La duloxétine est un inhibiteur de recapture de sérotonine et de noradrénaline (IRSN) développé comme antidépresseur qui est fréquemment utilisé pour soulager les symptômes de douleur associés à la fibromyalgie. Toutefois, le traitement ne semble être efficace que pour une partie des patients. Même si les mécanismes d’action neurophysiologiques de la duloxétine sont incertains, il est suggéré que ce médicament pourrait réduire la douleur en améliorant l’efficacité de la modulation de la douleur, qui est reconnue pour être déficitaire chez plusieurs patients. L’objectif de la présente étude vise ainsi à vérifier les effets d’un traitement de quatre semaines avec la duloxétine sur l’efficacité des mécanismes endogènes d’inhibition de la douleur auprès de patients atteints de fibromyalgie, et de vérifier si ces effets sont influencés par la force de ces mécanismes au commencement de l’étude. Afin d’atteindre cet objectif, 11 patients ont été recrutés pour prendre part à l’étude suite à l’obtention d’une prescription de duloxétine par un médecin spécialiste. L’efficacité des mécanismes inhibiteurs de la douleur a été évaluée avant le début du traitement et après 4 semaines de duloxétine à 60 mg/jour en mesurant l’efficacité de la modulation de la douleur par conditionnement (MDC). La douleur ressentie lors d’un stimulus-test (stimulation thermique de 180 secondes sur le bras gauche) a été comparée avant et après un stimulus conditionnant (immersion du bras droit dans un bassin d’eau à 12°C durant 2 minutes). Les symptômes de la fibromyalgie ont aussi été mesurés avant et après le traitement à l’aide de différents questionnaires. Nous avons trouvé qu’il y a deux catégories de patients : ceux pour qui la MDC est tout à fait fonctionnelle avant le traitement (n=4), et ceux pour qui la MDC est complètement inefficace (n=7). Chez ces derniers, le traitement avec la duloxétine a permis de réactiver la MDC, tandis que pour les autres, c’est le contraire qui s’est produit, avec l’effondrement des capacités inhibitrices. Ces revirements de situation se sont tout de même accompagnés d’améliorations dans la sévérité des symptômes et leur impact sur la vie quotidienne pour les deux groupes de patients. Plus de recherche est donc nécessaire pour vérifier si d’autres mécanismes sont impliqués. Les résultats de cette étude laissent croire que les différences d’efficacité d’un traitement avec la duloxétine peuvent être influencées par les caractéristiques individuelles des patients, et soulignent l’importance d’en tenir compte pour assurer une meilleure prise en charge des patients atteints de fibromyalgie.

Pterocarpus erinaceus Poir. (Fabaceae) est une plante médicinale utilisée dans la prise en charge de nombreuses pathologies dont les maladies à composante inflammatoire au Burkina Faso. Les feuilles, le tronc, et les racines sont utilisés comme remède dans le traitement des dermatoses, de l’inflammation, de l’ulcère, du rhumatisme, de la dysenterie, le paludisme, etc. L’objectif de ce travail était de mener des études phytochimiques et pharmacologiques sur des extraits de Pterocarpus erinaceus Poir. (Fabaceae) afin d’évaluer l’innocuité et l’efficacité de cette plante en vue d’obtenir des pré-requis pour le développement d’un phytomédicament. L’étude phytochimique a été réalisée en utilisant des méthodes chromatographiques (CCM, SPE, CC, VLC, MPLC, CLHP) et spectroscopiques (RMN 1D et 2D). Cette étude a permis d’isoler 18 molécules dont 14 identifiées à savoir la friedeline (2 fois), le lupeol, l’épicatechine, la rutine, la lutéoline, la quercétine-3-O-sophoroside, le kaempferol-3-Osophoroside, la quercétine-3-O-β-glucose, le stigmastérol, la friedeline, le 3α-hydroxyfriedelan-2-one, l’α-sophoradiol et le maltol 6-O-apiofuranoside-glucopyranoside. L’étude sur la toxicité aiguë a montré que les décoctés des feuilles (DECFEU), d’écorces de tronc (DECEC), d’écorces de racines (DECRA) et les extraits méthanoliques des feuilles (MeOH K), d’écorces du tronc (MeOH B) sont considérés comme des substances faiblement toxiques selon l’échelle de toxicité de Hodge et Sterner et de l’OMS. Les effets antiinflammatoires, analgésiques et antipyrétiques des extraits issus des écorces de tronc, des feuilles et des racines ont été validés sur des modèles animaux. Les résultats obtenus dans les tests in vitro (antioxydant, tests sur l’inhibition de la production de TNF α et de nitrite cellulaires, de la peroxydation lipidique et de la lipoxygénase) montrent que les extraits manifestent des effets intéressants; plus particulièrement l’extrait méthanolique des écorces du tronc (MeOH B) qui a le meilleur pouvoir antioxydant (ARP = 5 ; TEAC = 0,9) et la forte inhibition sur la peroxydation lipidique (37,25 %) et sur la lipoxygénase (97,69 %). Par contre l’extrait méthanolique des feuilles (MeOH K) a présenté la forte inhibition à la concentration de 50 μg/mL sur la production de TNF α (37,35 % et 30 %) et de NO (95 % et 50%) dans la culture de macrophages activés par LPS et LPS/IFN γ / Pterocarpus erinaceus Poir. (Fabaceae) is a medicinal plant used in the treatment of several diseases including diseases inflammatory component in Burkina Faso. The leaves, stem and roots are used as a drug in the treatment of skin diseases, inflammation, ulcer, rheumatism, dysentery, malaria. The aim of this study was to carry out phytochemical and pharmacological studies on extracts of Pterocarpus erinaceus Poir. (Fabaceae) to evaluate the safety and efficacy of this plant to obtain the data for the development of a drug. Phytochemical study has been performed using chromatographic methods (TLC, SPE, CC, VLC, MPLC, HPLC) and spectroscopic (1D and 2D NMR). This study has been leading to isolated 18 molecules including 14 identified namely friedelin, lupeol, epicatechin, rutin, luteolin, quercetin-3-O-sophorosid, kaempferol-3-O-sophorosid, quercetin-3-O-β-glucose, stigmasterol, 3α-hydroxyfriedelan-2-on, α-sophoradiol, maltol-6-O-apiofuranosideglucopyranoside. The test on acute toxicity showed that the decoction of the leaves (DECFEU), stem (DECEC), roots (DECRA) and methanol extracts of leaves (MeOH K), stem bark (MeOH B) are considered slightly toxic substances according to the toxicity scale of Hodge and Sterner and WHO. The anti-inflammatory, analgesic and antipyretic extracts from the stem bark, leaves and roots have been validated en animal models. The results obtained in vitro test (antioxidant test, tests on the inhibition of the production of cellular TNF α and nitrite, lipid peroxidation and lipoxygénase) showed that the extracts exhibited effects, especially the methanol extract stem bark (MeOH B) which has the best antioxidant power (ARP = 5; TEAC = 9) and the strongest inhibition of lipid peroxidation (37.25 %) and lipoxygénase (97.69 %). However the methanol extract of leaves (MeOH K) presented strong inhibition at a concentration of 50 μg/mL on the production of TNF α (37.35 % and 30 %) and NO (95 % and 50 %) in the macrophages cultures active by LPS and LPS/INF-γ

Les opiacés demeurent des molécules incontournables dans le traitement des douleurs moyennes à sévères. Si leur efficacité dans le traitement de la douleur aiguë est incontestable, leur utilisation chronique est responsable de nombreux effets indésirables comprenant une hypersensibilité à la douleur et une tolérance à leurs effets analgésiques. Une partie de ces effets secondaires résulteraient de l’activation de systèmes anti-opioïdes endogènes, comme les neuropeptides RF-amide, dont des études précédentes suggèrent une complémentarité de fonctionnement dans la modulation de la douleur. Le premier axe de travail de cette thèse fut de développer les outils moléculaires afin d’étudier la possibilité d’interactions fonctionnelles et d’hétérodimérisation de ces récepteurs, en particulier GPR103 et NPFF1R. Nous avons ainsi pu générer et caractériser des lignées cellulaires exprimant les différents récepteurs à peptide RF-amide avec un fluorophore fusionné à leur extrémité amino-terminale. En parallèle, nous avons pu développer au cours d’une collaboration fructueuse avec deux équipes de chimistes un ligand à dualité d’action, agoniste opioïdergique et antagoniste des récepteurs NPFF1R et NPFF2R. Chez la souris, nous avons montré que l’administration sous-cutanée de ce composé produit une analgésie longue durée, qui n’est pas atténuée par le développement de tolérance analgésique ou d’hyperalgésie après une semaine d’administration quotidienne. Le syndrome de sevrage, précipité par la naltrexone est plus faible après l’administration chronique de ce composé qu’avec l’agoniste opioïdergique de référence. De plus, grâce à ses caractéristiques d’agoniste biaisé sur le récepteur MOR, cette molécule induit une plus faible dépression respiratoire chez la souris. / Opioid analgesics continue to be the cornerstones for treating moderate to severe pain. However, upon chronic administration, their efficiency is limited because of prominent side effects, such as tolerance and dependence. One hypothesis for the occurrence of these side effects is that the chronic stimulation of the opioid system may trigger its endogenous counterparts, anti-opioid systems, producing hyperalgesia and analgesic tolerance. Previous data from our lab and others suggest that RF-amide peptide receptors can modulate pain signalling through cross-interactions. We developed cell lines expressing fluorescent RF-amide receptors for the study of functional crosstalk and heterodimerization between RF-amide peptide receptors, i.e. GPR103 and NPFF1R. Through a productive collaboration with two teams of chemists, we identified and characterized multitarget peptidomimetic compounds that combined G protein-biased agonism and NPFFR antagonism. In accordance with in vitro results, we observed that acute subcutaneous administration of this compound produced long-lasting antinociceptive effects with less respiratory depression in mice. No hypersensitivity nor analgesic tolerance developed after chronic administration. Altogether, this molecule showed potent antinociceptive effect with limited side effects upon acute and chronic administration.

Ce travail est consacré au développement de la stratégie TDAE dans le cadre de la synthèse de nouveaux composés à visée thérapeutique. Dans une première partie, la pharmacomodulation d’un composé potentiellement ligand sélectif du récepteur 5-HT7 nous a conduit à développer une méthodologie d’addition et d’estérification séquentielle « one-pot » initiée par le TDAE. Par la suite, nous avons étendu la réactivité initiée par le TDAE aux réactions de substitution nucléophile de type 2 sur des électrophiles -halogénoesters et -halogénoamides en série nitrobenzylique. Cette méthodologie nous a permis de synthétiser différents 3-(2-nitrophényl)propanamides qui ont manifesté, pour certains, une activité analgésique significative chez la souris. La deuxième partie est consacrée à la synthèse de divers 3-phénylpropanamides et à l’évaluation de leur propriété analgésique. L’un des ces composés s’est révélé puissant mais modérément efficace par rapport à l’aspirine, que ce soit par voie injectable ou par voie orale. La troisième partie traite de la réactivité initiée par le TDAE sur le noyau 4-chloroquinazoline. Outre la mise en évidence de réactivités particulières liées aux caractères basique et nucléophile du TDAE, cette étude a montré la possibilité de réaliser des réactions de substitution nucléophile aromatique. La synthèse de diverses 4-benzyl-2-trichlorométhylquinazolines par cette méthodologie, s’inscrit dans une étude de pharmacomodulation de nouveaux agents antiplasmodiaux. / This work is focused on the development of the TDAE strategy aiming at the preparation of new bioactive compounds. In a first part, the pharmacomodulation study of a potential 5-HT7 receptor ligand led us to develop a “one-pot” methodology of addition and sequential esterification initiated by the TDAE. Later, we extended the reactivity of carbanions generated by TDAE to type 2 nucleophilic substitution (SN2) reactions on various -haloesters and -haloamides in nitrobenzylic series. This methodology allowed us to synthesize different 3-(2-nitrophenyl)propanamides which expressed a significant analgesic activity on mice. The second part is dedicated to the synthesis of various 3-phenylpropanamide and the evaluation of their analgesic potentiality. One of those compounds appeared active but moderately effective with regard to aspirin, both by infusion or oral route. The third part concerns the TDAE-initiated reactivity with the 4-chloroquinazoline scaffold. In addition to the description of two particular reactivities related to its basic and nucleophilic characters, this study showed the possibility to carry out aromatic nucleophilic reactions (SNAr). The synthesis of several 4-benzyl-2-trichloromethylquinazolines using this original methodology was related to a program of new antiplasmodial agents pharmacomodulation.

Le travail présenté dans ce manuscrit est consacré à la synthèse et à l'évaluation pharmacologique de quelques δ-valérolactones. Une première séquence réactionnelle a permis d'accéder aux analogues synthétiques des kavalactones avec de bons rendements en développant notamment des réactions de couplage par activation aux micro-ondes. Diverses modulations ont ensuite été réalisées par des couplages de type Heck, Suzuki et Sonogashira. Parallèlement une deuxième séquence réactionnelle a été mise au point au départ d'alcools allyliques en utilisant une réaction tandem isomérisation-aldolisation avec divers aldéhydes pour entrer différents substituants en position 3, 5 et 6 du cycle lactonique. Notre intérêt s'est aussi porté sur la chimie combinatoire, pour préparer des petites chimiothèques de δ-valérolactones. Nous avons utilisé le couplage de Heck suivi d'une aldolisation/lactonisation à partir d'un support fluoré. Les avantages de ce support fluoré ont permis de simplifier les étapes de purification. La séquence réactionnelle choisie n'a cependant été validée qu'en solution. Concernant l'aspect biologique, l'évaluation de l’activité cytotoxique in vitro de 34 δ-valérolactones seul un composé présente une cytotoxicité modérée sur les lignées cancéreuses B16 et A375M (CI50 < 10μM). Les effets inhibiteurs in vitro sur le sang total permettent de souligner l'intérêt thérapeutique éventuel de cette famille de molécules dans le traitement de l’inflammation. Enfin le test à l'acide acétique in vivo pour évaluer l’activité analgésique de quelques composés a montré une forte inhibition pour l'hétérocycle 131 (69,4%). / A pesquisa e desenvolvimento de medicamentos é um processo complexo e longo que se inicia com a pesquisa básica de um novo composto bioativo em modelos experimentais in vitro e pré-clinicos. Neste trabalho descreve-se a síntese de d-valerolactonas e avaliação biológica. Uma primeira rota sintética permitiu obter análogos das kavalactones com bons rendimentos através de reações de aldolisação e acoplamentos do tipo Heck e Suzuki com o auxílio do forno de microondas. Paralelamente outra estratégia sintética foi realizada através de modulações no anel aromático ligado ao núcleo lactônico, com reações do tipo Heck, Suzuki e Sonogashira, com excelentes rendimentos. Outra sequência reacional foi desenvolvida a partir de álcoois alílicos utilizando a reação conhecida como tandem isomerisação/aldolisação com diversos aldeídos obtendo lactonas substituídas em posição 3, 5 e 6 do ciclo lactônico. Objetivou-se também neste estudo, a partir do princípio da química combinatória, preparar uma pequena quimioteca de d-valerolactones. Para tanto se desenvolveu uma seqüência reacional a partir do suporte fluorado em função das vantagens deste método em relação à Síntese Orgânica em Fase Sólida (SOFS), esta rota sintética foi acompanhada em solução. No que se refere ao aspecto biológico, foram avaliados 35 compostos sintetizados sobre a atividade citotóxica. No entanto apenas um composto apresentou uma leve atividade (CI50 < 10μM) sobre as linhagens celulares testadas (A-375M e B16). Em relação à avaliação antiinflamatória in vitro observou-se atividade interessante sobre o composto 61 na inbição do TNFa no sangue total. A avaliação do potencial antinociceptivo dos 10 compostos testados (5, 129-137) demonstrou um perfil promissor, sendo que o composto 131 apresentou uma inibição mais expressiva (69,4%) em relação aos outros compostos. Os resultados químicos e biológicos promissores aqui demonstrados indicam a viabilidade em utilizar essa classe química estudada para encontrar substâncias mais ativas as quais podem representar uma nova entidade terapêutica. / This work describes the synthesis and the pharmacological evaluation of various δ-valerolactone derivatives. We first prepared some kavalactone analogues in good yields using microwave-promoted palladium-catalyzed coupling reactions. Several modulations have been done using Heck, Suzuki and Sonogashira reactions. At the same time, we developed a synthetic pathway starting from allylic alcohols and involving a tandem isomerisation-aldolisation reaction with various aldehydes in order to introduce diversity at the C-3, C-5 and C-6 positions of the valerolactone. We focused on the combinatorial chemistry in order to obtain a library of δ-valerolactone derivatives. The Heck coupling was followed by an isomerisation-aldolisation reaction using a fluorated support. The purification steps were much easier using fluorated supports. However, so far this synthetic pathway is only valid in solution. We then tested 34 d-valerolactones analogues to determine their in vitro cytotoxic activity and discovered that one d-valerolactone was slightly active (CI50 < 10μM) on two cell lines (A-375M and B16). Moreover, the in vitro inhibitor effects on whole blood sample showed that δ-valerolactone derivatives might have an interesting antiinflammatory activity. Finally, the in vivo acetic acid test evaluating the analgesic activity of several compounds displayed a high inhibition for the heterocyclic 131 (69.4%).

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Le travail présenté dans ce manuscrit est consacré à la synthèse et à l'évaluation pharmacologique de quelques δ-valérolactones. Une première séquence réactionnelle a permis d'accéder aux analogues synthétiques des kavalactones avec de bons rendements en développant notamment des réactions de couplage par activation aux micro-ondes. Diverses modulations ont ensuite été réalisées par des couplages de type Heck, Suzuki et Sonogashira. Parallèlement une deuxième séquence réactionnelle a été mise au point au départ d'alcools allyliques en utilisant une réaction tandem isomérisation-aldolisation avec divers aldéhydes pour entrer différents substituants en position 3, 5 et 6 du cycle lactonique. Notre intérêt s'est aussi porté sur la chimie combinatoire, pour préparer des petites chimiothèques de δ-valérolactones. Nous avons utilisé le couplage de Heck suivi d'une aldolisation/lactonisation à partir d'un support fluoré. Les avantages de ce support fluoré ont permis de simplifier les étapes de purification. La séquence réactionnelle choisie n'a cependant été validée qu'en solution. Concernant l'aspect biologique, l'évaluation de l’activité cytotoxique in vitro de 34 δ-valérolactones seul un composé présente une cytotoxicité modérée sur les lignées cancéreuses B16 et A375M (CI50 < 10μM). Les effets inhibiteurs in vitro sur le sang total permettent de souligner l'intérêt thérapeutique éventuel de cette famille de molécules dans le traitement de l’inflammation. Enfin le test à l'acide acétique in vivo pour évaluer l’activité analgésique de quelques composés a montré une forte inhibition pour l'hétérocycle 131 (69,4%). / A pesquisa e desenvolvimento de medicamentos é um processo complexo e longo que se inicia com a pesquisa básica de um novo composto bioativo em modelos experimentais in vitro e pré-clinicos. Neste trabalho descreve-se a síntese de d-valerolactonas e avaliação biológica. Uma primeira rota sintética permitiu obter análogos das kavalactones com bons rendimentos através de reações de aldolisação e acoplamentos do tipo Heck e Suzuki com o auxílio do forno de microondas. Paralelamente outra estratégia sintética foi realizada através de modulações no anel aromático ligado ao núcleo lactônico, com reações do tipo Heck, Suzuki e Sonogashira, com excelentes rendimentos. Outra sequência reacional foi desenvolvida a partir de álcoois alílicos utilizando a reação conhecida como tandem isomerisação/aldolisação com diversos aldeídos obtendo lactonas substituídas em posição 3, 5 e 6 do ciclo lactônico. Objetivou-se também neste estudo, a partir do princípio da química combinatória, preparar uma pequena quimioteca de d-valerolactones. Para tanto se desenvolveu uma seqüência reacional a partir do suporte fluorado em função das vantagens deste método em relação à Síntese Orgânica em Fase Sólida (SOFS), esta rota sintética foi acompanhada em solução. No que se refere ao aspecto biológico, foram avaliados 35 compostos sintetizados sobre a atividade citotóxica. No entanto apenas um composto apresentou uma leve atividade (CI50 < 10μM) sobre as linhagens celulares testadas (A-375M e B16). Em relação à avaliação antiinflamatória in vitro observou-se atividade interessante sobre o composto 61 na inbição do TNFa no sangue total. A avaliação do potencial antinociceptivo dos 10 compostos testados (5, 129-137) demonstrou um perfil promissor, sendo que o composto 131 apresentou uma inibição mais expressiva (69,4%) em relação aos outros compostos. Os resultados químicos e biológicos promissores aqui demonstrados indicam a viabilidade em utilizar essa classe química estudada para encontrar substâncias mais ativas as quais podem representar uma nova entidade terapêutica. / This work describes the synthesis and the pharmacological evaluation of various δ-valerolactone derivatives. We first prepared some kavalactone analogues in good yields using microwave-promoted palladium-catalyzed coupling reactions. Several modulations have been done using Heck, Suzuki and Sonogashira reactions. At the same time, we developed a synthetic pathway starting from allylic alcohols and involving a tandem isomerisation-aldolisation reaction with various aldehydes in order to introduce diversity at the C-3, C-5 and C-6 positions of the valerolactone. We focused on the combinatorial chemistry in order to obtain a library of δ-valerolactone derivatives. The Heck coupling was followed by an isomerisation-aldolisation reaction using a fluorated support. The purification steps were much easier using fluorated supports. However, so far this synthetic pathway is only valid in solution. We then tested 34 d-valerolactones analogues to determine their in vitro cytotoxic activity and discovered that one d-valerolactone was slightly active (CI50 < 10μM) on two cell lines (A-375M and B16). Moreover, the in vitro inhibitor effects on whole blood sample showed that δ-valerolactone derivatives might have an interesting antiinflammatory activity. Finally, the in vivo acetic acid test evaluating the analgesic activity of several compounds displayed a high inhibition for the heterocyclic 131 (69.4%).

Le travail présenté dans ce manuscrit est consacré à la synthèse et à l'évaluation pharmacologique de quelques δ-valérolactones. Une première séquence réactionnelle a permis d'accéder aux analogues synthétiques des kavalactones avec de bons rendements en développant notamment des réactions de couplage par activation aux micro-ondes. Diverses modulations ont ensuite été réalisées par des couplages de type Heck, Suzuki et Sonogashira. Parallèlement une deuxième séquence réactionnelle a été mise au point au départ d'alcools allyliques en utilisant une réaction tandem isomérisation-aldolisation avec divers aldéhydes pour entrer différents substituants en position 3, 5 et 6 du cycle lactonique. Notre intérêt s'est aussi porté sur la chimie combinatoire, pour préparer des petites chimiothèques de δ-valérolactones. Nous avons utilisé le couplage de Heck suivi d'une aldolisation/lactonisation à partir d'un support fluoré. Les avantages de ce support fluoré ont permis de simplifier les étapes de purification. La séquence réactionnelle choisie n'a cependant été validée qu'en solution. Concernant l'aspect biologique, l'évaluation de l’activité cytotoxique in vitro de 34 δ-valérolactones seul un composé présente une cytotoxicité modérée sur les lignées cancéreuses B16 et A375M (CI50 < 10μM). Les effets inhibiteurs in vitro sur le sang total permettent de souligner l'intérêt thérapeutique éventuel de cette famille de molécules dans le traitement de l’inflammation. Enfin le test à l'acide acétique in vivo pour évaluer l’activité analgésique de quelques composés a montré une forte inhibition pour l'hétérocycle 131 (69,4%). / A pesquisa e desenvolvimento de medicamentos é um processo complexo e longo que se inicia com a pesquisa básica de um novo composto bioativo em modelos experimentais in vitro e pré-clinicos. Neste trabalho descreve-se a síntese de d-valerolactonas e avaliação biológica. Uma primeira rota sintética permitiu obter análogos das kavalactones com bons rendimentos através de reações de aldolisação e acoplamentos do tipo Heck e Suzuki com o auxílio do forno de microondas. Paralelamente outra estratégia sintética foi realizada através de modulações no anel aromático ligado ao núcleo lactônico, com reações do tipo Heck, Suzuki e Sonogashira, com excelentes rendimentos. Outra sequência reacional foi desenvolvida a partir de álcoois alílicos utilizando a reação conhecida como tandem isomerisação/aldolisação com diversos aldeídos obtendo lactonas substituídas em posição 3, 5 e 6 do ciclo lactônico. Objetivou-se também neste estudo, a partir do princípio da química combinatória, preparar uma pequena quimioteca de d-valerolactones. Para tanto se desenvolveu uma seqüência reacional a partir do suporte fluorado em função das vantagens deste método em relação à Síntese Orgânica em Fase Sólida (SOFS), esta rota sintética foi acompanhada em solução. No que se refere ao aspecto biológico, foram avaliados 35 compostos sintetizados sobre a atividade citotóxica. No entanto apenas um composto apresentou uma leve atividade (CI50 < 10μM) sobre as linhagens celulares testadas (A-375M e B16). Em relação à avaliação antiinflamatória in vitro observou-se atividade interessante sobre o composto 61 na inbição do TNFa no sangue total. A avaliação do potencial antinociceptivo dos 10 compostos testados (5, 129-137) demonstrou um perfil promissor, sendo que o composto 131 apresentou uma inibição mais expressiva (69,4%) em relação aos outros compostos. Os resultados químicos e biológicos promissores aqui demonstrados indicam a viabilidade em utilizar essa classe química estudada para encontrar substâncias mais ativas as quais podem representar uma nova entidade terapêutica. / This work describes the synthesis and the pharmacological evaluation of various δ-valerolactone derivatives. We first prepared some kavalactone analogues in good yields using microwave-promoted palladium-catalyzed coupling reactions. Several modulations have been done using Heck, Suzuki and Sonogashira reactions. At the same time, we developed a synthetic pathway starting from allylic alcohols and involving a tandem isomerisation-aldolisation reaction with various aldehydes in order to introduce diversity at the C-3, C-5 and C-6 positions of the valerolactone. We focused on the combinatorial chemistry in order to obtain a library of δ-valerolactone derivatives. The Heck coupling was followed by an isomerisation-aldolisation reaction using a fluorated support. The purification steps were much easier using fluorated supports. However, so far this synthetic pathway is only valid in solution. We then tested 34 d-valerolactones analogues to determine their in vitro cytotoxic activity and discovered that one d-valerolactone was slightly active (CI50 < 10μM) on two cell lines (A-375M and B16). Moreover, the in vitro inhibitor effects on whole blood sample showed that δ-valerolactone derivatives might have an interesting antiinflammatory activity. Finally, the in vivo acetic acid test evaluating the analgesic activity of several compounds displayed a high inhibition for the heterocyclic 131 (69.4%).