L’aphasie est un trouble acquis du langage pouvant survenir à la suite d’une lésion cérébrale, par exemple lors d’un accident vasculaire cérébral (AVC), ou en contexte de maladie neurodégénérative, comme c’est le cas dans l’aphasie primaire progressive (APP). Parmi les manifestations de l’aphasie, la plus fréquente est l’anomie, soit la difficulté à retrouver les mots précis au moment voulu. Bien que l’efficacité de l’intervention orthophonique soit clairement démontrée en aphasie post-AVC et en APP, les services à long terme sont actuellement limités, en raison de contraintes humaines et financières. Dans ce contexte, les technologies semblent une avenue prometteuse pour permettre aux personnes aphasiques de maximiser leur potentiel de rééducation, particulièrement si le vocabulaire travaillé est choisi en fonction des besoins du participant. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires afin de confirmer l’efficacité de cette nouvelle approche thérapeutique. OBJECTIFS: L’objectif général de cette thèse est d’évaluer l’efficacité des technologies pour la prise en charge de l’anomie acquise. Plus spécifiquement, l’étude 1 vise à réaliser une synthèse des écrits actuels sur l’efficacité de l’ordinateur et de la tablette électronique pour la rééducation de l’anomie post- AVC. Les études 2 et 3 visent à mesurer l’efficacité d’une thérapie autoadministrée via tablette électronique pour la rééducation de mots fonctionnels en aphasie post-AVC et en APP. MÉTHODE: Dans le cadre de l’étude 1, une recension systématique des écrits a été réalisée. Pour les études 2 et 3, une série de cas uniques a été menée auprès de quatre participants avec aphasie post-AVC et cinq participants avec APP. Les cibles du traitement ont été choisies avec chaque participant, en fonction de ses activités quotidiennes et de ses intérêts. Le traitement a été auto-administré via tablette électronique, à raison de quatre fois par semaine pendant quatre semaines. RÉSULTATS: La recension systématique des écrits réalisée dans le cadre de l’étude 1 a permis de démontrer l’efficacité de l’ordinateur et de la tablette électronique pour l’amélioration de la dénomination de mots en contexte d’anomie post-AVC. Dans les études 2 et 3, le traitement auto-administré via tablette électronique a permis une amélioration significative de la production des mots fonctionnels entrainés chez tous les participants. CONCLUSION: Les résultats issus de la présente thèse apportent un appui supplémentaire aux écrits actuels et confirment le potentiel des technologies pour le traitement de l’anomie en contexte d’aphasie. / Aphasia is an acquired language disorder consecutive to brain damage, for example stroke, or appearing in the context of a neurodegenerative disease, such as primary progressive aphasia (PPA). Among the various manifestations of aphasia, anomia is the most common and is described as the difficulty to retrieve specific words at the right time. Even if the effectiveness of speech-language therapy (SLT) is well demonstrated for post-stroke aphasia and PPA, long-term services are currently limited due to financial and human constraints. Therefore, technologies seem a promising avenue to allow people with aphasia to maximize their rehabilitation success, especially when treated words are chosen by the participant, based on his interests and activities of daily living. However, more studies are needed to confirm the efficacy of this new therapeutic approach. OBJECTIVES: The general aim of this thesis is to investigate the efficacy of technologies for the management of acquired anomia. More specifically, study 1 aims to do a synthesis of the current literature on the efficacy of computers and smart tablets to improve post-stroke anomia. Studies 2 and 3 aim to measure the efficacy of a treatment self-administered using a smart tablet to improve naming of functional words in post-stroke aphasia and PPA. METHODS: For study 1, a systematic review of the literature was conducted. For studies 2 and 3, case series were conducted with four post-stroke participants and five participants with PPA. Treatment targets were chosen with each participant, based on his activities of daily living and interests. The treatment was selfadministered using a smart tablet, four times a week for four weeks. RESULTS: The systematic review carried out as part of study 1 demonstrated the efficacy of computers and smart tablets for the improvement of naming in poststroke anomia. In studies 2 and 3, the self-administered treatment using a smart tablet led to a significant improvement for the production of functional words in all participants. CONCLUSION: Results from this thesis add to those of the existing literature to confirm the potential of technologies in the treatment of acquired anomia.

L’échec des différents essais cliniques souligne la nécessité de développer des nouvelles thérapies pour la maladie d'Alzheimer (MA), la cause la plus commune de démence. Les microARNs (miARNs) sont les ARNs non-codants les plus étudiés et ils jouent un rôle important dans la modulation de l'expression des gènes et de multiples voies de signalisation. Des études antérieures, dont celles de mon laboratoire d’accueil, ont permis de développer l’hypothèse que certains membres de la famille miR-15/107 (c.-à-d. miR-15ab, miR-16, miR-195, miR-424, and miR-497) pourraient être utilisés comme agents thérapeutiques dans MA. En effet, cette famille avait le potentiel de réguler de multiples gènes associés à MA, tels que la protéine précurseur de l'amyloïde (APP), la β-secrétase (BACE1), et la protéine Tau. Tel que démontré dans ce projet de thèse, j’ai choisi miR-16 comme cible thérapeutique potentielle pour MA parmi tous les membres de la famille. L’essai luciférase dans ce projet confirme que miR-16 peut réguler simultanément APP et BACE1, directement par une interaction avec la région non-codante en 3’ de l’ARNm). Notamment, nous observons aussi une réduction de la production des peptides amyloïdes et de la phosphorylation de Tau après une augmentation de miR-16 en cellule. J’ai ensuite validé mes résultats in vivo dans la souris en utilisant une méthode de livraison de miR-16 via une pompe osmotique implanté dans le cerveau. Dans ce cas, l'expression des protéines d’intérêts (APP, BACE1, Tau) a été mesurée par immunobuvardage et PCR à temps réel. Après validation, ces résultats ont été complémentés par une étude protéomique (iTRAQ) du tronc cérébral et de l'hippocampe, deux régions associées à la maladie. Ces données m’ont permis d’identifier d'autres protéines régulées par miR-16 in vivo, incluant α-Synucléine, Transferrine receptor1, et SRm300. Une autre observation intéressante : les voies régulées par miR-16 in vivo sont directement en lien avec le stress oxydatif et la neurodégénération. En résumé, ce travail démontre l’efficacité et la faisabilité d’utiliser un miARN comme outil thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer. Ces résultats rentrent dans un cadre plus vaste de découvrir de nouvelles cibles pour MA, et en particulier la forme sporadique de la maladie qui représente plus de 95% de tous les cas. Évidemment, la découverte d’une molécule pouvant cibler simultanément les deux pathologies de la maladie (plaques amyloïdes et hyper phosphorylation de tau) est nouvelle et intéressante, et ce domaine de recherche ouvre la porte aux autres petits ARNs non-codants dans MA et les maladies neurodégénératives connexes. / Failure at different clinical trials emphasizes the need for developing new therapeutics for Alzheimer disease (AD) as the most common cause of dementia. MicroRNAs (miRNA) are the most studied groups of non-coding RNAs and have a critical role in modulating multiple signaling pathways and fine-tuning gene expression. Supporting evidence from other studies, including host lab, suggest that multiple members of the miR-15/107 family (miR-15ab, miR-16, miR-195, miR-424, and miR-497) could be used as therapeutic agents in AD. The potential ability of this miRNA family to modify disease pathway by multiple targeting of AD-associated genes such as Amyloid precursor protein (APP), β-site amyloid-β precursor protein cleaving enzyme (BACE1) and microtubule-associated protein Tau is of attention. Based on documented results in this study I chose miR-16 as candidate therapeutic miRNA in AD. This choice is based on data obtain from cells and in vitro luciferase assay indicating the role of this miRNA in the simultaneous regulation of APP, BACE1 (directly by targeting 3’UTR of these genes). Decrease in Tau phosphorylation and amyloid beta peptides were further observed following increased miR-16 levels. Furthermore, I validated these results in vivo by delivering miR-16 oligos using Osmotic pumps implanted subcutaneously to deliver oligos to lateral ventricles of mouse brain also providing a wide distribution of these oligos. Expression of desired protein targets was measured by western blot and qPCR in different brain regions. Results demonstrated a context-dependent action of delivered miR-16 increase on the potential AD involved targets in mouse brain. These results were complemented by proteomics study of Brainstem and Hippocampus regions. Data indicated the potential regulation of other proteins by miR-16 in vivo such as α-Synuclein in Brainstem and Transferrin receptor1 and SRm300 in Hippocampus. The increase in miR-16 levels in vivo and in vitro was sufficient to downregulate the protein product of these genes confirmed by western blot. Enrichment study predicted oxidative stress and neurodegeneration as top terms in close connection with miR-16. This work provided a proof-of-principle for possibility and efficiency of miRNA replacement based therapeutics delivered to CNS using miR-16 a member of the miR-15/107 family. Understanding the molecular mechanisms involved in the regulation of AD-related genes could have important implications for sporadic AD, which accounts for more than 95% of all cases with no effective therapy available. Multi-target therapy by non-coding RNA in AD is an emerging concept that would have the potential to change the way that therapeutics is developed for AD and other neurodegenerative diseases with complex nature and no effective therapy available.

Dans les thérapies rétiniennes sélectives (TRS) au laser, on vise à confiner les dommages produits par le laser à l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR). L’objectif poursuivi est de générer des effets thérapeutiques équivalant à ceux de la photocoagulation classique sans toutefois provoquer la destruction des photorécepteurs. La stratégie des TRS consiste à miser sur des durées d’exposition au laser plus courtes (~ 1 µs), ce qui limite la conduction de la chaleur vers les photorécepteurs. Cette réduction des temps d’exposition coïncide avec la transition du régime thermique d’endommagement des cellules à un régime photomécanique, où la microcavitation intracellulaire devient le principal phénomène responsable des dommages créés. La microcavitation correspond à la formation de bulles de vapeur transitoires autour de pigments cellulaires chauffés par le laser. Dans les TRS, il importe de contrôler la taille maximale de ces bulles pour éviter d’endommager les photorécepteurs par voie photomécanique et ainsi profiter d’une réelle sélectivité. Notre étude vise à évaluer le potentiel du formatage temporel d’impulsions laser en tant que méthode permettant d’assurer une diffusion minimale de la chaleur autour des pigments avec un contrôle simultané de la taille des bulles de microcavitation. Afin de réaliser une première preuve de concept, nous nous sommes principalement intéressés aux mécanismes physiques impliqués pour le cas de pigments de mélanine isolés en suspension dans l’eau, et ce tant expérimentalement que théoriquement. Nous présentons également quelques résultats obtenus lors d’expériences préliminaires réalisées ex vivo avec des feuillets d’EPR provenant d’yeux de lapin. Il s’agit là de premières étapes essentielles s’inscrivant dans une démarche qui pourra par la suite examiner la réponse biologique des tissus rétiniens à différents formats d’impulsions, dans le but d’établir les conditions d’irradiation permettant d’optimiser la sélectivité et la fenêtre thérapeutique des TRS. / The rationale of selective retina therapies (SRT) is to confine laser-induced damages to the retinal pigment epithelium (RPE) in order to produce therapeutic effects equivalent to those generated in classical photocoagulation, while sparing the photoreceptors. For this purpose, SRT use shorter irradiation times (~ 1µs) to reduce thermal conduction to the neural retina. At these time scales, a transition from thermal to photomechanical cellular damage mechanisms occurs. Indeed, intracellular microcavitation inside RPE cells was shown to be a dominant mechanism leading to cell death in SRT. Microcavitation is a phenomenon where transient vapor bubbles are generated around laser-heated cellular pigments. The control of the maximum size of these bubbles is of paramount importance in SRT to avoid photomechanical alterations of the photoreceptors, which would compromise the selectivity of the treatment. The goal of this study is to evaluate the potential of temporal laser pulse formatting as a mean of ensuring minimal heat conduction around cellular pigments while controlling the size of the bubbles at the same time. In order to conduct a first proof of concept, the focus was kept on the physical mechanisms involved for the case of isolated melanin pigments suspended in water, both experimentally and theoretically. The outcomes of preliminary experiments conducted with leporine RPE sheets ex vivo are also presented. The results of this study represent crucial initial steps in a program that will thereafter examine the biological response of retinal tissues to various pulse formats in order to determine irradiation conditions that will optimize the selectivity and the therapeutic window of SRT.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Le granule du jaune d'œuf se distingue du jaune d'œuf par sa faible teneur en cholestérol. Il est également riche en protéines et en lipides et présente un potentiel d'utilisation intéressant comme nouvel ingrédient alimentaire en remplacement du jaune d'œuf par exemple. Toutefois son utilisation comme telle est limitée du fait de propriétés techno-fonctionnelles non optimales en raison de sa structure compacte. De plus, cette structure compacte est plus difficilement digestible car elle diminue l'accessibilités des enzymes digestives. Pour répondre à cet enjeu, plusieurs traitements mécaniques ont notamment été appliqués pour déstabiliser la structure compacte du granule et améliorer ses propriétés techno-fonctionnelles. À titre d'exemple, l'utilisation du procédé à hautes pressions hydrostatiques (HPH) a permis une déstabilisation drastique de la structure du granule et une amélioration de ses propriétés techno-fonctionnelles, notamment les propriétés émulsifiantes. Largement étudié dans le domaine laitier, le procédé à ultra-hautes pressions d'homogénéisation (UHPH), permettant l'application de pressions pouvant atteindre 400 MPa, n'a jamais été testé sur le granule du jaune d'œuf. Par conséquent, cette thèse avait donc pour objectif d'évaluer l'effet du procédé d'UHPH sur les modifications structurales des protéines du granule dans le but d'améliorer ses propriétés techno-fonctionnelles et d'étudier son impact sur sa digestibilité. Une première étude a porté sur les paramètres d'UHPH (pression et nombre de passes) sur la déstabilisation de la structure compacte du granule. Globalement, les traitements d'UHPH ont permis de modifier la microstructure du granule. L'augmentation du niveau de pression jusqu'à 300 MPa et du nombre de passes à 4 a engendré une modification de structure du granule en diminuant la taille des particules et en augmentant les interactions protéine-protéine pour finalement former un réseau protéique fin et diffus. Par ailleurs, l'utilisation du traitement le plus sévère à 300 MPa avec 4 passes n'a pas impacté de manière significative la composition du réseau protéique ainsi formé qui est constitué majoritairement d'apovitellénine, d'apolipoprotéine et de phosvitine. La seconde étude a permis de mettre en évidence les modifications des propriétés structurales et techno-fonctionnelles des protéines du granule de l'œuf induites par l'application de traitements d'UHPH. Dans l'ensemble, l'augmentation du niveau de pression et du nombre de passes a conduit à l'agrégation et à la réassociation des protéines du granule entrainant la formation d'un réseau protéique pour le traitement à 300 MPa avec 4 passes. De plus, les modifications de structures des protéines induites par l'application des UHPH (300 MPa, 1 et 4 passes) ont permis d'améliorer significativement les capacités de rétention de l'eau et de l'huile du granule du jaune d'œuf sans affecter sa solubilité. Finalement, une troisième étude a été réalisée afin d'évaluer l'impact des UHPH sur la digestibilité des protéines du granule. Il a été démontré que les changements de structures des protéines du granule, induits par le traitement d'UHPH à 300 MPa avec 4 passes, n'ont pas affecté la digestibilité du granule. Le degré d'hydrolyse et les profils protéiques (RP-HPLC et gels d'électrophorèses) générés lors de la digestion étaient similaires avec ou sans traitement d'UHPH. Également, il a été montré que les lipoprotéines des HDLs (lipoprotéines de haute densité) et des LDLs (lipoprotéines de basse densité) ont été spécifiquement digérées lors des phases gastrique et intestinale en système de digestion in vitro. Les travaux de cette thèse ont rencontré l'ensemble des objectifs définis et contribuent de manière significative à l'avancement des connaissances concernant le potentiel d'utilisation des UHPH sur le granule du jaune d'œuf. Plus spécifiquement, les différents travaux ont permis de comprendre plus en détail l'effet des UHPH sur la déstabilisation et l'amélioration des propriétés techno-fonctionnelles du granule afin de générer une fraction à valeur ajoutée potentielle pour l'industrie alimentaire en lien avec sa faible teneur en cholestérol et enrichi en protéines d'intérêts. À moyen terme, les travaux réalisés pourraient accélérer le développement d'un nouvel ingrédient pouvant être intégré dans diverses formulations de type émulsions. En parallèle, dans une approche de valorisation de l'ensemble de la matrice de l'œuf, il serait intéressant de valoriser la fraction plasma obtenue lors de la production du granule. Le plasma est considéré comme une source de matières premières pour l'industrie alimentaire et pharmaceutique en raison de ses composés bioactifs intéressants comme les immunoglobulines (IgY) ou les phospholipides (phosphatidylcholine). / The egg yolk granule is characterized by its low cholesterol content. It is also rich in proteins and lipids and has interesting potential for use as a new food ingredient, replacing egg yolk for example. However, its use as such is limited by non-optimal techno-functional properties due to its compact structure. Moreover, this compact structure is more difficult to digest, as it reduces the accessibility of digestive enzymes. In response to this challenge, several mechanical treatments have been applied to destabilize the granule's compact structure and improve its techno-functional properties. For example, the use of a high hydrostatic pressure (HPH) process has enabled a drastic destabilization of the granule's structure and an improvement in its techno-functional properties, particularly its emulsifying properties. Widely studied in the dairy field, the ultra-high pressure homogenization (UHPH) process, which can apply pressures of up to 400 MPa, has never been tested on egg yolk granules. Consequently, the aim of this thesis was to evaluate the effect of the UHPH process on the structural modifications of granule proteins, with a view to improving its techno-functional properties and studying its impact on digestibility. A first study investigated the effect of several UHPH treatments (pressure and number of passes) on the destabilization of the compact granule structure. Overall, the UHPH treatments were able to modify the granule's microstructure. Increasing the pressure level to 300 MPa and the number of passes to 4 resulted in modifying of the granule structure by decreasing particle size and increasing protein-protein interactions, ultimately forming a fine, diffuse protein network. Moreover, using the most severe treatment at 300 MPa with 4 passes did not significantly impact the composition of the protein network thus formed, made up of apovitellenin, apolipoprotein and phosvitin. A second study highlighted the changes in the structural and techno-functional properties of egg granule proteins induced by the application of UHPH treatments. Overall, increasing the pressure level and the number of passes led to the aggregation and re-association of granule proteins, forming a protein network for the 300 MPa treatment with 4 passes. In addition, the changes in protein structure induced by the application of UHPH (300 MPa, 1 and 4 passes) significantly improved egg yolk granule's water and oil retention capacities without affecting its solubility. Finally, a third study was carried out to assess the impact of UHPH on granule protein digestibility. It was shown that changes in granule protein structure induced by UHPH treatment at 300 MPa with 4 passes did not affect granule digestibility. The degree of hydrolysis and protein profiles (RP-HPLC and electrophoresis gels) generated during digestion were similar with or without UHPH treatment. It was also shown that HDL and LDL lipoproteins were specifically digested during the gastric and intestinal phases in in vitro digestion systems. The work carried out in this thesis has met all the defined objectives and has significantly contributed to the advancement of knowledge concerning the potential use of UHPH on egg yolk granules. More specifically, the work has enabled us to understand in greater detail the effect of UHPH on destabilization and improvement of the techno-functional properties of the granule in order to generate a potential value-added fraction for the food industry with its low cholesterol content and enriched with proteins of interest. In the medium term, this work could accelerate the development of a new ingredient that can be incorporated into various emulsion-type formulations. At the same time, as part of an approach to valorizing the whole egg matrix, it would be interesting to valorize the plasma fraction obtained during granule production. Plasma is considered a source of raw materials for the food and pharmaceutical industries, thanks to its interesting bioactive compounds such as immunoglobulins (IgY) and phospholipids (phosphatidylcholine).

Introduction: Environ 20% des adultes canadiens souffrent de douleur chronique en dépit des approches pharmacologiques disponibles. Il est donc important de développer des approches thérapeutiques complémentaires en réadaptation et de comprendre les mécanismes sous-jacents au maintien de la douleur chronique. Une des hypothèses mises en avant pour expliquer le maintien de la douleur chronique stipule que la douleur serait la conséquence d’une discordance entre les efférences motrices et la rétroaction sensorielle du mouvement (définie comme un conflit sensorimoteur), tout comme la sensation de nausée dans le mal des transports est la conséquence d’une discordance entre les informations visuelles, proprioceptives et vestibulaires. Ce conflit sensorimoteur en présence de douleur pourrait s’expliquer par une altération des représentations du corps et du contrôle moteur. Des études utilisant des conflits sensorimoteurs créés expérimentalement suggèrent que les personnes souffrant de douleur chronique sont plus sensibles à la présence de conflits (qui se traduit par une augmentation de douleur et d’autres perturbations sensorielles), ce qui pourrait contribuer à un cercle vicieux d’aggravation et de maintien de la douleur. Toutefois, la raison de cette sensibilité accrue reste encore inconnue. Ainsi, l’objectif principal de cette thèse était d’évaluer les caractéristiques cliniques et sensorimotrices expliquant une plus grande vulnérabilité au conflit sensorimoteur en présence de douleur aiguë et chronique. L’hypothèse générale était qu’une plus grande malléabilité des représentations du corps en présence de douleur explique une plus grande vulnérabilité au conflit sensorimoteur. Méthode: Les conflits sensorimoteurs ont été créés grâce à un miroir (Chapitre III, N=140 participants sains ou souffrant de fibromyalgie, syndrome de douleur régionale complexe (SDRC) ou arthrite) ou à un système robotisé de type exosquelette couplé à une interface virtuelle 2D (KINARM) (Chapitre IV, N=30 participants en santé avec ou sans douleur expérimentale; Chapitre V, N=20 participants en santé). Deux types de perturbations induites par le conflit ont été mesurées: 1) les perturbations sensorielles (mesurées par questionnaire) et 2) les perturbations motrices (déviation médio-latérale et variation d’amplitude). Le KINARM a également permis d’évaluer diverses représentations du corps chez des individus avec ou sans douleur chronique (Chapitre VI : N=26 participants en santé ou ayant un SDRC). Les variables cliniques ont été mesurées par questionnaires. Résultats: Seulement certaines perturbations sensorielles induites par le conflit sensorimoteur étaient accentuées en présence de douleur chronique (Chapitre III) et aiguë (Chapitre IV), et étaient principalement associées à l’intensité de la douleur (Chapitre III). Les autres variables cliniques (origine de la pathologie, durée de la douleur, symptômes anxieux et dépressifs) expliquaient peu la plus grande vulnérabilité au conflit sensorimoteur en présence de douleur (Chapitre III). Contrairement aux perturbations sensorielles, les perturbations motrices induites par le conflit n’étaient pas influencées par la présence de douleur aiguë (Chapitre IV). De plus, un conflit entre la vision et les efférences motrices (lors de mouvements actifs) induisait des perturbations sensorielles qui étaient plus importantes qu’un conflit entre la vision et la proprioception (mouvements passifs, Chapitre V). Enfin, la kinesthésie (sens du mouvement et de la position) était altérée chez des individus ayant un SDRC comparativement à des individus en santé, mais n’était pas reliée à la perception subjective du membre douloureux (Chapitre VI). Conclusions: La présence de douleur (aiguë ou chronique) diminue le seuil de détection du conflit sensorimoteur et contribue à maintenir une situation de conflit. Ce cercle vicieux d’aggravation de la douleur s’explique davantage par une altération de la perception du corps plutôt que par un défaut d’intégration sensorimotrice, bien que la commande motrice joue un rôle dans les perturbations sensorielles induites par le conflit. Ces résultats soutiennent la théorie des multiples représentations du corps qui suggère une dissociation entre l’image du corps et le schéma corporel. Contrairement à l’image du corps qui est altérée en présence de douleur aiguë et chronique, le schéma corporel serait perturbé seulement en présence de douleur chronique. En clinique, il serait pertinent d’évaluer et d’intervenir de manière indépendante sur l’image du corps et le schéma corporel. En recherche, il sera important d’explorer quels sont les mécanismes sous-jacents expliquant une telle dissociation. / Introduction: Approximately 20% of the Canadian adults suffer from chronic pain in spite of the available pharmacological approaches. Thus, it is important to develop complementary therapeutic approaches in rehabilitation and to understand the underlying mechanisms involved in the maintenance of pain. One hypothesis that has been put forward to explain the persistence of pain postulates that pain is the consequence of a discordance between the motor efferences and the sensory feedback arising from one’s actions (defined as a sensorimotor conflict), just as the sensation of nausea in motion sickness arises from a conflict between visual, proprioceptive and vestibular information. Such sensorimotor conflicts in the presence of pain could be caused by alterations in body representations and motor control. Studies using experimental sensorimotor conflicts show that people with pain are more sensitive to the presence of conflicts (as demonstrated by an increase in painful sensations and other sensory disturbances), what could contribute to a vicious circle maintaining and aggravating pain. However, the reason why people with pain are more sensitive to sensorimotor conflicts remains unclear. Therefore, the main objective of the study was to assess the clinical and sensorimotor characteristics explaining higher sensitivity to sensorimotor conflicts in the presence of pain. The main hypothesis was that increased malleability of body representations in the presence of pain explains increased sensitivity to sensorimotor conflicts. Methods: Sensorimotor conflicts have been created using a mirror (Chapter III, N=140 participants, either healthy or with fibromyalgia, or complex regional pain syndrome (CRPS) or arthritis) or a robotic device combined with a 2D virtual reality interface (KINARM) (Chapter IV, N=30 healthy participants with or without experimental pain; Chapter V, N=20 healthy participants). Two types of disturbances were assessed: 1) sensory disturbances (measured with a questionnaire) and 2) motor disturbances (mediolateral drift and amplitude variation). The KINARM was also used to assess various body representations in participants with or without chronic pain (Chapter VI: N=26 participants, healthy or with a CRPS). Clinical outcomes were assessed with questionnaires. Results: Only some sensory disturbances induced by sensorimotor conflicts were increased in the presence of chronic (Chapter III) and acute (Chapter IV) pain, and were mainly related to pain intensity (Chapter III). The other clinical characteristics (pathology origin, duration of pain, anxious and depressive symptoms) contributed very little to the increase in sensitivity to sensorimotor conflicts in the presence of pain (Chapter III). Contrary to sensory disturbances, motor disturbances induced by sensorimotor conflicts were not influenced by the presence of acute pain (Chapter IV). Moreover, a conflict between vision and motor efferences (during active movements) induces higher sensory disturbances than a conflict between vision and proprioception (passive movements, Chapter V). Finally, kinesthesia (senses of limb position and movement) was altered in people with CRPS compared to healthy participants, but was not related to the subjective perception of the painful limb (Chapter VI). Conclusions: The presence of pain (acute or chronic) decreases the detection threshold of sensorimotor conflicts and contributes to maintain a conflict situation. This vicious circle of pain worsening is explained more by an alteration of body perception than by a perturbation in sensorimotor integration. These results support the multiple body representations theory suggesting a dissociation between the body image and the body schema. Contrary to the body image which is altered in the presence of acute and chronic pain, the body schema is altered only in the presence of chronic pain. In clinical practice, it would be relevant to assess and treat the alterations of body image and body schema separately. In research, it would be necessary to explore the underlying mechanisms of this dissociation.

La résistance à l'insuline est un désordre métabolique précoce dans le développement de l'obésité et du diabète de type 2. Plusieurs évidences suggèrent que la surproduction de monoxyde d'azote (NO) via l'induction de la synthase du monoxyde d'azote inductible (iNOS) dans les principaux organes cibles de l'insuline conduit à un état de résistance à l'insuline. De plus, des études récentes ont montré que l'invalidation génétique de iNOS chez des souris obèses prévient l'apparition de la résistance à l'insuline au niveau systémique et périphérique. Plusieurs agents thérapeutiques sont présentement disponibles en clinique pour traiter la résistance à l'insuline reliée à l'obésité et au diabète de type 2, mais aucun d'entre eux ne cible spécifiquement la voie de iNOS et du NO. Dans notre première étude, nous avons trouvé que l'inhibition pharmacologique et sélective de iNOS avec le 1400W améliore l'action de l'insuline après seulement 4 jours de traitement chez des souris db/db génétiquement obèses et diabétiques. L'effet bénéfique du 1400W était associé avec la diminution de l'hyperglycémie à jeun et du stress nitrosatif déterminé par la diminution du niveau de 3-nitrotyrosine dans le muscle. Cependant, l'effet sensibilisateur du 1400W sur l'action de l'insuline était transitoire puisque aucun effet n'a pu être observé après 10 jours de traitement. Lors de notre deuxième étude, nous avons montré que l'invalidation génétique de iNOS chez des souris obèses augmente les effets métaboliques de la rosiglitazone, un agoniste des PPARy utilisé en clinique dans le traitement de la résistance à l'insuline reliée à l'obésité et au diabète de type 2. Nous avons entre autres observé une efficacité supérieure de la rosiglitazone à améliorer la tolérance au glucose et à améliorer le défaut d'activation de la voie Akt par l'insuline dans le foie chez les souris iNOS-/- obèses. Ces effets étaient associés avec une augmentation du niveau plasmatique des gros complexes de l'adiponectine (HMW) ainsi que l'activation de la voie de l'AMPK dans les principaux tissus cibles de l'insuline. Finalement, dans notre troisième étude, nous avons démontré que le resvératrol, un composé naturel contenu dans le raisin, diminue l'induction de iNOS et du NO induite par les cytokines dans les cellules musculaires et les adipocytes en culture. Chez la souris, l'expression de iNOS induite par l'endotoxine LPS a été inhibée par le resvératrol dans le muscle et le tissu adipeux, ce qui était associé avec une diminution de l'accumulation des dérivés du NO dans ces tissus. Cependant, aucun effet du resvératrol sur l'expression de iNOS et la production de NO n'a pu être observé dans le foie des souris LPS. Ensemble, les résultats de nos études suggèrent que l'inhibition pharmacologique de iNOS représente une nouvelle stratégie prometteuse à développer dans la gestion du traitement de la résistance à l'insuline reliée à l'obésité et au diabète de type 2.

Titre de l'écran-titre (visionné le 25 juillet 2023) / Les troubles bipolaires sont des psychopathologies sévères et chroniques dont les troubles anxieux représentent la comorbidité la plus prévalente (75 %). Au niveau du traitement, la pharmacothérapie recommandée pour les troubles anxieux peut s'avérer néfaste pour les patients bipolaires. Le recours aux interventions psychologiques appuyées empiriquement semble être une avenue complémentaire et particulièrement adaptée. Ainsi, cette étude vise à identifier, synthétiser et évaluer les recherches sur l'efficacité des interventions psychologiques pour l'anxiété comorbide aux troubles bipolaires en effectuant une revue systématique suivie d'une méta-analyse. Une recherche des bases de données PsycInfo, Medline, WEB OF Science, Psychology and Behavioral Sciences Collection, Cumulative Index to Nursing & Allied Health Literature et Cochrane Library a été réalisée. Les titres, résumés et textes complets ont été sélectionnés par deux à trois réviseures. Les données ont été extraites à partir du modèle de Cochrane. L'évaluation du risque de biais a été conduite avec les grilles du Joanna Briggs Institute. Une méta-analyse utilisant un modèle mixte incluant un effet aléatoire de l'étude et un effet aléatoire de l'échelle de mesure a été réalisée. L'hétérogénéité a été calculée avec les statistiques Q et I². Un total de 15,473 résultats a été identifié et l'échantillon final comprend 47 études uniques. La méta-analyse sur 11 études contrôlées randomisées démontre que les interventions psychologiques entrainent une amélioration significative de l'anxiété comorbide aux troubles bipolaires (T (14) = 2,19, p = 0,046, d = 0,20 (IC à 95% = 0,01 à 0,41)). Les résultats peuvent toutefois être influencés par un biais de publication. La thérapie cognitive comportementale constitue l'avenue de traitement la mieux soutenue pour traiter l'anxiété dans les troubles bipolaires. En somme, il semblerait nécessaire d'offrir une intervention ciblant directement l'anxiété ou qui est adaptée pour en tenir compte afin d'observer des bénéfices importants pour les troubles anxieux comorbides.

La douleur neuropathique affecte jusqu’à 10 % de la population dans les pays développés. Lorsque les traitements conventionnels ne parviennent pas à soulager les patients qui souffrent de ce type de douleur, l’une des alternatives reconnues par les lignes directrices internationales est la stimulation spinale médullaire (SSM). La SSM est une technique de neuromodulation réversible et peu invasive qui peut être employée pour le traitement de diverses pathologies, notamment le syndrome douloureux régional complexe (SDRC) et la lombosciatalgie chronique post-chirurgicale (LCPC). La SSM utilise les impulsions électriques afin de générer des potentiels d’action sur les cellules nerveuses. Les impulsions électriques sont provoquées au moyen d’une ou plusieurs électrodes implantées chirurgicalement dans l’espace épidural. Ces électrodes sont connectées à un neurostimulateur implanté sous-cutané. Les mécanismes d’action de la SSM sont encore mal connus et reposent principalement sur la théorie du portillon, selon laquelle, il est possible de bloquer la transmission du message nociceptif au niveau de la corne dorsale de la moelle épinière par une stimulation électrique en surface de la dure-mère. Cette stimulation en mode tonique (ou conventionnel) induit des paresthésies (sensations de picotement, fourmillement) dans le membre affecté qui altèrent la perception de la douleur et soulagent le patient. L’objectif principal de cette thèse était d’identifier les modifications de perception sensorielle entraînées par la stimulation spinale médullaire chez des patients atteints de douleur chronique en utilisant une batterie de tests sensoriels quantitatifs (TSQ). Selon la théorie du portillon, la SSM devrait modifier la perception des signaux nociceptifs. De plus, la présence de paresthésies devrait également contribuer à l’altération des perceptions sensorielles. Une revue de littérature systématique a été effectuée en suivant les lignes directrices Cochrane. La recherche d’articles et de résumés pertinents a été réalisée dans toutes les langues à partir des bases de données Cochrane, CINAHL, Embase, MEDLINE et Web of Knowledge. En tout, 15 articles furent inclus dans les analyses, mais en raison de la grande hétérogénéité entre les procédures utilisées, les individus examinés et les mesures évaluées, nous n’avons pas été en mesure d'identifier de manière probante l’impact de la SSM tonique sur la perception sensorielle de patients souffrant de douleur chronique. Toutefois, les données disponibles suggèrent que la SSM conventionnelle n'interfère pas avec la perception sensorielle. Cette revue nous a permis d’identifier les lacunes des écrits scientifiques et nous a inspiré la conception d’une étude transversale à deux temps de mesure qui fut réalisée chez 48 patients SDRC et LCPC, présentant des douleurs d’origine neuropathique aux jambes, recrutés dans trois établissements. Deux visites furent réalisées (neurostimulateur activé vs désactivé) dans un ordre randomisé. Les TSQ comprenaient 9 tests ayant pour but l’évaluation de seuils de détection (froid, chaleur, toucher, vibration), de seuils douloureux (froid, chaleur, pression), ainsi que l’évaluation de l'allodynie mécanique et de la sommation temporelle. Les TSQ ont été répétés à chacune des visites en suivant un protocole standardisé. Trois sites ont été testés : le membre le plus douloureux couvert par les paresthésies induites par la SSM (cible), le membre contralatéral et le membre ipsilatéral au membre cible. Nos données montrent que la SSM tonique, bien qu’efficace pour soulager la douleur chronique neuropathique, ne semble pas interférer avec la perception de stimuli thermiques et mécaniques, de même qu’avec la perception de la douleur aiguë. Ces résultats suggèrent que la théorie du portillon n'est pas suffisante pour expliquer le mécanisme d'action de la SSM qui modulerait plutôt une voie neuronale différente de celle de la douleur aiguë. En plus des données quantitatives collectées lors de cette étude, 630 observations qualitatives de phénomènes sensoriels évoqués positifs et négatifs ont été recueillies de façon anecdotique (c.-à-d. qu'aucune procédure normalisée n'a été utilisée pour recueillir ces données). Nous avons classé ces observations à l'aide des définitions reconnues par l'International Association for the Study of Pain et de l'Encyclopedia of Pain. Nous avons également donné des exemples de questions qui pourraient servir à la standardisation de collecte de données qualitatives pendant les TSQ. Ces résultats sont présentés au Chapitre 4 sous forme de lettre à l’éditeur, en tant que document compagnon à l’étude TSQ présenté au Chapitre 3. En conclusion, les mécanismes d’action de la SSM tonique ne semblent pas influencer les perceptions sensorielles contrairement à ce que propose la théorie du portillon, et ce malgré la présence de paresthésies. La mise au point d’une approche de recherche mixte, comprenant des volets quantitatif et qualitatif, pourrait faciliter le suivi des anormalités sensorielles causé par la douleur chronique en fonction des différents paramètres de la SSM, tels que l’état du neurostimulateur (activé vs désactivé) et le mode de stimulation (tonique, burst, haute-fréquence, haute-densité).

L'avènement de thérapies innovantes notamment l'immunothérapie et les thérapies ciblées, a changé de façon significative le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) en améliorant la survie des patients. L'estimation de la survie s'avère plus complexe par le fait même. Le score pronostic de Montréal (MPS) est un outil de prédiction qui a été développé spécifiquement chez ce type de patients traités par chimiothérapie, mais il n'a pas été testé chez les patients recevant d'autres modalités de traitement. Nous avons proposé cette étude pour évaluer la valeur pronostique du MPS chez les patients atteints de NSCLC recevant l'immunothérapie et/ou une thérapie ciblée. Nous avons réalisé une étude de cohorte longitudinale rétrospective portant 396 patients ayant reçu un diagnostic et un traitement pour un NSCLC avancé. Au cours de cette étude, il a été observé que les patients âgés de 65 ans et plus avaient un temps de survie significativement plus court par rapport aux patients plus jeunes (HR : 1,5 ; IC à 95% : 1,2 - 2,0 ; p : 0,001). De plus, les patients classés MPS1 avaient une survie significativement plus longue que ceux classés MPS2 (HR : 1,9 ; IC à 95% : 1,4 - 2,6; p : < 0,0001) et MPS3 (HR : 10,4 ; IC à 95% : 6,0 - 17,9; p : < 0,0001). Nos résultats indiquent que le score pronostic de Montréal est un outil précieux pour prédire le pronostic des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, même chez ceux traités avec immunothérapie ou thérapie ciblée. / The advent of innovative therapies, particularly immunotherapy and targeted therapies, has significantly transformed the treatment approch for non-small cell lung cancer (NSCLC), improving patient survival. Estimating survival has become more complex as a result. The Montreal Prognostic Score (MPS) is a predictive tool specifically developed for patients treated with chemotherapy, but it has not been tested in patients undergoing other treatment modalities. We conducted this study to assess the prognostic value of MPS in NSCLC patients receiving immunotherapy and/or targeted therapy. In a retrospective longitudinal cohort study involving 396 patients diagnosed and treated for advanced NSCLC, we observed that patients aged 65 and older had a significantly shorter survival time compared to younger patients (HR: 1.5; 95% CI: 1.2 - 2.0; p: 0.001). Furthermore, MPS1-classified patients had significantly longer survival than those classified as MPS2 (HR: 1.9; 95% CI: 1.4 - 2.6; p: < 0.0001) and MPS3 (HR: 10.4; 95% CI: 6.0 - 17.9; p: < 0.0001). Our findings suggest that the Montreal Prognostic Score is a valuable tool for predicting the prognosis of patients with non-small cell lung cancer, even in those treated with immunotherapy or targeted therapy.

La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie héréditaire qui touche les garçons. Une des approches envisagées pour rétablir l'expression de dystrophine dans le muscle est la thérapie cellulaire. Celle-ci connaît des limitations majeures comme le fort taux de mortalité et le faible potentiel migratoire des cellules transplantées. Dans l'optique de limiter ces obstacles, nous nous sommes intéressés à l'interleukine 13. En effet, il a été prouvé que l'interleukine 13 sécrétée par les fibres musculaires induit l'activation, la différenciation des cellules satellites en myoblastes et leur fusion avec les fibres pour induire l'hypertrophie musculaire. Par ailleurs, les effets de l'interleukine 13 sur les muscles squelettiques sont très peu connus. Résultats : L'étude in vitro des effets du traitement des myoblastes humains avec l'interleukine 13 humaine montre une augmentation du taux de fusion et une amélioration du potentiel migratoire via une action chémo-attractante. De plus, l'interleukine 13 permet d'améliorer la prolifération et la survie des myoblastes suite à l'induction d'un stress oxydatif. Par ailleurs, Le prétraitement et la co-injection de l'interleukine 13 ne montrent pas une amélioration concluante dans le taux de survie post-greffe. Aussi, l'électroporation d'un plasmide contenant le gène de l'interleukine 13 humaine dans les muscles de souris RAG avant la greffe ne semble pas augmenter le potentiel migratoire des cellules transplantées. Conclusions : Les effets de l'interleukine 13 sur les myoblastes observés in vitro semblent très prometteurs. Cependant, ces effets ne sont pas observables in vivo. D est nécessaire d'optimiser les méthodes d'introduction du gène dans les muscles de souris et les méthodes d'investigation pour avoir des résultats plus concluants.