<p> </p><p>Organic semiconductors are prime candidates for thermoelectric applications, because one can maximize the dimensionless figure of merit ZT (by maximizing the Seebeck coefficient and electrical conductivity) while simultaneously minimizing the thermal conductivity. In this work, we explore a few materials and try to find their thermoelectric characteristics. For the n-leg of the thermogenerator, we studied a modified fullerene (PCBM) which is doped with TDAE vapor. For the p-leg, we studied PEDOT and found the TDAE dedoping level at which the figure of merit is maximized.</p>

Organic semiconductors are prime candidates for thermoelectric applications, because one can maximize the dimensionless figure of merit ZT (by maximizing the Seebeck coefficient and electrical conductivity) while simultaneously minimizing the thermal conductivity. In this work, we explore a few materials and try to find their thermoelectric characteristics. For the n-leg of the thermogenerator, we studied a modified fullerene (PCBM) which is doped with TDAE vapor. For the p-leg, we studied PEDOT and found the TDAE dedoping level at which the figure of merit is maximized.

Ce travail s’inscrit dans la recherche de nouveaux 5-nitroimidazoles fonctionnalisés à visée thérapeutique. L’étude de la réactivité du 4-bromo-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole vis-à-vis des réactions de couplages de Suzuki, Sonogashira et Stille a permis la synthèse de nouveaux 5-nitroimidazoles substitués en position 4. Par ailleurs, un couplage de Suzuki régiosélectif a pu être mis au point sur le 2,4-dibromo-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole permettant l’accès en une seule étape à des composés substitués à la fois en positions 2 et 4. Parmi les composés synthétisés via ces couplages pallado-catalysés, les dérivés chlorométhylés conjugués avec le groupement nitro ont été utilisés en tant que substrats pour l’étude de réactions par transfert monoélectronique (SRN1, TDAE). Ainsi, dans une seconde partie, nous décrivons la réaction entre le 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole et plusieurs anions nitronates dans des conditions de SRN1. Cette réactivité a pu être étendue au 2,4-bis(3-chloroprop-1-ynyl)-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole permettant la réalisation d’une bis-SRN1. La méthodologie TDAE a été mise en œuvre sur le 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole, avec de faibles rendements observés, contrairement à ceux obtenus avec le (E)-4-[4- (chlorométhyl)styryl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole sur lequel plusieurs types d’électrophile ont pu être additionnés. Enfin, le pouvoir mutagène, ainsi que le potentiel de réduction des 5-nitroimidazoles synthétisés ont été déterminés. L’évaluation anti-infectieuse est actuellement en cours sur des souches de Giardia lamblia et sur une grande variété de bactéries anaérobies strictes. / This work focuses on the synthesis of novel functionalized 5-nitroimidazoles possessing therapeutic activities. New 4-substituted-5-nitroimidazoles were obtained using Suzuki, Stille or Sonogashira cross-coupling using the 4-bromo-1,2 dimethyl-5-nitro-1H-imidazole. Moreover, access to functionalized products at both 2 and 4 positions of imidazole ring was developed thanks to a regioselective Suzuki cross-coupling on the 2,4-dibromo-1-methyl-5-nitro-1H-imidazole. Among cross-coupling products, those possessing chloromethyle substituent conjugated with the nitro group, were employed as starting material in the single electron transfer reaction (SRN1, TDAE) studies. Therefore, in a second part, we described the reaction between the 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole and several nitronate anions in SRN1 conditions. This reactivity was applied to the 2,4-bis(3-chloroprop-1-ynyl)-1-méthyl-5-nitro-1H-imidazole allowing the formation of bis-SRN1 products. TDAE methodology was implemented on the 4-(3-chloroprop-1-ynyl)-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole, however poor yields were observed. TDAE strategy on the (E)-4-[4-(chlorométhyl)styryl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole were more successful, addition products with different electrophilic species were obtained. Finally, mutagenic power and potential of reduction of synthesized 5-nitroimidazole were assayed. The anti-infective properties of these novel 5-nitroimidazole are currently under investigation.

Ce travail est consacré au développement de la stratégie TDAE dans le cadre de la synthèse de nouveaux composés à visée thérapeutique. Dans une première partie, la pharmacomodulation d’un composé potentiellement ligand sélectif du récepteur 5-HT7 nous a conduit à développer une méthodologie d’addition et d’estérification séquentielle « one-pot » initiée par le TDAE. Par la suite, nous avons étendu la réactivité initiée par le TDAE aux réactions de substitution nucléophile de type 2 sur des électrophiles &#61537;-halogénoesters et &#61537;-halogénoamides en série nitrobenzylique. Cette méthodologie nous a permis de synthétiser différents 3-(2-nitrophényl)propanamides qui ont manifesté, pour certains, une activité analgésique significative chez la souris. La deuxième partie est consacrée à la synthèse de divers 3-phénylpropanamides et à l’évaluation de leur propriété analgésique. L’un des ces composés s’est révélé puissant mais modérément efficace par rapport à l’aspirine, que ce soit par voie injectable ou par voie orale. La troisième partie traite de la réactivité initiée par le TDAE sur le noyau 4-chloroquinazoline. Outre la mise en évidence de réactivités particulières liées aux caractères basique et nucléophile du TDAE, cette étude a montré la possibilité de réaliser des réactions de substitution nucléophile aromatique. La synthèse de diverses 4-benzyl-2-trichlorométhylquinazolines par cette méthodologie, s’inscrit dans une étude de pharmacomodulation de nouveaux agents antiplasmodiaux. / This work is focused on the development of the TDAE strategy aiming at the preparation of new bioactive compounds. In a first part, the pharmacomodulation study of a potential 5-HT7 receptor ligand led us to develop a “one-pot” methodology of addition and sequential esterification initiated by the TDAE. Later, we extended the reactivity of carbanions generated by TDAE to type 2 nucleophilic substitution (SN2) reactions on various &#61537;-haloesters and &#61537;-haloamides in nitrobenzylic series. This methodology allowed us to synthesize different 3-(2-nitrophenyl)propanamides which expressed a significant analgesic activity on mice. The second part is dedicated to the synthesis of various 3-phenylpropanamide and the evaluation of their analgesic potentiality. One of those compounds appeared active but moderately effective with regard to aspirin, both by infusion or oral route. The third part concerns the TDAE-initiated reactivity with the 4-chloroquinazoline scaffold. In addition to the description of two particular reactivities related to its basic and nucleophilic characters, this study showed the possibility to carry out aromatic nucleophilic reactions (SNAr). The synthesis of several 4-benzyl-2-trichloromethylquinazolines using this original methodology was related to a program of new antiplasmodial agents pharmacomodulation.

Ce travail est consacré à la synthèse et à la fonctionnalisation d’hétérocycles d’intérêt biologique par méthodologie TDAE. Dans une première partie, nous avons développé la réactivité initiée par le TDAE de nouveaux électrophiles en série nitrobenzylique. L’emploi des aldéhydes-a,ß-éthyléniques et des aldéhydes hétérocycliques nous a permis d’identifier le type d’addition nucléophile de l’anion du chlorure de p-nitrobenzyle (classique ou Michael). La réaction sur une double liaison carbone-azote est possible grâce à l’emploi des iminiums quaternaires. Nous avons présenté le premier exemple de double réactivité initiée par le TDAE en faisant appel aux dialdéhydes aromatiques. Une méthodologie courte et originale nous a permis de synthétiser des quinoléines en deux étapes par association de la stratégie TDAE (avec les dicétones comme électrophiles) et de la réaction de réduction-cyclisation. Dans une deuxième partie, nous avons appliqué la méthodologie TDAE pour la découverte de composés d’intérêt pharmacologique. Après avoir synthétisé le 6-chlorométhyl-5-nitroimidazo[2,1-b]thiazole, nous avons étudié sa réactivité initiée par le TDAE avec divers a-cétoesters. Les produits obtenus ont été testés comme antibactériens et antifongiques et ont révélé une spécificité d’action sur Candida tropicalis. Dans une troisième partie, nous avons entrepris la synthèse du 4-[4-(chlorométhyl)phényl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole. La réactivité initiée par le TDAE de ce substrat avec différents électrophiles (aldéhydes, a-cétoesters, dicétones) a conduit à de nouveaux alcools potentiellement actifs comme antiparasitaires notamment sur Trichomonas vaginalis. / This work is focused on the synthesis and the functionalization of potentially bioactive heterocyclic compounds by TDAE methodology. In the first part, we have developed the TDAE reaction with new electrophiles in nitrobenzylic series. By using ethylenic and heterocyclic aldehydes, we have identified the kind of nucleophilic addition (classic or Michael). The reaction on a carbon-nitrogen double bond is possible with the utilization of quaternary iminiums. We have presented the first example of double TDAE-initiated reactivity with aromatic dialdehydes. A short and original methodology allows us to synthesize quinolines in a two steps TDAE-initiated reaction (using diketones as electrophiles) and reduction-cyclization reaction. In the second part, we have applied the TDAE methodology in order to discover pharmacological compounds. After synthesizing the 6-chloromethyl-5-nitroimidazo[2,1-b]thiazole, we have studied its reactivity with different a-ketoesters. All the products were tested as antibacterial and antifungal compounds; they show a specific activity against Candida tropicalis. In the third part, we synthesized the 4-[4-(chloromethyl)phenyl]-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole. The TDAE-initiated reactivity of this substrate with different electrophiles (aldehydes, a-ketoesters, diketones) furnish new potentially bioactive alcohols as antiparasitic agents especially against Trichomonas vaginalis.

The potential antimalarial and anticancer effect of molecules containing 1,10-phenanthroline skeleton has been suspected on several previous studies. It is why the goal of this project is to synthesize novel 1,10-phenanthrolines and cyclic analogs. The originality of this project is the synthesis way of these novel compounds. Indeed, these structures will be obtained through an original redox approach developed in the SMITH laboratory using the tetrakis(dimethylamino)ethylene (TDAE) reagent.      The TDAE is an electron rich organic molecule which is an effective reducing agent capable of generating an anion from halogenated derivatives under mild conditions via a single electron transfer (SET). From the different substrate we will work with, the TDAE will generate an anion which will be additioned on the 1,10-phenanthroline-5,6-dione. These different substrates will be aromatic and heterocyclic nitro-benzylic, and quinonic derivates as well as bromodifluoromethyl heteroarylated substrates. A one pot two step (reduction, dehydration) reaction will be done on these addition products, in order to obtain a cyclised product.        It is the first time we try these reactions on these kind on molecules, it is why this project needs a lot of optimization and that the yield obtained are medium or equal to zero. However, we observed that the addition reaction with TDAE worked with 4 substrates out of 6. We tried the cyclisation reaction on only one addition product and we think that after some improvement of the reaction conditions and the work-up, we will be able to obtain the product with a good yield. / Tidigare studier har indikerat att molekyler med 1,10-phenanthrolineskelett har en skyddande effekt mot malaria och cancer. Syftet med detta projekt är att syntetisera nya 1,10-phenanthrolinar och cykliska analoger. Framställningsmetoden som användes i denna studie har inte undersökts tidigare.    Föreningen skapades genom en originalmetod utnyttjande en redoxreaktion med hjälp av en TDAE-reagens. TDAE är en elektronrik organisk molekyl och fungerar som en effektiv reduktionsagent. Med hjälp av en enelektronöverföring (SET) kan en anjon framställas under milda förhållanden utifrån halogena derivat. Anjonen tillförs 1,10-phenanthroline-5,6-dione. De olika substraten är heteroaromatiska nitro-benzyliska och quinoniska derivat, samt bromodifluorometylheteroarylerade. Cykliska produkter erhölls genom en tvåstegsreaktion (reduktion, dehydratisering) genomförd i ett enda reaktionskärl.   Med detta projekt har dessa reaktioner för första gången testats på den här typen av molekyler. Det krävs mer optimering eftersom utbytena var låga till medelhöga. Utav sex möjliga substrat fungerade additionsreaktionen med TDAE med fyra stycken. I detta försök testades dock endast en cyklisk reaktion på additionsprodukten. Med ytterligare förbättringar av reaktionsvillkor och upparbetningar förväntas man kunna producera önskad produkt i gott utbyte.

L'objectif de ce travail consiste en la synthèse de nouveaux 5-nitroimidazoles fonctionnalisés à visée thérapeutique. Dans un premier temps, l'étude de la réactivité du 4-bromo-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole vis-à-vis du couplage de Suzuki-Miyaura sous irradiation micro-ondes a permis la synthèse de nouveaux produits substitués en position 4 par différents groupements aryle ou styryle. Dans un second temps, la réactivité LD-SRN1 a été étudiée entre le 4-[4-(chlorométhyl)phényl]-1,2-diméthyl-5-nitro-1H-imidazole et différents nucléophiles centrés sur l'atome de carbone ou de soufre. Cette étude a révélé l'importance de la température dans l'activation de la réaction par transfert monoélectronique. De nouveaux dérivés substitués en position 4 par divers groupements sulfonyles ont ensuite été synthétisés, par réactions SN2 et SNAr entre des dérivés 5-nitroimidazolés et différents anions sulfinates. Cette synthèse a été suivie par la mise au point de tests biologiques sur Trichomonas vaginalis. L'activité trichomonacide a été évaluée sur certaines de ces molécules, à l'origine de relations structure-activité montrant l'influence de la position du groupement sulfonyle substituant le noyau 5-nitroimidazole. La dernière partie de ce travail décrit une réaction de O-arylation pallado-catalysée inattendue et originale, d'un dérivé fluoré en série nitro(o-nitrophényl)imidazole impliquant des acides arylboroniques dans les conditions opératoires de la réaction de Suzuki-Miyaura. / The aim of this work consists of the synthesis of new potentially bioactive functionalized 5-nitroimidazoles. Initially, the reactivity study of the 4-bromo-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole under microwave-assisted Suzuki-Miyaura cross-coupling conditions gave new derivatives substituted by various aryl or styryl groups in 4-position. In a second step the 4-[4-(chloromethyl)phenyl]-1,2-dimethyl-5-nitro-1H-imidazole was prepared in order to study LD-SRN1 reactivity with different carbon and sulphur centered nucleophiles. This study pointed the role of the temperature for the electron transfer reactions. Then, new 4-position sulfonyl substituted derivatives were synthesized by SN2 and SNAr reactions between sulfinate anions and three substrates in 5-nitroimidazole series. This synthesis was followed by the development of biological assays on Trichomonas vaginalis. This assay was performed on some of these molecules, which revealed a relation between the structure and the position of the sulfonyl group and the antitrichomonas activity. The last part of this work describes an unexpected and original palladium-catalyzed O-arylation in fluorinated nitro(o-nitrophenyl)imidazole series involving arylboronic acids under Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction conditions.

Le rhinovirus (RV) est connu pour être l'étiologie de plus de la moitié des rhumes bénins. Ces virus ont également été associés à des pathologies respiratoires beaucoup plus graves (asthme, bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et mucoviscidose). Le développement d'inhibiteurs de décapsidation du virus, appelés agents « capsid-binders », est ainsi devenu une priorité pour de nombreux laboratoires de recherche. Dans ce contexte, une classe d’inhibiteurs se liant au sein de la poche hydrophobe de la protéine capsidaire VP1 a été développée par notre équipe au travers d’une stratégie radicalaire médiée par le TDAE (Tétrakis(DiméthylAmino)Ethylène). Dans le but de poursuivre les investigations sur le hit LPCRW_0005, un travail de pharmacochimie a été entrepris selon deux approches. Dans un premier temps, une optimisation de la taille du LPCRW_0005 a été envisagée par un allongement du squelette chimique. La conception de ces molécules a été guidée par l’utilisation de modélisation moléculaire via la réalisation de docking rigide ligand/protéine. La synthèse de nombreux composés et leur évaluation in vitro, ont permis de mieux apprécier le potentiel biologique de ce type de dérivés. L’identification de la configuration active du centre stéréogène porté par le linker alcool a été rendue possible par la séparation énantiosélective de certains inhibiteurs suivie d’une caractérisation basée sur un protocole de Mosher. Dans un second temps, une étude comparative des séquences primaires protéiques, nous ont conduits à concevoir de nouveaux composés afin de développer des « capsid-binders » à plus large spectre d'action. / Rhinovirus (RV), virus of Picornaviridae family, is known to be the aetiology of more than half of the common cold. Through advances in molecular biology, the rhinoviruses have been associated with much more serious respiratory pathologies (asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and cystic fibrosis). So, the development of viral attachment and/or uncoating inhibitors named « capsid-binders » molecules has become a priority for many research laboratories. In this context, a class of inhibitors binding into a hydrophobic pocket of the VP1 capsid protein has been identified by our team through a TDAE strategy. In order to follow the investigations on the LPCRW_0005 hit, a pharmacochemistry work was begun according to two approaches. Initially, an optimisation of the LPCRW_0005 size was envisaged by an extension of the scaffold via various pallado-catalyzed cross-coupling reactions. The design of these molecules was guided by the use of molecular modeling via a rigid ligand/protein docking. The synthesis of many compounds and their in vitro biological evaluation on HeLa cells infected with the rhinovirus 14 (RV-B14), refined our knowledge about the biological potential of such a scaffold. The enantioselective separation of some inhibitors followed by a Mosher’s protocol allowed us to identify the active configuration of the alcohol linker. Finally, a comparative study of protein primary sequences as well as drug design, led us to design and develop more potent broad-spectrum capsid-binders.

Ce travail de pharmacochimie est consacré à la synthèse de nouvelles molécules benzéniques en vue d’étudier leurs propriétés pharmacologiques in vitro sur le Rhinovirus humain 14 mais également d’en déduire des relations de structure activité. En effet, le fil conducteur du projet de thèse est un travail de pharmacomodulation en collaboration avec le Rega Institute for Medical Research de Louvain. La méthode principale de synthèse de ces structures est basée sur la méthodologie TDAE ou Tétrakis(DiméthylAmino)Ethylène, appliquée sur des substrats dérivés du chlorure de nitrobenzyle. La synthèse et l’évaluation biologique de plus de 100 molécules a permis de décrire 5 hits dérivés du 4,5-diméthoxybenzène présentant des activités biologiques intéressantes in vitro (Concentration Effective Médiane de 1,5 à 4,3 μM ; index de sélectivité de 6 à 92). Les différentes stratégies adoptées lors de ce travail de pharmacochimie ont permis d’étendre l’étude des réactions par transfert monoélectronique sur de nouveaux substrats. Ainsi, le 1-(3-chloroprop-1-ynyl)-4-nitrobenzène a fait l’objet d’une étude en méthodologie LD-SRN1 avec des nitroalcanes, nitrocycloalcanes ainsi qu’avec des anions sulfinates ; ces travaux ont permis de décrire de nouveaux substrats insaturés originaux avec de bons rendements. De plus, la réactivité de ce substrat original a été évaluée en méthodologie TDAE avec des aldéhydes aromatiques. Ces travaux ont été valorisés par la synthèse de diarylbutynols originaux et ouvrent de nombreuses perspectives de recherche sur ce même noyau. / This pharmacochemistry work aims at synthesizing of new benzenic derivatives molecules with the scope to study both the chemical and antirhinoviruses 14 pharmacological properties in vitro. In fact, this work was focused on the pharmacomodulation of benzonitrile derivatives in collaboration with Rega Institute for Medical Research group. One hundred structural analogues were synthesized and a structure-activity-relationship was established. Biological assays showed five molecules with interesting anti-hRV 14 activities (EC50 from 1.5 to 4.3 and selectivity index from 6 to 92).These products derived from the TDAE-initiated reaction of various nitrobenzyl chloride analogues. Different strategies directed toward this pharmacochemistry project permitted to study single electron transfer (SET) reaction on original substrates. In this way, we explored the concept of LD-SRN1 on a propargylic chloride derivative such as 1-(3-chloroprop-1-ynyl)-4-nitrobenzene with nitronate and sulfinate anions. This latter compound also constitutes a potential substrate for the preparation of a propargylic anion using the TDAE strategy. So, we examined the use of TDAE methodology in alkyne series with various aromatic aldehydes in the presence of TDAE. These last works opened the scope of single electron transfer (SET) reactions.