Bien que différents facteurs endogènes et exogènes soient impliqués dans la pathogenèse de la sclérose en plaques (SP), qui est une maladie auto-immune, des résultats contradictoires ont été rapportés concernant les niveaux de synthèse et la fonction de la mélatonine dans la SP. La mélatonine circadienne est une hormone qui est libérée en réponse à la baisse de la luminosité parla glande pinéale. Dans la présente thèse de recherche, nous avons étudié le rôle de la mélatonine dans la SP à l'aide de différents modèles. Tout d'abord dans le chapitre 1, on découvre que la mélatonine a tendance à augmenter dans le modèle de Cuprizone de la SP. Nous avons constaté que le fait de maintenir les souris dans l'obscurité constante entraîne une augmentation supplémentaire de l'effet de renforcement immunitaire de la mélatonine et l'exacerbation de la démyélinisation et l'infiltration. En revanche, la luminothérapie a considérablement atténué la démyélinisation en inhibant la synthèse de la mélatonine et en augmentant l'effet immunosuppresseur du cortisol. Deuxièmement dans le chapitre 2, nous avons utilisé le modèle EAE de la SP pour traiter les souris avec de la mélatonine exogène. Bien que la mélatonine ait déjà montré une réduction chez le modèle de l'EAE, cette étude a montré que la mélatonine améliore la remyélinisation mais que celle-ci est associée à une inhibition de l'enzyme PDC via PDK4, ce qui inhibe donc la synthèse des acides gras nécessaires à une remyélinisation efficace. Cet effet secondaire est éliminé par la co-administration de mélatonine et de la DADA, un inhibiteur de PDK4. Troisièmement dans le chapitre 3, nous avons proposé une voie mécanistique par laquelle la réduction de la mélatonine par le vieillissement et le changement de mode de vie jouent un rôle critique dans la prolifération incontrôlée des cellules souches neurales dans la SVZ. Il s'agit de l'étape initiale de l'initiation du glioblastome. Cet effet de la mélatonine sur la SVZ a mis en évidence l'importance de la mélatonine dans le processus d'oligodendrogenèse, étant donné que les précurseurs d'oligodendrocytes peuvent provenir de la SVZ dans la SP. En résumé, nos études suggèrent que la synthèse de la mélatonine pinéale devrait être suivie pour chaque cas afin de déterminer le profil de l'oscillation de la mélatonine du patient en fonction de son régime alimentaire, de son mode de vie, etc. L'administration de mélatonine peut favoriser la SP, en cas de carence en mélatonine, ou l'exacerber, en cas de surdosage en mélatonine. En outre, la luminothérapie peut être une approche efficace pour contrôler la mélatonine du SNC et augmenter le cortisol immunosuppresseur dans la SP. / Different endogenous and exogenous factors are involved in multiple sclerosis (MS) pathogenesis, an autoimmune disease. However, conflicting results are reported concerning melatonin synthesis levels, and function in MS. Circadian melatonin is a hormone released in response to the darkness from the pineal gland. In the current research thesis, we investigated the role of melatonin by different models in MS. First, in chapter 1, it is uncovered that melatonin tends to increase in the cuprizone model of MS. We figured out that keeping mice in constant darkness caused further increase in immunoenhancing function of melatonin and exacerbated the demyelination and infiltration. In contrast, light therapy significantly improved demyelination by inhibiting melatonin synthesis and boosting the cortisol immunosuppressant. Second, in chapter 2, we used the EAE model of MS to treat the mice with exogenous melatonin. The current study showed that melatonin improves remyelination; however, is associated with the inhibition of the PDC enzyme via PDK4, which inhibits the fatty acid synthesis required for efficient remyelination. This side effect is eliminated by the co-administration of melatonin and DADA, a PDK4 inhibitor. Third, in chapter 3, we proposed a mechanistic pathway by which melatonin reduction by aging and different lifestyle play a critical role in the uncontrolled proliferation of neural stem cells in the subventricular zone (SVZ). This is the initial step in glioblastoma initiation. This effect of melatonin on SVZ, highlighted the importance of melatonin in the oligodendrogenesis process as oligodendrocyte precursor can originate from SVZ in MS. To sum up, it suggested that pineal melatonin synthesis should be monitored in each induvial to figure out what is the patient's pattern in melatonin oscillation based on his/her diet, lifestyle, etc. Melatonin administration can improve MS, in case of melatonin deficiency or can exacerbate it, in case of melatonin overdose. Furthermore, light therapy may be an efficient approach for controlling the CNS melatonin and increasing the cortisol immunosuppressant in MS.

La maladie de Parkinson (MP) est caractérisée par l'accumulation d'alpha-synucléine (aSyn) mal repliée dans la substantia nigra pars compacta (SNpc), entraînant la mort des neurones dopaminergiques (DA). Les mécanismes qui sous-tendent la toxicité de l’aSyn sont encore peu connus, mais on suppose qu'ils impliquent des défauts dans l'autophagie (ALP). Les mutations dans LRRK2 sont fréquentes dans la MP familiale et sporadique. L'inhibition pharmacologique de l'activité de la kinase LRRK2 réduit les déficits dans l’ALP et les inclusions d’aSyn phosphorylée (paSyn), ce qui suggère que ces phénotypes dépendent de l'hyperactivation de LRRK2. Nous avons observé une diminution de l’expression du gène RIT2 dans des cellules mutantes LRRK2 (G2019S). RIT2 encode la petite GTPase Rin, qui est enrichie dans les neurones DA, et moins abondante dans la SNpc des cerveaux des patients atteints de la MP. Notre objectif est d'évaluer si Rin peut moduler l'activité de LRRK2 pour contrecarrer les altérations dans l'autophagie et promouvoir la clairance de l’aSyn. Nous avons utilisé des cellules de neuroblastome exprimant LRRK2-G2019S ou LRRK2-sauvage (WT) et évalué les déficits dans l’ALP et la toxicité de l’aSyn avec ou sans surexpression de Rin. Nous avons ensuite testé notre approche in vivo en utilisant des vecteurs viraux encodant aSyn et/ou Rin afin de surexprimer ces gènes chez la souris. Nous avons évalué la déficience locomotrice et fait une analyse histopathologique de coupes de cerveau. La surexpression de Rin dans les cellules LRRK2-G2019S a permis de renverser les altérations dans l'ALP et de diminuer les inclusions d'aSyn. Dans notre modèle de souris, la surexpression de Rin a empêché les déficits moteurs induits par l'injection d'AAV-aSyn. La surexpression de Rin a également protégé contre la perte d'axones dopaminergiques dans le striatum et la dégénérescence neuronale. Nos données indiquent que Rin inhibe LRRK2 pour compenser le déficit ALP et contrecarrer l'agrégation d'aSyn et les déficits connexes. Cela suggère que de cibler la signalisation par Rin pourrait représenter une nouvelle stratégie pour combattre la MP familiale et sporadique. / Parkinson's disease (PD) is characterized by the accumulation of misfolded alpha-synuclein (aSyn) in the substantia nigra (SNc), leading to the death of dopaminergic (DA) neurons. The mechanisms underlying aSyn pathology are still unclear but hypothesized to involve autophagy and endosome-lysosome pathways (ALP). LRRK2 mutations are a major cause of familial and sporadic PD. Pharmacological inhibition of LRRK2 kinase activity ameliorates ALP deficits and reduces paSyn inclusions, indicating that these phenotypes depend on LRRK2 hyperactivation. We observed selective downregulation of the novel PD risk factor RIT2 in LRRK2 mutant cells (G2019S). RIT2 encodes the small GTPase Rin, which is enriched in DA neurons and reduced in SNpc of PD brains. We aim to evaluate if Rin can modulate LRRK2 activity to rescue alterations in autophagy and promote aSyn clearance. We used neuroblastoma cells expressing LRRK2-G2019S or LRRK2-WT and evaluated ALP deficits and aSyn pathology with or without Rin overexpression. We then tested our approach in vivo using viral vectors encoding aSyn and/or Rin in mice SNpc. We evaluated the locomotor impairment and performed histopathological analysis on brain sections. Rin overexpression in LRRK2-G2019S cells rescued the alterations in ALP and diminished aSyn inclusions. In vivo, viral mediated overexpression of Rin prevented motor deficits induced by AAV-aSyn injection. Overexpression of Rin also protected against the loss of dopaminergic axons in the striatum and neural degeneration. Our data indicate that Rin inhibits overactive LRRK2 to remove ALP impairment and counteract aSyn aggregation and related deficits. This suggests that targeting Rin signaling could represent a novel strategy to combat neuropathology in familial and idiopathic PD.

L'avènement de thérapies innovantes notamment l'immunothérapie et les thérapies ciblées, a changé de façon significative le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) en améliorant la survie des patients. L'estimation de la survie s'avère plus complexe par le fait même. Le score pronostic de Montréal (MPS) est un outil de prédiction qui a été développé spécifiquement chez ce type de patients traités par chimiothérapie, mais il n'a pas été testé chez les patients recevant d'autres modalités de traitement. Nous avons proposé cette étude pour évaluer la valeur pronostique du MPS chez les patients atteints de NSCLC recevant l'immunothérapie et/ou une thérapie ciblée. Nous avons réalisé une étude de cohorte longitudinale rétrospective portant 396 patients ayant reçu un diagnostic et un traitement pour un NSCLC avancé. Au cours de cette étude, il a été observé que les patients âgés de 65 ans et plus avaient un temps de survie significativement plus court par rapport aux patients plus jeunes (HR : 1,5 ; IC à 95% : 1,2 - 2,0 ; p : 0,001). De plus, les patients classés MPS1 avaient une survie significativement plus longue que ceux classés MPS2 (HR : 1,9 ; IC à 95% : 1,4 - 2,6; p : < 0,0001) et MPS3 (HR : 10,4 ; IC à 95% : 6,0 - 17,9; p : < 0,0001). Nos résultats indiquent que le score pronostic de Montréal est un outil précieux pour prédire le pronostic des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, même chez ceux traités avec immunothérapie ou thérapie ciblée. / The advent of innovative therapies, particularly immunotherapy and targeted therapies, has significantly transformed the treatment approch for non-small cell lung cancer (NSCLC), improving patient survival. Estimating survival has become more complex as a result. The Montreal Prognostic Score (MPS) is a predictive tool specifically developed for patients treated with chemotherapy, but it has not been tested in patients undergoing other treatment modalities. We conducted this study to assess the prognostic value of MPS in NSCLC patients receiving immunotherapy and/or targeted therapy. In a retrospective longitudinal cohort study involving 396 patients diagnosed and treated for advanced NSCLC, we observed that patients aged 65 and older had a significantly shorter survival time compared to younger patients (HR: 1.5; 95% CI: 1.2 - 2.0; p: 0.001). Furthermore, MPS1-classified patients had significantly longer survival than those classified as MPS2 (HR: 1.9; 95% CI: 1.4 - 2.6; p: < 0.0001) and MPS3 (HR: 10.4; 95% CI: 6.0 - 17.9; p: < 0.0001). Our findings suggest that the Montreal Prognostic Score is a valuable tool for predicting the prognosis of patients with non-small cell lung cancer, even in those treated with immunotherapy or targeted therapy.

La prévalence mondiale de l'obésité a augmenté drastiquement dans les dernières décennies. Ce phénomène s'est mérité le nom d'épidémie d'obésité par l'organisation mondiale de la santé. L'obésité est associée à une dysfonction et une déposition ectopique du tissu adipeux, des altérations hémodynamiques, une résistance à l'insuline et une inflammation chronique de bas grade. Ces mécanismes sont impliqués dans le développement de comorbidités associées à l'obésité, comme l'hypertension artérielle, le diabète de type 2 et l'apnée du sommeil, ainsi que des adaptations de la structure et fonction cardiaque qui peuvent se détériorer en insuffisance cardiaque dans le long terme si elles ne sont pas prises en charge. La chirurgie bariatrique est considérée comme le traitement le plus efficace pour l'obésité sévère, supérieure aux traitements pharmacologiques et les habitudes de vie pour la perte de poids, la résolution de comorbidités associées à l'obésité, et le renversement des adaptations de la structure et fonction cardiaque. Les effets de la chirurgie sont bien connus à court terme, mais très peu documentés sur les changements de la structure et fonction cardiaque dans le long terme. Ce mémoire a pour premier objectif d'évaluer les changements à long terme de la structure et fonction cardiaque suivant la dérivation biliopancréatique avec commutation duodénale chez des patients avec obésité sévère. Le deuxième objectif est de mesurer la trajectoire de poids des patients après la première année, et d'évaluer l'impact du regain de poids sur les changements de la structure et fonction cardiaque. Nos analyses ont démontré que les patients présentaient un maintien des bénéfices sur l'hypertrophie du ventricule gauche, mais que la fonction diastolique se dégradait pour revenir comparable au statut préopératoire. Aucune différence n'a été trouvée sur la structure et fonction cardiaque au suivi 16 ans suivant la chirurgie entre les patients ayant repris ou maintenu leur poids. / The worldwide prevalence of obesity has increased drastically over the previous decades. This phenomenon has been named obesity epidemic by the World Health Organization. Obesity is associated with adipose tissue dysfunction and ectopic fat deposition, as well as hemodynamic alterations, insulin resistance and chronic low-grade inflammation. These mechanisms contribute to the development of obesity related comorbidities, such as systemic hypertension, type 2 diabetes and obstructive sleep apnea, as well as alterations of cardiac structure and function that can lead to heart failure over the long term if left untreated. Bariatric surgery is considered to be the most effective and durable treatment of severe obesity and is superior to pharmacotherapy, nutrition and physical activity therapy for weight loss, inducing remission of obesity related comorbidities, and reversing adaptations of cardiac structure and function. The effects of bariatric surgery are well known in the short term, but very little is known of the long-term changes in cardiac structure and function. The main goal of this memoir is to evaluate the long-term changes in cardiac structure and function following biliopancreatic diversion with duodenal switch in patients with severe obesity. The second objective is to measure the weight trajectory following the first year and evaluate the impact of weight regain on changes in cardiac structure and function. Our analysis has shown that benefits relating to left ventricular hypertrophy were well maintained in patients, however, diastolic function worsened over time and was found to be comparable to pre-operation measures. No differences on parameters of cardiac structure and function were found at the 16-year follow-up following surgery between patients who regained or maintained their weight.

Le manque grandissant de médecins spécialistes à l'extérieur des grands centres influe négativement sur' la qualité des soins reçus par les patients. Une solution possible à ce problème est la supervision des médecins généralistes en région par des spécialistes disponibles dans les grands centres. Cette supervision à distance nécessite le développement de technologies répondant aux besoins précis de celle-ci. Dans le cadre de ce projet de recherche, la transmission de l'image est considérée. En vue de développer un codec vidéo adéquat pour l'application dans le futur, le codec intra-image est étudié. Plus précisément, le but recherché est de simplifier et de rendre parallélisable le codec AGU 1 [PONOMARENKO et coll., 2005] sans en réduire les performances en deça des performances de JPEG2000 [SxoDRAS et coll., 2001]. Ces améliorations facilitent la réalisation matérielle du codec en réduisant la latence si critique aux applications de télésupervision. Pour accomplir ces objectifs, le modelage du contexte du codec AGU doit être modifié. La méthodologie proposée passe par l'implémentation du codec AGU, l'étude de la source de données et la modification du modelage de contexte. La modification en question est le remplacement de l'utilisation d'une méthode adaptative basée sur un arbre de conditions par un réseau de neurones. Au terme de cette recherche, le réseau de neurones utilisé comme modeleur de contexte s'avère être un succès. Une structure à neuf entrées et aucune couche cachée est utilisée et permet de rendre presque triviale l'opération de modelage du contexte en gardant des performances supérieures à JPEG2000 en moyenne. La performance est inférieure à JPEG2000 pour une seule image de test sur cinq. Dans le futur, il est possible d'étudier comment améliorer davantage ce codec intra-image à travers l'utilisation d'un meilleur réseau de neurones ou d'une transformée différente. Il est également souhaitable d'étudier comment faire évoluer le codec en un codec inter-image.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Cette thèse est consacrée au développement d'outils de traitement adaptés aux images omnidirectionnelles grâce à la "sphère équivalente". En effet, l'utilisation directe de méthodes classiques (c'est-à-dire appropriées aux images réelles) sur des images omnidirectionnelles introduit des erreurs car elle ne prend pas en considération les distorsions introduites par le miroir. Projeter les images omnidirectionnelles sur cette sphère offre l'avantage de pouvoir effectuer les différents traitements sur un espace plus uniforme. Dans un premier temps, nous rappelons le principe de la vision omnidirectionnelle, puis nous nous attardons sur un capteur en particulier, celui composé d'une caméra observant un miroir parabolique. Nous donnons ensuite les éléments de démonstration pour justifier l'existence de la "sphère équivalente". Dans un second temps, nous présentons différents outils mathématiques (harmoniques sphériques, convolution sphérique...) nécessaires au développement de nos méthodes sphériques. Nous proposons ensuite la construction de plusieurs traitements bas-niveaux adaptés aux images sphériques : débruitage et détection de contours. Ces différentes méthodes ont fait l'objet de tests afin de déterminer leurs avantages par rapport aux "méthodes classiques" de traitements d'images omnidirectionnelles. Ces comparaisons ont mis en évidence l'avantage de ces "méthodes sphériques" qui offrent un traitement uniforme sur toute l'image.

La durée d'analyse d'une scène visuelle complexe constitue une contrainte biologique fondamentale pour les modèles théoriques du traitement neuronal de l'information visuelle. La mesure d'indices psychophysiques et électrophysiologiques lors d'une tâche de catégorisation visuelle rapide permet de démontrer que le système visuel humain transforme une scène visuelle complexe en une représentation de haut niveau, portant une valeur sémantique ou comportementale, en seulement 150 ms. Ce résultat est indépendant du caractère naturel ou artificiel de la catégorie cible utilisée. L'activité cérébrale enregistrée avant 150 ms reflète les propriétés physiques du stimulus, et n'est pas corrélée avec le comportement du sujet. D'un point de vue théorique, quels mécanismes neuronaux peuvent sous-tendre une telle capacité?<br />L'architecture hiérarchique du système visuel des primates et les délais de conduction électrique suggèrent que l'information visuelle circule majoritairement vers l'avant, et qu' un seul potentiel d'action par neurone pourra coder l'information entre 2 étapes successives. Ceci exclut le codage par fréquence d'émission de potentiels d'action, classiquement utilisé par les modèles de la vision. J'illustre cependant le fait que l'information visuelle peut être encodée par les dates relatives d'émission des potentiels d'action sur une population neuronale, l'information la plus saillante étant toujours représentée par les premières décharges. La structure temporelle de la première vague de potentiels d'action générée par la rétine en réponse à une stimulation visuelle peut porter explicitement l'information. Cette vague se propageant à travers le système est régénérée à chaque étape de traitement, et sa structure temporelle peut être modifiée par (i) la sélectivité des neurones corticaux, (ii) des interactions latérales et (iii) des influences attentionnelles provenant d'aires cérébrales centrales.