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Durch die Freisetzung allelopathisch aktiver Substanzen können Makrophyten das Wachstum von Phytoplankton beeinflussen und damit den Klarwasserzustand von Flachseen stabilisieren. Umweltfaktoren beeinflussen allelopathische Effekte und wurden untersucht, um die Bedeutung allelopathischer Effekte im Ökosystem einzuschätzen. Der Gehalt allelopathisch aktiver polyphenolischer Substanzen zeigte Schwankungen bis zu einer Größenordung im Apikalmeristem von Myriophyllum verticillatum L innerhalb von vier Jahren 2004-2007, die nur teilweise durch den Nährstoffgehalt in der Pflanze erklärt wurden. Der Gehalt an Polyphenolen in der Trockenmasse der Pflanze korrelierte mit der Wachstumshemmung von Anabaena variabilis im Biotest und zeigte Maxima im Mai bis Juli wenn Konkurrenz mit dem Phytoplankton um Licht beim Wachstum zur Wasseroberfläche besteht. Mittels HPLC und MS gelang die Identifizierung von Hexahydroxydiphenoyl di- und -tri-galloylglucose Isomeren in den hauptaktiven Fraktionen des Pflanzenextraktes. Abiotische und biotische Einflüsse der Umwelt auf die Allelochemikalie z.B. photolytische und mikrobielle Umwandlungsprozesse führten bei der Modellsubstanz Tanninsäure (TA), die in Struktur und Funktion den gefundenen Allelochemikalien ähnelt, zur Bildung von refraktären hochmolekularen Verbindungen mit anhaltender allelopathischer Wirkung, die mittels LC-OCD den Huminstoffe zugeordnet wurden. Temperatur als weiterer Umweltfaktor beeinflusste artspezifisch die Reaktion der untersuchten Algen auf TA. Dabei waren die Art und das Ausmaß der Reaktion von der Anwesenheit von Bakterien abhängig. Bakterien der Gattung Pseudomonas wurden isoliert, die in der Lage waren, TA abzubauen und deren allelopathische Effekte zu mindern. Es konnten gezeigt werden, dassl Umwelteinflüsse auf die Allelochemikalie, mutualistische Phytoplankton-Bakterien Interaktionen und die Zusammensetzung der Bakteriengemeinschaft allelopathische Effekte qualitativ als auch quantitativ beeinflussten. / Dissolved organic compounds released by macrophytes can have allelopathic effects on phytoplankton and thereby contribute to stabilize the clear water state of shallow lakes. Identifying factors influencing allelopathy enables evaluating allelopathic effects in the ecosystem.One factor is the temporal dynamic of allelopathically active substances and was investigated as total phenolic compounds(TPC). TPC ranged by an order of magnitude in apicals of Myriophyllum verticillatum L. during four years (2004-2007). Nutrient content partly explained TPC dynamic. The highest amounts of TPC in plant tissue corresponded to maximal growth inhibition of Anabaena variabilis in biotest from May to July when macrophytes compete with algae for light to grow to the water surface. Isomers of Hexahydroxydiphenoyl -di- and -trigalloylglucose identified by HPLC and LC-MS were found in the most allelopathically active fractions in the biotest. By the use of analytical and molecularbiological methods photolytic transformation and degradation by bacteria, changes in mutualistic interaction of bacteria and phytoplankton and shifts in bacterial community composition were identified as factors influencing the allelochemical and the phytoplankton response to TA quantitatively and qualitatively. Photolytic and microbial transformation formed long lasting allelopathically active degradation products of an allelopathic test substance, tannic acid (TA). Temperature was shown to influence the phytoplankton response to TA species specifically varying with presence or absence of bacteria. Bacteria community composition mediated phytoplankton response and specific bacteria as Pseudomonas sp.were able to degrade allelochemicals as TA and thereby lowered the allelopathic effect. Thus, allelopathic effects can be influenced by abiotic and biotic factors acting on the allelochemical, the target organisms and on mutualistic interaction between target organisms altering the outcome of allelopathic effects.

L'objectif principal de cette thèse est d'apporter une contribution à la modélisation de la cinétique de libération de principes actifs à partir de systèmes polymère-médicament, en tentant de réduire le "burst effect" et augmenter le temps de libération. L'idée de base est, dans un premier temps, l'encapsulation du médicament dans des liposomes, vésicules lipidiques capables de transporter le médicament, puis son inclusion dans des hydrogels polymères de manière à créer deux barrières dans le processus de libération du médicament. Les hydrogels sont à base de chitosane/gélatine et chitosane/poly(alcool vinylique) réticulés, partiellement avec de l'aldéhyde glutarique et de manière prédominante par voie ionique avec des anions sulfate ou polyphosphate. Une seconde catégorie est à base de chitosane, seul ou en combinaison avec le poly(alcool vinylique), réticulé avec de l'acide tannique à travers de nombreuses interactions hydrogène. Les hydrogels sont caractérisés d'une part par leur structure, leur morphologie, leur comportement en milieu aqueux et leur stabilité thermique; d'autre part leurs propriétés comme biomatériau (hémocompatibilité et cytotoxicité), leur capacité à inclure et libérer un composé modèle (la calcéine) libre ou encapsulé dans des liposomes. La dépendance de ces propriétés (gonflement, libération des composés solubles inclus) avec les paramètres du processus de préparation (quantité de réticulant, rapport ente les polymères utliisés, masse molaire du chitosane) est établie. Les études de cinétique de libération de la calcéine (incluse direment dans les hydrogels ou encapsulée dans les liposomes dispersés ensuite dans les hydrogels) prouve la pertinence de l'hypothèse de départ: quel que soit le type de réticulation employée pour la préparation des hydrogels, la libération de la calcéine à partir des systèmes complexes (hydrogel-liposomes-calcéine) est fortement retardée sans manifester de "burst effect". Le manuscrit conclut avec un chapitre de modélisation de la cinétique de libération à partir des systèmes employés. Etant données les applications potentielles de tels hydrogels sous forme de films pour traiter les affections de la peau, les résultats préliminaires de libération de lévofloxacine à partir d'un système transdermique qui simule les dermes humains sont montrés. / The main objective of the PhD thesis entitled “Complex polymeric biomaterials for modeling the drug release kinetics” was to bring contributions in modeling the release kinetics of active ingredients from polymer-drug systems, attempting to reduce the "burst effect"' and increase the release time. The basic idea of the thesis was, in a first stage, the encapsulation of the drug in liposomes -lipid vesicles capable of drug transport- and their subsequent inclusion in polymeric hydrogels in the rationale of creating two "barriers" in drug release process. First, obtained hydrogels are based on chitosan/gelatin and chitosan/poly(vinyl alcohol) partly covalently crosslinked with glutaraldehyde and dominantly ionically with anion sulfate or tripolyphosphate. A second category is based on chitosan hydrogels, alone or in combination with poly(vinyl alcohol), crosslinked with tannic acid through numerous hydrogen bonds. Hydrogels were characterized structurally, morphologically, in terms of the behavior in aqueous media and thermal stability, the qualities of biomaterial (hemocompatibility and cytotoxicity), the ability to include and release a model compound (calcein) free or encapsulated in liposomes. Dependence of properties (swelling, release of soluble compounds included) on the preparation process parameters (amount of crosslinker, polymers ratio used, chitosan molecular weight) is established. Performing calcein release kinetic studies (calcein included directly in hydrogels or encapsulated in liposomes subsequently dispersed in hydrogels) proves the correctness of the starting hypothesis: whatever type of crosslinking applied for the preparation of hydrogels, the release of calcein from complex systems (hydrogel-liposomes-calcein) is much delayed without manifesting practically "burst effect". The paper concludes with a chapter with modeling the release kinetics from the studied systems and with the Conclusions and Perspectives. Given the potential application of such hydrogels in the form of films for treating skin conditions, preliminary results of levofloxacin release from a transdermal system that simulates human dermis are shown.

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Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der molekularen Struktur der amyloiden Aggregate von Antagonisten des Gonadotropin-Releasing Hormones (GnRH) und Analoga des Growth Hormone-Releasing Hormones (GHRH) sowie deren schrittweiser Bildung und der Inhibierung dieses Prozesses durch verschiedene Polyphenole. Die dabei erhaltenen Erkenntnisse werden genutzt, um pharmazeutisch relevante Depotformulierungen der genannten Peptide zu generieren und deren Freisetzungsverhalten zu untersuchen. Die 3D Strukturen der Peptidmonomere werden basierend auf zweidimensionalen NMR-Experimenten aufgeklärt. Zur Untersuchung der einzelnen Teilschritte der Aggregation dienen zahlreiche strukturanalytische Methoden, u.a. zeitaufgelöste Fluoreszenzspektroskopie (TCSPC), Untersuchungen mit strukturselektiven Sonden sowie TEM-Messungen. Ein Schwerpunkt liegt auf der Sekundärstrukturanalyse durch Bandenformanalyse von ATR-FTIR-Banden, um die Ausbildung der amyloid-typischen β Faltblattstrukturen detailliert zu beschreiben. Aus den Ergebnissen wird für GnRH-Antagonisten ein fibrilläres Aggregatmodell mit paralleler β Faltblattstruktur abgeleitet, dass zwei voneinander unterscheidbare β Faltblattbereiche enthält. Mithilfe einer eigens entwickelten Kongorot-Titrationsmethode wird der amyloid-aggregierte Anteil der Peptide in Gegenwart verschiedener Partnermoleküle untersucht. Dabei zeigt sich u.a., dass Poly-L-Glutamat nur eine der beiden β Faltblattstrukturen schwächen kann, wohingegen eine Gallotanninmischung aus Rhus chinensis die Amyloidbildung vollständig unterdrückt. Durch umfangreiche Arbeiten zur Trennung und Charakterisierung der polyphenolischen Komponenten der Gallotanninmischung werden Untersuchungen zu Struktur-Eigenschaftsbeziehungen ermöglicht. Unter Nutzung dieser Erkenntnisse werden pharmazeutisch relevante Formulierungen aus den Peptiden und Partnermolekülen hergestellt und mit einer speziell entwickelten Dialyse-Liberationsmethode auf ihr Freisetzungsverhalten untersucht. Da der aggregationsinhibierende Effekte der Polyphenole diffusionsbedingt schnell verloren geht, wird schließlich die Synthese von mit Polyphenolen modifizierten Chitosanen und deren erfolgreicher Einsatz zur Komplexierung der Peptide beschrieben, wodurch erstmals eine Formulierung zur Verfügung steht, welche die Aggregation des Peptidwirkstoffes verhindert und gleichsam eine kontrolliert verzögerte Freisetzung ermöglicht. / The present study addresses the molecular structure of the amyloid type aggregates of GnRH antagonists and GHRH analogs, their stepwise formation and the inhibition of this process by various polyphenols. The findings thus obtained are used to prepare pharmaceutically relevant drug delivery systems of the peptides and to study the corresponding release behavior. The 3D structure of the peptide monomers are elucidated by two-dimensional nmr experiments. Numerous structure analytical approaches are applied to obtain further insight into the partial steps of the aggregation process, e.g. TCSPC, experiments with structure selective probes and TEM. Emphasis is placed on the investigation of the secondary structure by band shape analysis of amide bands obtained by ATR-FTIR spectroscopy in order to analyze the formation of amyloid type β sheet structures. Based on the analytical results, a fibrilar aggregate model is described, which contains two distinguishable β sheet structures. Using a newly developed congored titration method, the amyloid content of the peptides is examined in the presence of various additives. Whereas poly-L-glutamate is only capable of weakening one of the two β sheet structures, a crude tannic acid mixture from Rhus chinensis may suppress the aggregate formation completely. Extensive efforts are made to enable experiments targeting the structure-activity relationships of the polyphenolic components of the tannic acid mixture. With this in mind, pharmaceutically relevant formulations of the peptides and several additives are prepared and their release properties investigated using a newly developed dialysis liberation device. Since the aggregation inhibiting effect is lost quite fast due to the diffusive loss of the polyphenolic compounds, furthermore the synthesis of chitosan, which is covalently modified with the polyphenlic components, and its successful application for the generation of drug delivery systems of the peptides is described.