique. L’hypothèse générale était qu’une plus grande malléabilité des représentations du corps en présence de douleur explique une plus grande vulnérabilité au conflit sensorimoteur. Méthode: Les conflits sensorimoteurs ont été créés grâce à un miroir (Chapitre III, N=140 participants sains ou souffrant de fibromyalgie, syndrome de douleur régionale complexe (SDRC) ou arthrite) ou à un système robotisé de type exosquelette couplé à une interface virtuelle 2D (KINARM) (Chapitre IV, N=30 participants en santé avec ou sans douleur expérimentale; Chapitre V, N=20 participants en santé). Deux types de perturbations induites par le conflit ont été mesurées: 1) les perturbations sensorielles (mesurées par questionnaire) et 2) les perturbations motrices (déviation médio-latérale et variation d’amplitude). Le KINARM a également permis d’évaluer diverses représentations du corps chez des individus avec ou sans douleur chronique (Chapitre VI : N=26 participants en santé ou ayant un SDRC). Les variables cliniques ont été mesurées par questionnaires. Résultats: Seulement certaines perturbations sensorielles induites par le conflit sensorimoteur étaient accentuées en présence de douleur chronique (Chapitre III) et aiguë (Chapitre IV), et étaient principalement associées à l’intensité de la douleur (Chapitre III). Les autres variables cliniques (origine de la pathologie, durée de la douleur, symptômes anxieux et dépressifs) expliquaient peu la plus grande vulnérabilité au conflit sensorimoteur en présence de douleur (Chapitre III). Contrairement aux perturbations sensorielles, les perturbations motrices induites par le conflit n’étaient pas influencées par la présence de douleur aiguë (Chapitre IV). De plus, un conflit entre la vision et les efférences motrices (lors de mouvements actifs) induisait des perturbations sensorielles qui étaient plus importantes qu’un conflit entre la vision et la proprioception (mouvements passifs, Chapitre V). Enfin, la kinesthésie (sens du mouvement et de la position) était altérée chez des individus ayant un SDRC comparativement à des individus en santé, mais n’était pas reliée à la perception subjective du membre douloureux (Chapitre VI). Conclusions: La présence de douleur (aiguë ou chronique) diminue le seuil de détection du conflit sensorimoteur et contribue à maintenir une situation de conflit. Ce cercle vicieux d’aggravation de la douleur s’explique davantage par une altération de la perception du corps plutôt que par un défaut d’intégration sensorimotrice, bien que la commande motrice joue un rôle dans les perturbations sensorielles induites par le conflit. Ces résultats soutiennent la théorie des multiples représentations du corps qui suggère une dissociation entre l’image du corps et le schéma corporel. Contrairement à l’image du corps qui est altérée en présence de douleur aiguë et chronique, le schéma corporel serait perturbé seulement en présence de douleur chronique. En clinique, il serait pertinent d’évaluer et d’intervenir de manière indépendante sur l’image du corps et le schéma corporel. En recherche, il sera important d’explorer quels sont les mécanismes sous-jacents expliquant une telle dissociation. / Introduction: Approximately 20% of the Canadian adults suffer from chronic pain in spite of the available pharmacological approaches. Thus, it is important to develop complementary therapeutic approaches in rehabilitation and to understand the underlying mechanisms involved in the maintenance of pain. One hypothesis that has been put forward to explain the persistence of pain postulates that pain is the consequence of a discordance between the motor efferences and the sensory feedback arising from one’s actions (defined as a sensorimotor conflict), just as the sensation of nausea in motion sickness arises from a conflict between visual, proprioceptive and vestibular information. Such sensorimotor conflicts in the presence of pain could be caused by alterations in body representations and motor control. Studies using experimental sensorimotor conflicts show that people with pain are more sensitive to the presence of conflicts (as demonstrated by an increase in painful sensations and other sensory disturbances), what could contribute to a vicious circle maintaining and aggravating pain. However, the reason why people with pain are more sensitive to sensorimotor conflicts remains unclear. Therefore, the main objective of the study was to assess the clinical and sensorimotor characteristics explaining higher sensitivity to sensorimotor conflicts in the presence of pain. The main hypothesis was that increased malleability of body representations in the presence of pain explains increased sensitivity to sensorimotor conflicts. Methods: Sensorimotor conflicts have been created using a mirror (Chapter III, N=140 participants, either healthy or with fibromyalgia, or complex regional pain syndrome (CRPS) or arthritis) or a robotic device combined with a 2D virtual reality interface (KINARM) (Chapter IV, N=30 healthy participants with or without experimental pain; Chapter V, N=20 healthy participants). Two types of disturbances were assessed: 1) sensory disturbances (measured with a questionnaire) and 2) motor disturbances (mediolateral drift and amplitude variation). The KINARM was also used to assess various body representations in participants with or without chronic pain (Chapter VI: N=26 participants, healthy or with a CRPS). Clinical outcomes were assessed with questionnaires. Results: Only some sensory disturbances induced by sensorimotor conflicts were increased in the presence of chronic (Chapter III) and acute (Chapter IV) pain, and were mainly related to pain intensity (Chapter III). The other clinical characteristics (pathology origin, duration of pain, anxious and depressive symptoms) contributed very little to the increase in sensitivity to sensorimotor conflicts in the presence of pain (Chapter III). Contrary to sensory disturbances, motor disturbances induced by sensorimotor conflicts were not influenced by the presence of acute pain (Chapter IV). Moreover, a conflict between vision and motor efferences (during active movements) induces higher sensory disturbances than a conflict between vision and proprioception (passive movements, Chapter V). Finally, kinesthesia (senses of limb position and movement) was altered in people with CRPS compared to healthy participants, but was not related to the subjective perception of the painful limb (Chapter VI). Conclusions: The presence of pain (acute or chronic) decreases the detection threshold of sensorimotor conflicts and contributes to maintain a conflict situation. This vicious circle of pain worsening is explained more by an alteration of body perception than by a perturbation in sensorimotor integration. These results support the multiple body representations theory suggesting a dissociation between the body image and the body schema. Contrary to the body image which is altered in the presence of acute and chronic pain, the body schema is altered only in the presence of chronic pain. In clinical practice, it would be relevant to assess and treat the alterations of body image and body schema separately. In research, it would be necessary to explore the underlying mechanisms of this dissociation.

La résistance à l'insuline est un désordre métabolique précoce dans le développement de l'obésité et du diabète de type 2. Plusieurs évidences suggèrent que la surproduction de monoxyde d'azote (NO) via l'induction de la synthase du monoxyde d'azote inductible (iNOS) dans les principaux organes cibles de l'insuline conduit à un état de résistance à l'insuline. De plus, des études récentes ont montré que l'invalidation génétique de iNOS chez des souris obèses prévient l'apparition de la résistance à l'insuline au niveau systémique et périphérique. Plusieurs agents thérapeutiques sont présentement disponibles en clinique pour traiter la résistance à l'insuline reliée à l'obésité et au diabète de type 2, mais aucun d'entre eux ne cible spécifiquement la voie de iNOS et du NO. Dans notre première étude, nous avons trouvé que l'inhibition pharmacologique et sélective de iNOS avec le 1400W améliore l'action de l'insuline après seulement 4 jours de traitement chez des souris db/db génétiquement obèses et diabétiques. L'effet bénéfique du 1400W était associé avec la diminution de l'hyperglycémie à jeun et du stress nitrosatif déterminé par la diminution du niveau de 3-nitrotyrosine dans le muscle. Cependant, l'effet sensibilisateur du 1400W sur l'action de l'insuline était transitoire puisque aucun effet n'a pu être observé après 10 jours de traitement. Lors de notre deuxième étude, nous avons montré que l'invalidation génétique de iNOS chez des souris obèses augmente les effets métaboliques de la rosiglitazone, un agoniste des PPARy utilisé en clinique dans le traitement de la résistance à l'insuline reliée à l'obésité et au diabète de type 2. Nous avons entre autres observé une efficacité supérieure de la rosiglitazone à améliorer la tolérance au glucose et à améliorer le défaut d'activation de la voie Akt par l'insuline dans le foie chez les souris iNOS-/- obèses. Ces effets étaient associés avec une augmentation du niveau plasmatique des gros complexes de l'adiponectine (HMW) ainsi que l'activation de la voie de l'AMPK dans les principaux tissus cibles de l'insuline. Finalement, dans notre troisième étude, nous avons démontré que le resvératrol, un composé naturel contenu dans le raisin, diminue l'induction de iNOS et du NO induite par les cytokines dans les cellules musculaires et les adipocytes en culture. Chez la souris, l'expression de iNOS induite par l'endotoxine LPS a été inhibée par le resvératrol dans le muscle et le tissu adipeux, ce qui était associé avec une diminution de l'accumulation des dérivés du NO dans ces tissus. Cependant, aucun effet du resvératrol sur l'expression de iNOS et la production de NO n'a pu être observé dans le foie des souris LPS. Ensemble, les résultats de nos études suggèrent que l'inhibition pharmacologique de iNOS représente une nouvelle stratégie prometteuse à développer dans la gestion du traitement de la résistance à l'insuline reliée à l'obésité et au diabète de type 2.

Titre de l'écran-titre (visionné le 25 juillet 2023) / Les troubles bipolaires sont des psychopathologies sévères et chroniques dont les troubles anxieux représentent la comorbidité la plus prévalente (75 %). Au niveau du traitement, la pharmacothérapie recommandée pour les troubles anxieux peut s'avérer néfaste pour les patients bipolaires. Le recours aux interventions psychologiques appuyées empiriquement semble être une avenue complémentaire et particulièrement adaptée. Ainsi, cette étude vise à identifier, synthétiser et évaluer les recherches sur l'efficacité des interventions psychologiques pour l'anxiété comorbide aux troubles bipolaires en effectuant une revue systématique suivie d'une méta-analyse. Une recherche des bases de données PsycInfo, Medline, WEB OF Science, Psychology and Behavioral Sciences Collection, Cumulative Index to Nursing & Allied Health Literature et Cochrane Library a été réalisée. Les titres, résumés et textes complets ont été sélectionnés par deux à trois réviseures. Les données ont été extraites à partir du modèle de Cochrane. L'évaluation du risque de biais a été conduite avec les grilles du Joanna Briggs Institute. Une méta-analyse utilisant un modèle mixte incluant un effet aléatoire de l'étude et un effet aléatoire de l'échelle de mesure a été réalisée. L'hétérogénéité a été calculée avec les statistiques Q et I². Un total de 15,473 résultats a été identifié et l'échantillon final comprend 47 études uniques. La méta-analyse sur 11 études contrôlées randomisées démontre que les interventions psychologiques entrainent une amélioration significative de l'anxiété comorbide aux troubles bipolaires (T (14) = 2,19, p = 0,046, d = 0,20 (IC à 95% = 0,01 à 0,41)). Les résultats peuvent toutefois être influencés par un biais de publication. La thérapie cognitive comportementale constitue l'avenue de traitement la mieux soutenue pour traiter l'anxiété dans les troubles bipolaires. En somme, il semblerait nécessaire d'offrir une intervention ciblant directement l'anxiété ou qui est adaptée pour en tenir compte afin d'observer des bénéfices importants pour les troubles anxieux comorbides.

La douleur neuropathique affecte jusqu’à 10 % de la population dans les pays développés. Lorsque les traitements conventionnels ne parviennent pas à soulager les patients qui souffrent de ce type de douleur, l’une des alternatives reconnues par les lignes directrices internationales est la stimulation spinale médullaire (SSM). La SSM est une technique de neuromodulation réversible et peu invasive qui peut être employée pour le traitement de diverses pathologies, notamment le syndrome douloureux régional complexe (SDRC) et la lombosciatalgie chronique post-chirurgicale (LCPC). La SSM utilise les impulsions électriques afin de générer des potentiels d’action sur les cellules nerveuses. Les impulsions électriques sont provoquées au moyen d’une ou plusieurs électrodes implantées chirurgicalement dans l’espace épidural. Ces électrodes sont connectées à un neurostimulateur implanté sous-cutané. Les mécanismes d’action de la SSM sont encore mal connus et reposent principalement sur la théorie du portillon, selon laquelle, il est possible de bloquer la transmission du message nociceptif au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière par une stimulation électrique en surface de la dure-mère. Cette stimulation en mode tonique (ou conventionnel) induit des paresthésies (sensations de picotement, fourmillement) dans le membre affecté qui altèrent la perception de la douleur et soulagent le patient. L’objectif principal de cette thèse était d’identifier les modifications de perception sensorielle entraînées par la stimulation spinale médullaire chez des patients atteints de douleur chronique en utilisant une batterie de tests sensoriels quantitatifs (TSQ). Selon la théorie du portillon, la SSM devrait modifier la perception des signaux nociceptifs. De plus, la présence de paresthésies devrait également contribuer à l’altération des perceptions sensorielles. Une revue de littérature systématique a été effectuée en suivant les lignes directrices Cochrane. La recherche d’articles et de résumés pertinents a été réalisée dans toutes les langues à partir des bases de données Cochrane, CINAHL, Embase, MEDLINE et Web of Knowledge. En tout, 15 articles furent inclus dans les analyses, mais en raison de la grande hétérogénéité entre les procédures utilisées, les individus examinés et les mesures évaluées, nous n’avons pas été en mesure d'identifier de manière probante l’impact de la SSM tonique sur la perception sensorielle de patients souffrant de douleur chronique. Toutefois, les données disponibles suggèrent que la SSM conventionnelle n'interfère pas avec la perception sensorielle. Cette revue nous a permis d’identifier les lacunes des écrits scientifiques et nous a inspiré la conception d’une étude transversale à deux temps de mesure qui fut réalisée chez 48 patients SDRC et LCPC, présentant des douleurs d’origine neuropathique aux jambes, recrutés dans trois établissements. Deux visites furent réalisées (neurostimulateur activé vs désactivé) dans un ordre randomisé. Les TSQ comprenaient 9 tests ayant pour but l’évaluation de seuils de détection (froid, chaleur, toucher, vibration), de seuils douloureux (froid, chaleur, pression), ainsi que l’évaluation de l'allodynie mécanique et de la sommation temporelle. Les TSQ ont été répétés à chacune des visites en suivant un protocole standardisé. Trois sites ont été testés : le membre le plus douloureux couvert par les paresthésies induites par la SSM (cible), le membre contralatéral et le membre ipsilatéral au membre cible. Nos données montrent que la SSM tonique, bien qu’efficace pour soulager la douleur chronique neuropathique, ne semble pas interférer avec la perception de stimuli thermiques et mécaniques, de même qu’avec la perception de la douleur aiguë. Ces résultats suggèrent que la théorie du portillon n'est pas suffisante pour expliquer le mécanisme d'action de la SSM qui modulerait plutôt une voie neuronale différente de celle de la douleur aiguë. En plus des données quantitatives collectées lors de cette étude, 630 observations qualitatives de phénomènes sensoriels évoqués positifs et négatifs ont été recueillies de façon anecdotique (c.-à-d. qu'aucune procédure normalisée n'a été utilisée pour recueillir ces données). Nous avons classé ces observations à l'aide des définitions reconnues par l'International Association for the Study of Pain et de l'Encyclopedia of Pain. Nous avons également donné des exemples de questions qui pourraient servir à la standardisation de collecte de données qualitatives pendant les TSQ. Ces résultats sont présentés au Chapitre 4 sous forme de lettre à l’éditeur, en tant que document compagnon à l’étude TSQ présenté au Chapitre 3. En conclusion, les mécanismes d’action de la SSM tonique ne semblent pas influencer les perceptions sensorielles contrairement à ce que propose la théorie du portillon, et ce malgré la présence de paresthésies. La mise au point d’une approche de recherche mixte, comprenant des volets quantitatif et qualitatif, pourrait faciliter le suivi des anormalités sensorielles causé par la douleur chronique en fonction des différents paramètres de la SSM, tels que l’état du neurostimulateur (activé vs désactivé) et le mode de stimulation (tonique, burst, haute-fréquence, haute-densité).

La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie héréditaire qui touche les garçons. Une des approches envisagées pour rétablir l'expression de dystrophine dans le muscle est la thérapie cellulaire. Celle-ci connaît des limitations majeures comme le fort taux de mortalité et le faible potentiel migratoire des cellules transplantées. Dans l'optique de limiter ces obstacles, nous nous sommes intéressés à l'interleukine 13. En effet, il a été prouvé que l'interleukine 13 sécrétée par les fibres musculaires induit l'activation, la différenciation des cellules satellites en myoblastes et leur fusion avec les fibres pour induire l'hypertrophie musculaire. Par ailleurs, les effets de l'interleukine 13 sur les muscles squelettiques sont très peu connus. Résultats : L'étude in vitro des effets du traitement des myoblastes humains avec l'interleukine 13 humaine montre une augmentation du taux de fusion et une amélioration du potentiel migratoire via une action chémo-attractante. De plus, l'interleukine 13 permet d'améliorer la prolifération et la survie des myoblastes suite à l'induction d'un stress oxydatif. Par ailleurs, Le prétraitement et la co-injection de l'interleukine 13 ne montrent pas une amélioration concluante dans le taux de survie post-greffe. Aussi, l'électroporation d'un plasmide contenant le gène de l'interleukine 13 humaine dans les muscles de souris RAG avant la greffe ne semble pas augmenter le potentiel migratoire des cellules transplantées. Conclusions : Les effets de l'interleukine 13 sur les myoblastes observés in vitro semblent très prometteurs. Cependant, ces effets ne sont pas observables in vivo. D est nécessaire d'optimiser les méthodes d'introduction du gène dans les muscles de souris et les méthodes d'investigation pour avoir des résultats plus concluants.