La schizophrénie et le trouble bipolaire sont les troubles psychiatriques majeurs pesant colossalement en termes économique, social ainsi qu’humain, menant généralement à une marginalisation de la population affectée, notamment en absence d’intervention psychosociale et familiale. Ce mémoire se consacre à l’étude et prédiction de ces troubles à partir des trajectoires neuro-développementales et des déterminants génétiques, du sexe et du trauma chez les enfants génétiquement à risque étant nés d’un parent affecté par ces maladies. Il s’inscrit dans le cadre de développer un outil prédictif impliquant des scores de risque génétique et des indicateurs de risque, pouvant être utile spécifiquement dans le cadre des cliniques de soins primaires en permettant essentiellement de distinguer la progéniture la plus à risque de celle à faible risque de transition ultérieure vers les troubles en question. Le recours aux modèles mixtes linéaires à classes latentes (JLCM) a permis la modélisation conjointe multivariée de l’évolution dans le temps des indicateurs de quatre domaines cognitifs, à savoir mémoire épisodique, mémoire de travail, vitesse de traitement et fonction exécutive ainsi que de l’événement clinique du diagnostic de la schizophrénie ou du trouble bipolaire pour l’étude d’un échantillon de 67 enfants de la population de l’Est du Québec à stratifier et ce, après avoir présenté leur fondement mathématique théoriquement et examiné leur identifiabilité empiriquement. / Schizophrenia and bipolar disorder are major psychiatric disorders weighing colossally in economic, social and human terms, generally leading to the marginalization of the affected population, mainly in the absence of psychosocial and family therapies. This thesis is devoted to study and predict the development of these psychiatric disorders using neuro-developmental trajectories and genetic determinants for children at genetic risk of schizophrenia (SZ) and bipolar disorder (BP), i.e. those who are born to a parent affected by these illnesses. The main aim is to develop a predictive tool involving genetic risk scores and risk indicators, which may be useful in the intervention in the primary care clinic to distinguish the most offspring at risk of later transition to these disorders among the high-risk children born to a parent affected. The use of joint latent class mixed modeling (JLCM) of time-to-event and the evolution over time of several longitudinal outcomes, while taking into account the confounding variables effects was necessary for the study of a sample of 67 children from the population of Eastern Quebec to be stratified, after having presented theoretically their mathematical basis and examined empirically their identifiability.

Titre de l'écran-titre (visionné le 25 juillet 2023) / Les troubles bipolaires sont des psychopathologies sévères et chroniques dont les troubles anxieux représentent la comorbidité la plus prévalente (75 %). Au niveau du traitement, la pharmacothérapie recommandée pour les troubles anxieux peut s'avérer néfaste pour les patients bipolaires. Le recours aux interventions psychologiques appuyées empiriquement semble être une avenue complémentaire et particulièrement adaptée. Ainsi, cette étude vise à identifier, synthétiser et évaluer les recherches sur l'efficacité des interventions psychologiques pour l'anxiété comorbide aux troubles bipolaires en effectuant une revue systématique suivie d'une méta-analyse. Une recherche des bases de données PsycInfo, Medline, WEB OF Science, Psychology and Behavioral Sciences Collection, Cumulative Index to Nursing & Allied Health Literature et Cochrane Library a été réalisée. Les titres, résumés et textes complets ont été sélectionnés par deux à trois réviseures. Les données ont été extraites à partir du modèle de Cochrane. L'évaluation du risque de biais a été conduite avec les grilles du Joanna Briggs Institute. Une méta-analyse utilisant un modèle mixte incluant un effet aléatoire de l'étude et un effet aléatoire de l'échelle de mesure a été réalisée. L'hétérogénéité a été calculée avec les statistiques Q et I². Un total de 15,473 résultats a été identifié et l'échantillon final comprend 47 études uniques. La méta-analyse sur 11 études contrôlées randomisées démontre que les interventions psychologiques entrainent une amélioration significative de l'anxiété comorbide aux troubles bipolaires (T (14) = 2,19, p = 0,046, d = 0,20 (IC à 95% = 0,01 à 0,41)). Les résultats peuvent toutefois être influencés par un biais de publication. La thérapie cognitive comportementale constitue l'avenue de traitement la mieux soutenue pour traiter l'anxiété dans les troubles bipolaires. En somme, il semblerait nécessaire d'offrir une intervention ciblant directement l'anxiété ou qui est adaptée pour en tenir compte afin d'observer des bénéfices importants pour les troubles anxieux comorbides.

Introduction. Le Life Goals Program (LGP), un programme axé sur la psychoéducation auprès d’une clientèle souffrant d’un trouble bipolaire (TB), est efficace mais implique néanmoins des rechutes. Les objectifs de l’étude sont d’identifier les facteurs de rechute et de protection présents chez des patients bipolaires et d’explorer l’association entre ces facteurs et la présence ou l’absence d’une rechute à 6 et 12 mois suivant la fin d’un groupe psychoéducatif. Méthodologie. Les propos de 41 participants ont été recueillis et les données ont été analysées qualitativement et quantitativement. Résultats. Les analyses qualitatives ont permis d’identifier quatorze facteurs de rechute, dont six sont nommés le plus fréquemment par tous participants confondus : la présence d’états affectifs positifs ou négatifs, les habiletés de gestion du TB non optimales, un évènement de vie stressant, une hygiène de vie non optimale, des difficultés de sommeil et des conflits interpersonnels. Toutefois, les analyses quantitatives (khi carré) suggèrent que cinq facteurs semblent avoir marqué la majorité des participants ayant rechuté à 6 et 12 mois : la présence d’états affectifs positifs ou négatifs, les habiletés de gestion du TB non optimales, les difficultés de sommeil, les difficultés en lien avec la médication et les difficultés cognitives. Ensuite, les cinq facteurs de protection nommés le plus fréquemment pour tous participants confondus sont : les habiletés de gestion du TB, un bon réseau social, consulter un professionnel de santé, faire des activités plaisantes et avoir une saine hygiène de vie, alors que les résultats des tests statistiques suggèrent que seulement trois facteurs de protection ressortent chez les participants qui n’ont pas rechuté 12 mois après le groupe : les habiletés de gestion du TB, consulter un professionnel et la survenue d’un évènement positif. Conclusions. Cinq facteurs de rechute et trois facteurs de protection semblent prédominants dans l’évolution du TB.

Introduction : Près de 60% des patients bipolaires stabilisés souffrent de déficits cognitifs associés à des troubles du fonctionnement psychosocial. En l’absence de traitement, ces troubles sont susceptibles de persister tout au long de la vie. Malgré cela, les déficits cognitifs ont longtemps été ignorés dans les troubles bipolaires et il n’existe que peu d’études à l’heure actuelle ciblant cette problématique. Méthodologie : Nous avons développé le programme individuel écologique de remédiation cognitive ECo, élaboré pour les troubles de l’humeur. Nous avons mené une série d’études empiriques afin d’explorer les corrélats psychologiques des troubles cognitifs, ainsi que l’amélioration cognitive, fonctionnelle et psychologique de patients bipolaires suite à une intervention en remédiation cognitive ou une psychothérapie individuelle.Résultats : Les troubles métacognitifs pourraient être associés à une augmentation de la fréquence des activités des patients et à une fragilisation sur le plan cognitif et émotionnel. La remédiation cognitive, et en particulier le programme ECo, a permis d’améliorer les capacités de résolution de problèmes dans notre population. Le programme ECo peut normaliser les fonctions cognitives déficitaires et la régulation métacognitive chez certains patients, mais peut également améliorer la résistance aux facteurs de stress, le contrôle émotionnel, l’ouverture aux relations et l’estime de soi.Conclusion : Un programme de remédiation cognitive écologique et individualisé, centré sur la métacognition et le sentiment d’efficacité personnelle, peut contribuer à améliorer des composantes de la santé fonctionnelle chez les patients bipolaires. / Background: Nearly sixty percent of stabilized bipolar patients suffer from important cognitive impairments that lead to significant functional disabilities. Without proper treatment, these impairments remain throughout lifespan. However, cognitive deficits in bipolar disorders have been overlooked and only a few studies investigated treatments to improve cognitive functioning for bipolar patients. Method: We developed ECo, an individual ecological cognitive remediation intervention that was designed for mood disorders. We conducted experimental studies to investigate psychological correlates of cognitive impairments, and the cognitive, functional and psychological improvements of bipolar patients after either cognitive remediation or individual psychotherapy.Results: Our results suggest that metacognitive impairments lead to an increased frequency of everyday life activities that can create a cognitive and emotional overload. We observed that cognitive remediation, and in particular the ECo program, can improve problem solving skills in our population. The ECo program can improve impaired cognitive functions and metacognitive regulation, as well as coping skills, emotional control, openness to relationships and self-esteem.Conclusion: An ecological, individualized cognitive remediation program, targeting metacognition and self-efficacy, can contribute to an improvement of functional health components in bipolar disorders.

Ce travail aborde la question de la dichotomie kraepelinienne entre les troubles bipolaires et schizophréniques et présente une étude du dysfonctionnement exécutif et de la cognition sociale, en particulier de la théorie de l'esprit dans ces pathologies, caractérisées par un pronostic différent. Une première partie a été consacrée à l'évaluation de la théorie de l'esprit chez les sujets bipolaires en phase euthymique, en vue de la comparaison avec les résultats connus chez les patients schizophrènes. Nos résultats indiquent l'atteinte préférentielle de la composante cognitive de la théorie de l'esprit, avec une tendance vers la sur-mentalisation, alors que la composante émotionnelle paraît indemne, en contraste avec les données dans la schizophrénie. A la lumière des résultats retrouvés chez ces deux types de patients lors d'une étude comparative de l'hypofrontalité en IRMf, en faveur d'une implication différente des neurocircuits respectifs, on s'est proposé par la suite de confirmer ces différences en explorant de manière plus complexe les deux troubles psychiatriques. Le développement d'un paradigme explorant de manière conjointe la dysfonction frontale, exécutive et la théorie de l'esprit dans le contexte de l'interaction sociale a permis de mieux approcher en IRMf les mécanismes soustendant l'adaptation sociale. Une première étude avec ce paradigme en IRMf a été consacrée à l'identification des régions cérébrales du système exécutif modulées par la théorie de l'esprit dans le cadre d'une interaction sociale de compétition dans un groupe de sujets sains. Ensuite l'application du même paradigme lors d'une autre étude chez les deux types de patients versus un groupe contrôle a montré une modulation anormale du réseau exécutif par le processus de théorie de l'esprit et souligné les différences entre les bipolaires et schizophrènes. Le profil d'activation dysfonctionnel présentait un degré intermédiaire de sévérité pour les patients bipolaires par rapport aux sujets sains et schizophrènes. Malgré certaines similitudes phénotypiques décrites plus récemment au niveau clinique, neuropsychologique, génétique, l'ensemble de nos résultats en imagerie fonctionnelle confirme une implication différente des neurocircuits soustendant le fonctionnement neurocognitif et de cognition sociale. Ceci peut ainsi rendre compte de la différence de pronostic social dans les troubles bipolaires et schizophréniques, de même que de l'intérêt de leur distinction catégorielle dans les prochaines versions des classifications internationales en cours d'élaboration.

Le trouble bipolaire est une maladie psychiatrique grave qui affecte de façon significative la population générale, et dont la physiopathologie nous est encore largement inconnue. Il a été rapporté que les enfants de patients souffrant de troubles bipolaires ont un risque plus élevé de développer différents types de troubles de l’humeur. L’'évaluation de ces personnes alors qu’ils sont à un âge précédant celui d'apparition de la maladie est une stratégie pertinente pour élucider le développement probable du trouble bipolaire ou d'autres troubles affectifs tel la dépression majeure, ainsi que leurs facteurs de risque concomitants. Les études qui utilisent l'imagerie par résonance magnétique pour examiner ces jeunes à haut risque (HR) nous donnent la possibilité d'identifier des vulnérabilités génétiques et/ou des marqueurs potentiels de risque d’apparition précoce, en mesurant la nature et l'ampleur des changements du cerveau qui se produisent au cours du développement de cette maladie et / ou de maladies associées au trouble bipolaire. Cette thèse contribue à la recherche dans ce domaine en explorant la morphologie du cerveau chez des adolescents et jeunes adultes asymptomatiques qui ont un risque élevé de développer le trouble bipolaire. Dans la première étude (cf. Chapitre II), nous avons effectué une métaanalyse d’études publiées utilisant la morphométrie cérébrale basée voxel (« voxel-based morphometry ») comparant la matière grise et blanche de patients avec un diagnostic de trouble bipolaire à des sujets sains, dans le but de mieux expliquer et comprendre les changements neuroanatomiques reliés à la maladie. Cette méta-analyse a démontré l'implication de régions spécifiques de matière grise et blanche, particulièrement les cortex frontaux, cingulaire, et parahippocampiques, le striatum, et les connections de matière blanche situées dans le lobe temporal, le cingulum et dans le cortex insulaire. À la lumière de ces résultats, nous avons voulu investiguer ces mêmes régions chez des individus asymptomatiques mais à risque de développer une maladie bipolaire, afin d’y déceler, si possible, des indices du développement précoce de la maladie. Ainsi, notre deuxième étude (cf. Chapitre III) explore à l’aide de différentes techniques la matière grise et blanche de huit enfants de patients bipolaires recrutés au Québec, comparés à des sujets témoins, sans antécédents familiaux de troubles psychiatriques, et appariés pour l'âge et pour le sexe. Les résultats chez les enfants à haut risque révèlent des altérations principalement situées dans les volumes et les épaisseurs corticales des régions parahippocampiques, pariétales et frontales, ainsi qu’une intégrité réduite de la matière blanche dans les connexions fronto-thalamique. Avec cette étude nous avons confirmé l’implication des cortex frontaux et parahippocampique non seulement dans la maladie bipolaire mais aussi comme possible endophenotype relié à un risque génétique de développer ce trouble. Enfin, nous avons étudié l'intégrité de la matière blanche dans un plus grand échantillon de jeunes à HR pour les troubles de l'humeur recrutés en Écosse, à l’entrée dans l’étude ainsi qu’aux suivis longitudinaux, alors que certains HR ont développé un trouble affectif (dépression majeure). Les différences d'intégrité de matière blanche entre les membres de la famille des patients et les contrôles ont été analysées via l’imagerie par résonance magnétique de diffusion. De façon générale, nous avons remarqué une intégrité réduite dans les connections de la matière blanche chez tous les sujets à haut risque par rapport aux témoins (cf. Chapitre IV) à l’entrée dans l’étude. De plus, nous avons démontré une association entre l'intégrité de la matière blanche dans différentes régions cérébrales et les symptômes dépressifs sous-cliniques dès l’entrée dans l’étude chez les sujets HR qui ont développé une dépression lors du suivi. Finalement, nous avons détecté une perte progressive de l'intégrité de la matière blanche dans le temps dans tous les sujets (HR comme témoins) lors du suivi longitudinal, mais aucune différence entre les sous-types de HR et les témoins (cf. Chapitre V). Cette thèse fournit donc des preuves convaincantes que les individus à HR présentent des caractéristiques neuroanatomiques distinctes dans la matière grise et blanche comparativement à des individus de même âge et sexe. Ces résultats ont des implications théoriques et cliniques importantes qui contribuent à clarifier les caractéristiques morphologiques de ce groupe et d'augmenter notre connaissance de la physiopathologie du trouble bipolaire, dans le but d'améliorer le processus de diagnostic. / Bipolar disorder (BD) is a severe psychiatric disorder that affects a considerable proportion of humankind, and whose pathophysiology is still mostly unknown. Because relatives of patients with bipolar disorders are known to be at heightened risk for developing different types of mood disorders, the assessment of these individuals at an age that typically precedes disease onset is a relevant strategy for elucidating developmental and risk factors associated with an increased risk for BD and other affective disorders such as major depression. Magnetic resonance imaging (MRI) investigations in youths at high risk (HR) can help identify genetic vulnerabilities and potential risk markers of the earliest presence, nature, and extent of brain changes that occur during development of this illness and/or diseases associated with BD. This dissertation contributes to the body of research in this field by exploring brain morphology in asymptomatic adolescents and young adults at high risk of developing BD. In the first study (cf. Chapter II), we performed a meta-analysis of voxelbased morphometry (VBM) studies comparing grey and white matter in patients diagnosed with BD to healthy subjects, in order to better explain and understand the neuroanatomical changes related to the disease. This metaanalysis demonstrated the involvement of some gray and white matter regions, especially the frontal, cingulate, and parahippocampal cortices, the striatum, and connections located in the temporal lobe, the cingulate and insular cortices. In light of this study, we wished to explore the same regions in a group of asymptomatic subjects at high risk of developing the disease. Thus, in our second study (cf. Chapter III), we explored gray and white matter morphology using different techniques in eight children of BD patients from Québec compared with age- and sex-matched control individuals without family history of psychiatric disorders. Results reveal alterations in BD offsprings mainly located in cortical volumes and thicknesses in limbic, parietal, and frontal areas, as well as reduced white matter integrity in frontothalamic connections. With this study we confirmed the involvement of the frontal and parahippocampal cortices not only in bipolar disorder, but also as a possible endophenotype associated with a genetic risk of developing this illness. Finally, we investigated white matter (WM) integrity using diffusion tensor images (DTI) in a bigger sample of young subjects at HR of mood disorders recruited in Scotland. WM integrity differences between relatives of BD patients and controls were analyzed both at baseline and after longitudinal follow-up, at which point some high-risk subjects developed major depressive disorder. A reduced WM integrity in genetic high-risk subjects compared with controls was confirmed in this largest Scottish sample (cf. Chapter IV). Moreover, we demonstrated an association between WM integrity in different regions and sub-clinic symptoms of depression at baseline in HR subjects. Finally, we detected a progressive loss of WM integrity with time in both HR subjects and controls (cf. Chapter V). This dissertation provides compelling evidence that HR individuals present distinct neuroanatomical characteristics in both gray and white matter. The results have important theoretical and clinical implications, in that they contribute to clarifying the morphological features of this group and increasing our knowledge of the pathophysiology of BD in order to ameliorate the diagnostic process.

Introduction : Des efforts importants ont été faits pour détecter la vulnérabilité à développer des troubles mentaux sévères avant l'apparition des symptômes de sorte qu'une intervention rapide puisse être proposée. Bien que plusieurs biomarqueurs soient développés à cette fin, aucun n'est encore prêt pour être utilisé dans le milieu clinique, et plus d'un biomarqueur pourrait être nécessaire. La réponse rétinienne à la lumière mesurée avec l'électrorétinogramme(ERG) est l'un des biomarqueurs très prometteurs étant donné qu'il a déjà été démontré que des patients souffrant de schizophrénie, d'une maladie bipolaire ou d'une dépression montraient des anomalies à l'ERG, et aussi en raison de son accessibilité et de sa faisabilité qui a été déjà prouvée. L'objectif général de cette thèse est de contribuer au développement et à l'utilisation clinique de l'ERG en tant que marqueur biologique des troubles mentaux sévères et de fournir des recommandations comme guide pour les futures études de dépistage prospectives. Les objectifs spécifiques de la thèse sont les suivants : Objectif 1: Tester l'existence de deux profils ERG chez les jeunes à risque génétique de développer des troubles mentaux sévères en fonction de leurs mesures ERG et tester leur association avec le fonctionnement cognitif. Objectif 2: Améliorer l'utilité clinique de l'ERG en tant qu'outil biologique pour surveiller le risque de SMI en établissant trois niveaux de certitude diagnostique. Objectif 3: Identifier les caractéristiques de conception des interventions non pharmacologiques qui peuvent être liées à l'attrition sur la base d'une revue systématique, parmi les jeunes à risque de psychose et les jeunes patients psychotiques dans les essais cliniques randomisés. Méthodes : Une analyse de grappes a été réalisée utilisant des mesures ERG de 107 descendants à risque pour tester l'existence de deux sous-groupes avec des profils ERG différents (Objectif 1). Ensuite, les appartenances au sous-groupe ERG ont été associées à leurs performances cognitives. Pour améliorer le développement et l'utilité clinique de l'ERG (Objectif 2), une régression logistique a été modélisée parmi un échantillon de N=301 patients SMI et N=200 témoins, en utilisant l'ERG comme principal facteur prédictif. L'estimation a été effectuée dans un set de données d'apprentissage, tandis que la validation externe et la capacité discriminante ont été évaluées dans un set de données test. Une analyse de la courbe de décision et l'identification d'un niveau d'incertitude ont été aussi effectuées pour évaluer l'utilité clinique et améliorer la prédiction. Finalement, 176 essais cliniques randomisés d'interventions non pharmacologiques ont été inclus dans une méta-analyse pour estimer les niveaux d'attrition dans la population à haut risque par rapport aux individus diagnostiqués. Des analyses de sous-groupes et de méta-régression ont également été réalisées pour atteindre l'objectif 3. Résultats : D'abord, deux groupes ont été identifiés parmi la population à haut risque : l'un montrait des anomalies ERG et un autre montrait des réponses ERG très proches à celles du groupe contrôle. Le premier groupe était 2,7 fois plus susceptible d'appartenir au sous-groupe avec le profil cognitif plus affecté. Deuxièmement, l'ERG a présenté une sensibilité (91 %) et une spécificité (89 %) au moment de distinguer les patients SMI des témoins, après avoir pris en en compte le niveau d'incertitude diagnostique. Le bénéfice net de l'utilisation du modèle de régression ERG pour décider du plan d'action a dépassé celui de deux scénarios extrêmes hypothétiques : 1) tout le monde devrait recevoir une intervention, ou 2) personne ne devrait recevoir d'intervention. Troisièmement, la méta-analyse a montré que les études incluant des individus à haut risque présentaient les taux d'attrition les plus élevés (0,29) ; cependant, aucune différence statistique n'a été trouvée entre les études des patients jeunes avec un maladie psychotique diagnostiquée. Conclusion : Cette thèse a montré des résultats favorables pour considérer l'ERG comme un biomarqueur qui pourrait être inclus dans le cadre d'un système multicomposant multimodal de dépistage pour le SMI. Il est conseillé d'inclure un niveau d'incertitude dans les prédictions des stades précoces. De plus, des interventions rapides devraient être proposées, par exemple parmi les plus étudiées: la psychoéducation, les thérapies cognitivo-comportementales. Il est recommandé que les interventions ciblant la population à risque incluent des approches neurocognitives et des stratégies de suivi adéquates. / Introduction: Substantial efforts have been made to predict the susceptibility to develop a severe mental illness (SMI) before the apparition of symptoms such that prompt intervention can be offered. Although several biomarkers are being developed for this purpose, none is ready for clinical use in psychiatry and more than one may be necessary. The retinal response to light measured with an electroretinogram (ERG) is one of the very promising biomarkers given that it has ERG anomalies were detected among patients with schizophrenia, bipolar disorder or depression, and also because of its accessibility and feasibility. The general objective of this thesis is to contribute to the development and clinical use of the ERG as a predictive marker of SMI and to provide recommendations as a guide for future prospective screening studies. The thesis specific objectives are the following : Objective 1: To test the existence of two distinct ERG profiles among youth at genetic risk of SMI based on their ERG measurements and test their association with cognitive functioning. Objective 2: To enhance the clinical usefulness of ERG as a biological tool to monitor the risk of SMI by establishing three levels of predictive certainty. Objective 3: To identify design characteristics of non-pharmacological interventions that may be related to attrition based on a systematic review, among the youth at-risk of psychosis and young psychotic patients in randomized clinical trials (RCTs). Methods: A clustering analysis using ERG measurements of 107 at-risk offspring was performed to test the existence of two subgroups with different ERG profiles (Objective 1). Then, the ERG subgroup memberships were associated with their cognitive performances. To enhance the development and clinical utility of the ERG (Objective 2), a logistic regression was modeled among a sample of N=301 SMI patients and N=200 controls, using ERG as the main predictive factor. The estimation was performed in a training dataset, while external validation and discriminative ability were assessed in a testing dataset. Also, a decision curve analysis and an uncertain predictive level identification were performed to assess clinical usefulness and enhance prediction. Finally, 176 randomized clinical trials (RCTs) of non-pharmacological interventions were included in a meta-analysis to estimate the attrition levels in the high-risk population compared to diagnosed individuals. Subgroup and meta-regression analyses were also conducted to achieve Objective 3. Results: First, two clusters were identified among the high-risk offspring: one showed ERG anomalies, and another showed control-like ERG responses. Moreover, the former cluster was 2.7 times more likely to belong to the most detrimental cognitive profile subgroup among offspring. Second, the ERG presented very high sensitivity (91%) and specificity (89%) in distinguishing SMI patients from controls, after considering uncertainty levels. And, the net benefit of using the ERG regression model to decide the course of action exceeded that of two hypothetical extreme scenarios:1) assuming everyone should receive an intervention, or 2) assuming no one should receive any intervention. Third, the meta-analysis showed that studies including high-risk individuals presented the highest attrition rates (0.29); however, no statically differences were found with studies that included young individuals with a diagnosed psychotic disorder. Conclusion: This thesis showed favorable results to consider ERG as a biomarker that maybe included as part of a multicomponent screening system for SMI in the future. In this regard, it is advisable to include uncertainty as a possible diagnosis level, especially in the early stages. Moreover, prompt interventions should be offered, for example, psychoeducation, cognitive behavior therapies amongst the most studied. It is recommended that interventions targeting the at-risk population include neurocognitive approaches and adequate follow-up strategies.

L'objectif de la présente étude est de décrire la nature et la sévérité des difficultés de sommeil et les problèmes de fonctionnement diurne des individus qui ont un trouble bipolaire lorsqu'ils sont dans la phase euthymique de la maladie. Quatorze participants avec un trouble bipolaire sont comparés à 13 participants avec insomnie primaire et à 13 individus sans problème de santé mentale et sans insomnie sur différents paramètres du sommeil et du fonctionnement diurne provenant de l'agenda du sommeil, de l'actigraphie et de mesures auto-rapportées. Les résultats font ressortir que les individus avec un trouble bipolaire ont un sommeil similaire à celui des participants sans problème de santé mentale/insomnie et significativement moins problématique que celui des personnes avec insomnie. Ces derniers prennent plus de temps pour s'endormir, passent plus de temps éveillés après l'endormissement initial, dorment moins longtemps et ont un sommeil moins efficace comparativement aux deux autres groupes. Néanmoins, les participants avec un trouble bipolaire demeurent avec certaines insatisfactions à l'égard de leur sommeil. De plus, leur profil de fonctionnement diurne se rapproche davantage de celui des personnes qui souffrent d'insomnie; ils sont moins actifs le jour, sont moins constants dans la réalisation de leurs tâches quotidiennes et se plaignent d'hypersomnie. Ces résultats, combinés à ceux d'études antérieures, suggèrent que les altérations du sommeil dans le trouble bipolaire sont variables même au cours des phases de rémission, que les plaintes de sommeil rencontrées dans ce problème de santé mentale ne sont pas forcément identiques à celles rapportées par les personnes qui souffrent d'insomnie et que les patrons de fonctionnement diurne semblent être plus constants d'une étude à l'autre. Des interventions visant à augmenter le niveau de stimulation et à renforcer une routine de vie pourraient être intégrées dans une approche globale de prévention des rechutes du trouble bipolaire.

Affectant plus de 1% de la population, les troubles bipolaires constituent l'une des maladies mentales les plus fréquentes, sévères et dévastatrices. Ces troubles de l’humeur se caractérisent par une alternance d’épisodes maniaques (humeur exaltée, euphorie, irritabilité) et d’épisodes dépressifs, entrecoupés de phases de rémission. Malgré une composante génétique démontrée, les études génétiques peinent à identifier des gènes de vulnérabilité à cause de facteurs environnementaux et d’une hétérogénéité génétique, sous-tendue par une forte hétérogénéité clinique. Une analyse de liaison sur l’ensemble du génome de 87 paires de germains atteints de trouble bipolaire à début précoce, sous-groupe cliniquement homogène de patients, a révélé des liaisons suggestives avec les régions chromosomiques 3p14 et 20p12. Un variant fonctionnel dans le promoteur du gène SNAP25, situé en 20p12, est associé au trouble bipolaire à début précoce. Ce gène code une protéine essentielle à la libération de neurotransmetteurs. Nous avons étudié 2 gènes candidats à la vulnérabilité au trouble bipolaire à début précoce, localisés dans la région 3p14, SYNPR et CADPS, codant des partenaires de SNAP25. Nous avons identifié des mutations non-synonymes et une délétion dans CADPS, chez 4,5% des patients, suggérant son implication dans la vulnérabilité aux troubles bipolaires et suggérant une hétérogénéité génétique. Une recherche de micro-remaniements chromosomiques a identifié sept nouveaux gènes candidats aux troubles bipolaires : NRXN1, LINGO2, CDH8, ANKS1b, GPHN, PLCXD3 et GABARAPL1. Les protéines codées sont impliquées dans la transmission synaptique. Ces résultats font concevoir une modification de la fonction synaptique dans la vulnérabilité génétique des troubles bipolaires. Ces études permettront, à plus long terme, une meilleure compréhension de la physiopathologie des troubles bipolaires et peut-‐être d’identifier des biomarqueurs de ces troubles. Elles devraient également permettre d’ouvrir de nouvelles voies d’exploration pour les stratégies thérapeutiques. / Bipolar Affective Disorder (BPAD) is a common, severe and fatal psychiatric disease, affecting approximately 1% of general population. Despite a demonstrated genetic component, genetic studies have difficulties in identifying vulnerability genes, because of environnemental effects, clinic heterogenity and genetic heterogeneity. We performed a linkage study in 87 sib-­‐pairs with early-­‐onset bipolar affective disorder type I probands, which reported suggestive linkage in 3p14 and 20p12. Functional variant in SNAP25 promotor, located in 20p12 is associated with early-­‐onset BPAD. This gene encodes essential protein implicated in neurotransmitters release. We studied two candidate genes for vulnerability to BPAD, SYNPR and CADPS, located in 3p14, encoding SNAP25 cellular partners. We reported patient-­‐specific non-­‐synonymous variants and a 9kb coding deletion in 4,5% of patients, for CADPS gene, suggesting its implication in vulnerability to BPAD. We enlarged these findings by genome wide search for Copy Number Variants. We choosed 7 variants affecting synaptic genes: NRXN1, LINGO2, CDH8, ANKS1b, GPHN, PLCXD3 and GABARAPL1 as new candidate genes for BPAD. These findings suggested a modified synaptic function in bipolar patients. These studies would allowed a better understanding of pathophysiology of bipolar affective disorder and could open new ways of diagnostic, preventive and therapeutic strategies.

Nous proposons d'explorer électrophysiologiquement la question de l'accès au sens. Pour cela, nous nous intéressons particulièrement à deux ERPs. La composante N400 est classiquement associée à la prise en compte d'un contexte sémantique. La composante P600, moins explorée, est retrouvée lors de tâches syntaxiques, sémantiques ou non spécifiquement linguistiques. Nous avons décrit trois études électrophysiologiques en conditions naturelles de langage. La première étude nous a permis de valider l'usage de ce matériel original dans une population contrôle. Puis nous avons proposé le transfert clinique de ce protocole en conditions naturelles de langage auprès de patients souffrant de TAB (deuxième étude) et de schizophrénie (troisième étude, en cours). Nous avons retrouvé une composante N400 préservée dans les TAB, alors que les patients souffrant de schizophrénie présentent un profil ERP altéré, avec une compréhension perturbée des mots comme congruents au contexte sémantique. Après nous être interrogés sur la notion de transfert clinique, et la prudence nécessaire à l'interprétation de ces résultats en pratique clinique quotidienne, nous avons envisagé deux autres approches relatives à l'accès au sens. D'une part, nous avons repris un modèle linguistique issu des perspectives phénoménologique, structuraliste et morphodynamique, pour détailler un protocole expérimental en cours de réalisation, ainsi que des premiers résultats exploratoires obtenus en population contrôle. D'autre part, les données en première personne après entretien d'explicitation apportent une illustration subjective des phénomènes d'accès au sens mis en jeu dans les deux protocoles utilisés. / The aim of our projectwas to examine semantic access from an electrophysiological view. We specifically explored two Event-related Potentials (ERPs): N400, associated to semantic processing, and P600, associated to syntactic, semantic and non linguistic and general processes. In the first part of our project, we have explored these ERPs among healthy participants and psychiatric patients. People with schizophrenia exhibit thought and language disorders. In spite of common clinical manifestations with schizophrenia, patients with bipolar disorders (BDs) have rarely been assessed using neurolinguistic ERPs. We have conducted three electrophysiological studies in natural speech conditions. In the first study, we validated our original linguistic material among healthy participants. Then, in a clinical transfer perspective, we assessed manic patients suffering from BDs (second study) and patients with schizophrenia (third study, in preparation) using the same linguistic material. Our results support the hypothesis of a preserved N400 component in patients with BDs. On the contrary, preliminary results showed a disturbed N400 associated to congruent sentences among patients with schizophrenia.After discussing the limitations of the notion of clinical transfer and of our experimental studies, we also presented two alternative perspectives on speech comprehension. One the one hand, we described a linguistic model inherited from phenomenology, structuralism and morphodynamics. On the other hand, we reported first person data obtained through elicitation techniques. These experiential data enable us to better grasp semantic phenomena involved in our both experiments.