Existen varios medicamentos disponibles para el tratamiento de la patología cardiovascular, así como para otras enfermedades consideradas factores de riesgo cardiovasculares, como son; diabetes, hipertensión y dislipidemia. Cuando un medicamento es comercializado por primera vez, su perfil de seguridad debe considerarse provisional debido a limitaciones propias de los ensayos clínicos pre-comercialización. Para los nuevos medicamentos, la información relevante sobre su seguridad en la población se genera durante los primeros años post-comercialización. El objetivo de esta tesis es contribuir al conocimiento del perfil de seguridad de nuevos medicamentos cardiovasculares mediante el uso de las notificaciones espontáneas recolectadas por el sistema Español de Farmacovigilancia. Se incluyeron en el análisis de esta tesis todos los medicamentos cardiovasculares comercializados en España entre 2007 y 2011. Se seleccionaron y analizaron todas las notificaciones espontáneas que incluyeron alguno de los medicamentos cardiovasculares objetos de estudio hasta final de 2014. Además, en aquellas reacciones adversas relevantes se realizaron revisiones bibliográficas de casos publicados, análisis de información científica relevante, y también, análisis estadísticos de desproporcionalidad. Los principales resultados fueron publicados en dos estudios. El estudio I analizó la asociación entre uso de gliptinas y reacciones musculoesqueléticas. Las gliptinas son una nueva clase de antidiabéticos orales que inhiben la acción de la enzima dipeptidil peptidasa-4 para controlar el nivel de sérico de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2. En mayo del 2012 en el sistema Español se encontraron treinta y cuatro notificaciones espontáneas que describían molestias musculoesqueléticas con gliptinas; veintisiete con sitagliptina, seis con vildagliptina y una con saxagliptina. Estos casos representaron el 10% de todas las notificaciones con gliptinas. Además, en dos casos se reportó re-exposición positiva. En la literatura médica poco esta descrito en relación a estas reacciones adversas y el uso de las gliptinas. A pesar de ser leves, estas molestias musculoesqueléticas podrían afectar la adherencia al tratamiento antidiabético. El estudio II analizó la posible asociación entre el uso de dronedarona y falla renal. Dronedarona, es un nuevo antiarrítmico derivado de la amiodarona indicado para el tratamiento de la fibrilación auricular. A pesar de sus ventajas, existe limitada información respecto al potencial daño renal asociado a su uso. En Mayo 2014, se identificaron 18 casos, diez casos en el sistema Español y ocho en la literatura médica. Estos dieciocho pacientes desarrollaron falla renal durante el tratamiento con dronedarona. En todos los casos se observó una secuencia temporal plausible, aunque las enfermedades concomitantes podrían ser factores de confusión. Sin embargo, la falla renal asociada con dronedarona podría complicar la clínica de los pacientes con fibrilación auricular, en especial de aquellos que también presentan insuficiencia cardíaca. Para analizar y estudiar las reacciones musculoesqueléticas con gliptinas y la falla renal asociada a dronedarona, otros estudios observacionales son necesarios, mientras tanto los médicos deben estar atentos ante estas potenciales reacciones adversas en su práctica clínica diaria. El conocimiento sobre la seguridad de los medicamentos es un proceso que se construye constantemente. La notificación espontánea fue el primer método de vigilancia post-comercialización y a pesar de sus inherentes limitaciones (falta de información, infranotificación), todavía contribuye con los principales objetivos de la vigilancia de medicamentos: aumentar la información para la seguridad de los pacientes y disminuir la euforia de los prescriptores ante los nuevos medicamentos en el mercado. / Several medicines for treatment of cardiovascular disease and other risk factors such as diabetes, dyslipidemia, and hypertension are available in the market. However, at the moment of drug approval, the safety profile should be considered provisional due to the limitations of the pre-marketing clinical trials. Also, relevant safety information about newly launched medicines usually arises in the first post-marketing years. The aim of this thesis is to contribute to the knowledge regarding safety profile of new marketed cardiovascular drugs using reports collected in the Spanish spontaneous reporting system. A group of cardiovascular drugs launched in Spain between 2007 and 2011 was selected. All the spontaneous reports involving the study drugs until the end of 2014 were retrieved and carefully analysed. Also, a review of case reports published and other scientific information was done. Statistical methods were applied to strengthen the potential ADR-drug associations. The main results were described in two original studies. In study I, an association between gliptins use and musculoskeletal reactions was found in the Spanish database. Gliptins are a new antidiabetic class that inhibits the action of dypeptidil peptidase-4 enzyme for controlling the glucose blood level in type 2 diabetic patients. In May 2012, thirty-four reports describing musculoskeletal complaints with gliptins were found in the database; twenty-seven for sitagliptin, six for vildagliptin and one for saxagliptin. These cases represented the 10% of all gliptins reports. Moreover, in two of them positive re-exposure was described. These adverse reactions were hardly described with gliptins use. Despite not being serious, these symptoms may impair the treatment adherence in patients with type 2 diabetes. In study II, the potential association between the use of dronedarone and renal impairment was analysed. The effect of dronedarone on renal function was supported by limited information. Dronedarone, a new antiarrhythmic drug, is a noniodinated amiodarone derivative indicated for the treatment of atrial fibrillation. In the Spanish database ten cases were found and, in addition, eight cases were identified in medical literature. These eighteen cases described renal impairment during dronedarone treatment. All cases showed a plausible temporal association, although the baseline conditions could be considered as potential confounder. Renal impairment associated with this drug could seriously aggravate the clinical condition of patients with atrial fibrillation, especially in those who also suffer from heart failure. Despite the fact that, either in musculoskeletal reactions associated with gliptins or renal impairment with dronedarone, further observational studies are needed in order to verify these potential safety signals, in the meantime clinicians should be aware of these potential reactions in clinical practice. The knowledge of safety information of marketed medicines is a constant process that is built-up over time. Pharmacovigilance was the first method for post-marketing surveillance and despite its inherent limitations such as lack of information or underreporting, it still contribute to the main objectives of post-marketing surveillance: to increase patients’ safety and to decrease the prescribers’ euphoria in front of new medicines.

Madrid, Imprenta y Librería de Eduardo Martlnez, Sucesor de Escribano, Calle del Príncipe, número 25. 1876 / (De la Arsenicoterapia) Tema que teniendo su orígen en el más positivo y fructífero campo especulativo, y su resultado en innumerable pléyade de indicaciones inmediatas y mediatas, es el que hoy tengo el honor de presentar á la aprobación del alto criterio de V. S. Sus fuentes son la observación y la doble experimentación clínica y fisiológica, y sus secuelas se confunden en el terreno terapéutico. Poco elemento dogmático le constituye, y es por lo tanto tésis de aplicacion. Los químicos, los geólogos, los naturalistas, yen especial los médicos,• colocan á tal altura de descripcion los arsenicales, que sólo es comparable á la de los metales nobles. Por este solo hecho, queda de un modo gráfico expresado el alto papel que en todas esas ciencias, y muy particularmente en la medicina, juegan estos preparados metalóideos. Síntesis, pues, que abarcase todos los conocimientos que la química, geología, mineralogía y ciencias médicas atesoran de estos cuerpos, seria, á no dudarlo, un estudio de arsenicognoscia tipo, mas por otra parte en extremo complejo y extrínseco al campo médico. El árbol de las instituciones médicas es la Terapéutica, y á su sombra, minerales, cuerpos brutos, inorgánicos, vémosles trocados en agentes curativos, en medios y términos finales de la indicacion, manifestacion de un regulado funcional del órgano encefálico. Bajo la Terapéutica, pues, conocemos estática y dinámicamente el arsénico, y de este estudio sacaremos prácticos corolarios ó principios de aplicacion. Los arsenicales pueden, como medios curativos, entrar en un método terapéutico, tambien en un plan de curacion, y por sí solos constituir, siempre que se empleen con el objeto de restablecer el “restitutio ad integrum” funcional y estático, la medicacion arsenical. Ella será el estroma de mi tésis, sobre el que le dará forma terminal la parte farmacognoscia, indispensable por otra parte en toda monografía experimental de esta índole. En la que tengo la honra de ofrecer, trato de sintetizar los conocimientos que atesora la medicina actual relacionados á la farmacognoscia, farmacodinamia, y á su secuela lógica la aplicación terapéutica, del arsénico y sus compuestos. Mas, sin embargo, estos agentes estudiados serán con preferencia, siempre que sean empleados con el objeto de modificar el órgano y su funcion, tomando entóncos el nombre de medicacion arsenical. Con la vénia de V. S. pasaré á dividir mi trabajo; tres partes le constituyen: se ocupa la primera de la farmacognoscia de todos los arsenicales, ocupándose Ja segunda de la accion de todos estos agentes en la economía con funcionalismo normal, y por último, la tercera, que es la más vasta y de más aplicacion, se ocupa del “restitutio ad inteqrum” en el terreno anatómico y fisiológico, es decir, trueca lo anátomo-patológico en normal y de órden estático, y el vicioso funcionalismo en natural funcionar.

Although survival rates of colorectal cancer (CRC) treated with surgery and conventional chemotherapy are high, metastatic CRC still shows acute mortality rates. Current chemotherapeutic treatment involves high doses of cytotoxic drugs, particularly adjuvant combinations of 5-Fluorouracil (5-FU) and Irinotecan (prodrug of SN-38). However, these treatments cause undesirable effects to the patients, which can negatively contribute to their survival. The use of polymer-drug conjugates (PDC) has attracted great attention in the field of controlled drug delivery for cancer treatment, improving the ratio of cytotoxic drugs in tumour tissues, taking advantage of the enhanced permeability retention effect, and consequently reducing the toxicity in healthy tissues. In this thesis the poly-(L-glutamic acid) (PGA) biodegradable polymer has been chosen as the carrier of the designed polymer-drug conjugates. By reason of the chemotherapeutic agent 5-FU is the mainstay of cytotoxic therapy against advanced CRC, in all PDC studied 5-FU has been conjugated to PGA. Three different types of PGA-based PDC have been studied: (i) PGA-5-FU conjugates; (ii) PGA-MMPpept-5FU conjugates using enzymatically-cleavable linkers, particularly MMP-sensitive peptides since some MMPs levels increase as CRC progress; and (iii) PGA-5FU-SN38 conjugates to evaluate the synergism between 5-FU and SN-38 conjugated in a single PDC. Regarding the PGA-5-FU conjugate, it was demonstrated that the conjugation of 5-FU to a PGA carrier through an ester bond showed therapeutic activity in vitro in the HCT-116.Fluc2-C9 and HT-29.FlucC4 CRC cell lines. Cellular uptake experiments performed with PGA-5-FU labelled with carboxyfluoresceine fluorescent probe indicated that the internalization of the PDC was through the endocytic pathway. In addition, in vivo biodistribution experiments of PGA-5-FU labelled with an AlexaFluor dye confirmed that the accumulation in tumor was maximal at 4 h post-adminstration, confirming also that the product was excreted through the kidney, but also removed by the liver in smaller amounts. In the study of a new PDC sensitive to MMP7 to deliver 5-FU we confirmed that it is of significant importance the type of link between the MMP7-sensitive peptide (AHX-RPLALWRS-AHX) and the bioactive agent 5-FU. It was confirmed through cytotoxic experiments of the peptide-drug unit that the carbamate union was too stable in vitro, opposite to the ester bond behavior, resulting as an undesirable linkage for their use in polymeric nanoconjugates designed to deliver drugs gradually. Then, in vitro therapeutic efficacy studies performed in HCT-116.Fluc2-C9 and HT-29.Fluc-C4 cells overexpressing MMP7, showed that the conjugation of 5-FU linked to AHX-RPLALWRS-AHX peptide through an ester bond to a PGA carrier, lead a PDC that adopted a conformation in solution that resulted very accessible for the MMP7 enzyme. When comparing PGA-MMP7pept-5FU with the PGA-5-FU system, it was confirmed that the nature and length of the peptide linker is of significant relevance on the final conformation of the conjugate, therefore on the kinetic release of the drug. Finally, a family of PGA-5FU-SN38 conjugates through an ester bond carrying different proportions of drugs was synthesized using PGA carrier with a molecular weight of 15 KDa. In vitro studies showed an improvement of the cytotoxic activity in the HCT-116.Fluc2-C9 and HT-29.Fluc4 CRC cells of the conjugates carrying both agents in a ratio of SN-38/5-FU of 1:40 and 1:300 in comparison with the behavior observed with the combined drugs as single agents at the same ratio. It was studied the synergy through the calculation of the Combination Index, and we confirmed that the conjugation of SN-38 and 5-FU in a single polymeric vehicle was traduced in a strong synergic interaction between both drugs when compared to the single PDC. / El agente 5-fluorouracilo (5-FU) es el tratamiento quimioterapéutico sistémico esencial para el tratamiento del cáncer colorectal. Sin embargo, la supervivencia global y superación de la enfermedad de pacientes tratados con 5-FU como primera línea de tratamiento es sólo del 10-15%. El uso de conjugados de polímero-fármaco (PDC) ha atraído gran atención en el campo de la administración controlada de fármacos para el tratamiento del cáncer. Éstos mejoran la acumulación de agentes citotóxicos en tejidos tumorales, aprovechando las características en la vascularización de los tumores, por consiguiente reduciendo la toxicidad en los tejidos sanos. Se han estudiado tres tipos diferentes de PDC basados en el polímero biodegradable ácido poly-(L-glutámico)(PGA): (i) Conjugado de PGA-5-FU; (ii) Conjugados de PGA-MMPpept-5FU utilizando enlazadores escindibles enzimáticamente, especialmente péptidos sensibles a MMP-7, ya que los niveles de algunas MMP aumentan a medida que el progresa el CRC; y (iii) conjugados de PGA-5FU-SN38 para evaluar la sinergia entre 5-FU y SN-38 conjugado en un solo vehículo. El conjugado PGA-5-FU mostró actividad terapéutica in vitro en las líneas celulares HCT-116.Fluc2-C9 y HT-29.FlucC4 e internalización mediante endocitosis, mediante la técnica de microscopía confocal. Además, experimentos de biodistribución in vivo confirmaron la acumulación en el tumor y la excreción vía renal y hepática. Con el conjugado PGA-MMP7-5FU se confirmó que la importancia del tipo de enlace entre el péptido MMP7 sensible (AHX-RPLALWRS-AHX) y el agente 5-FU; ya que se observó que la unión carbamato era demasiado estable in vitro, en comparación con la unión éster. Los estudios de citotxicidad in vitro con sobreexpresión de MMP7, confirmaron que la conformación en solución resultó muy accesible para la enzima MMP7. Finalmente, se sintetizó una familia de conjugados PGA-5FU-SN38 con diferentes proporciones de fármacos. Se estudió la sinergia entre ambos mediante el cálculo del índice de combinación, y se confirmó que la conjugación de SN-38 y 5-FU en un solo vehículo polimérico mostraba una fuerte sinérgica entre ambos fármacos en comparación con los PDC cargados con una única droga.

The aim of this PhD thesis consists of the synergistic combination of both highly efficient synthetic approaches and molecular modelling tools for the structure-based drug design and synthesis of novel bioactive heterocyclic compounds. The work carried out has followed two main research lines, namely the development of novel disease-modifying anti-Alzheimer agents and still unexplored chemical entities for the treatment of Neglected Tropical Diseases (NTDs). The results obtained have been presented as a compendium of publications and draft manuscripts. In the framework of the anti-Alzheimer research line, first the hit-to-lead optimization of a practically inactive propidium-related compound easily accessed via a Povarov multicomponent reaction (MCR) approach (Di Pietro O. et al. Eur. J. Med. Chem., 2014, 73, 141), and the subsequent molecular hybridization with a 6-chlorotacrine unit through a molecular dynamics-driven tether length optimization, overall led to one of the most potent non-covalent dual binding site acetylcholinesterase inhibitor (AChEI) ever described in the literature (Di Pietro O. et al. Eur. J. Med. Chem., 2014, 84, 107). Second, the combined recourse to the highly versatile click-chemistry strategy, through the well-known Cu-catalyzed azide-alkyne cycloaddition reaction, and convenient computational chemistry tools, allowed the rational design and synthesis of a novel series of 1,4-disubstituted triazole-based propargylamines as irreversible MAO-B inhibitors (draft manuscript) with the perspective to be further linked to a second pharmacophoric moiety to derive novel MTDLs as potential anti-Alzheimer drug candidates. Furthermore, an extensive computation of the BACE-1 apo conformational ensemble by means of combined molecular dynamics technique and Principal Component Analysis (PCA) method, allowed to carry out an exhaustive study of a secondary transient druggable pocket (draft manuscript) and a virtual screening of 500,000 commercially available fragments for further drug discovery purposes. Finally, in the framework of the NTDs research line, 2−4-step sequences involving as the key step an initial Povarov MCR gave easy access to a small library of quinolones and tricyclic heterofused quinolines, which were subjected to phenotypic whole-cell screenings, leading to the individuation of several low micromolar multi-trypanosomatid hit compounds (Di Pietro et al. Eur. J. Med. Chem. 2015, accepted with minor revision).

The work presented develops three different branches of the supramolecular chemistry. Across the chapters that compose this thesis, results are discussed about different forms of self-assembled structures. The first chapter focus on obtaining nanostructured gels that are assembled due to the amphiphilic character of the gelator molecule. These gels are formed when compound 1•2Br is solubilised in a mixture of ethanol and water with adequate proportions. Due to the ability of the compound to complexate anions, we pursued the possibility of the formed gel to incorporate anions of therapeutic interest, namely anonic drugs. Ibuprofenate, indomethacin (anti-inflammatory drugs) and methotrexate (antitumor) could be incorporated within the gel fibbers (as confirmed by NMR) and could be released. Methotrexate showed differences comparing with the other two drugs: it render the gel more resistant and also presented a different release profile. The same molecule 1•2Br was also studied in the synthesis of gold nanoparticles. Following a biphasic method based on the Brust-Schiffrin method, 1•2Br could be used to obtain gold nanoparticles, filling the role of transfer agent and stabilizer. Due to the ability of 1•2Br to incorporate the drug, the same application was tested with the synthesized nanoparticles. Ibuprofenate was used as model, and could be successfully incorporated and released. Because the obtained nanoparticles were soluble in organic media, an alternative synthetic method was used in order to make them water soluble. These nanoparticles could also incorporate an anionic drug, piroxicam, which is poorly soluble in water. Besides the compound 1•2Br, an analogue with cyclic head was also used to obtain nanoparticles and could also incorporate ibuprofenate, but because this analogue has more affinity for anions, it retains more the ibuprofenate and releases less amounts. Nanoparticles were also obtained using 1•2Br in the form of gel, as template, and it was found that these had lower monodispersity and more uniform shapes than the ones obtained with 1•2Br in solution. It was also aimed the immobilization of peptides in gold nanoparticles, but because the nanoparticles with 1•2Br were not viable, they were synthesized through the citrate reduction method or synthesized in methanol. Different strategies were pursued for the immobilization using different thiols, the best results being obtained with the peptide bearing a chain with a thiol group on its end. In the same manner as the molecules assemble in the surface of the nanoparticles, they can also assemble in surfaces. Two different works regarding the self-assembly of monolayers on surfaces are discussed, one for obtaining layers with immobilized lanthanides that can be used as molecular thermometers, and other for the functionalization of surfaces and STM probe tips for the study of the interaction between biotin and streptavidin, serving as model to confirm that the studied tips can be used for the detection of intermolecular interactions. The affinity between antibodies anti-EGFR and their antigen were also assessed. / Aquesta tesi s’enfoca a trobar aplicacions de la química supramolecular en el camp de la Nanomedicina. Els processos supramoleculars permeten obtenir estructures amb una aproximació coneguda com “bottom-up”, que consisteix en la interacció d'unitats petites com àtoms, ions, molècules, formant unitats funcionals més grans. El nostre treball s’ha centrat en nanomaterials les estructures dels quals es poden formar mitjançant processos de autoassemblatge: hidrogels, nanopartícules d’or, o monocapes de biomolècules en superfícies. Els hidrogels es van obtenir amb un compost amb una estructura de tipus gemini basada en imidazoli que pertany a una família estructural que pot formar micel•les i té la capacitat de reconèixer i incorporar anions. Es va estudiar la possibilitat d'incorporar fàrmacs en el gel i alliberar aquests fàrmacs. Les corbes d’alliberament del fàrmac es van determinar in vitro. El mateix compost també es va utilitzar per sintetitzar partícules d’or en un sistema bifàsic. La seva natura anfifílica, pot exercir el doble rol d'agent de transferència de fase i estabilitzador. També es va provar amb ibuprofè la incorporació i alliberament de fàrmacs in vitro. També vam sintetitzar nanopartícules en aigua, que també van incorporar i alliberar in vitro un fàrmac model. També hem utilitzat anàlegs cíclics amb estructura de bis-imidazoli per sintetitzar nanopartícules en sistema bifàsic. Les nanopartícules poden incorporar l'ibuprofèn, però la quantitat que s’allibera és més baixa. Els gels obtinguts es van utilitzar com plantilla per la síntesi de les nanopartícules d’or, que van resultat amb dispersió de mida millorada. Addicionalment vam conjugar pèptids cíclics amb nanopartícules, sintetitzades amb dos mètodes alternatius: el mètode de citrat i en metanol. La síntesi es fa amb un tiol que conté un grup funcional que es va utilitzar per reaccionar amb els pèptids. Finalment una part de la tesi s’ha dedicat a la biofuncionalització de superfícies. Així, vam formar monocapes en superfícies amb polímers que es coordinen amb lantànids per construir termòmetres moleculars, i monocapes en superfícies i en puntes de sondes de microscopi de rastreig, seguida de conjugació amb biomolècules (biotina i avidina) amb l'objectiu de estudiar interaccions entre lligand i receptor.

El medicamento genérico tiene un papel importante en el mercado farmacéutico debido a que proporciona medicamentos terapéuticamente equivalentes a un medicamento innovador de referencia y a precios más competitivos. La industria farmacéutica del medicamento genérico con visión internacional necesita una regulación armonizada que permita desarrollar desde el punto de vista científico y también legal un medicamento genérico global, que consecuentemente conlleven una menor utilización de recursos y un menor tiempo de acceso al mercado internacional. La regulación de medicamentos genéricos en Europa y en Estados Unidos repercute por una parte en su cumplimiento y por otra, en la evaluación que de los mismos deben efectuar las respectivas agencias sanitarias. En Europa y Estados Unidos, el medicamento se encuentra rigurosamente intervenido por la Administración. Cada uno de estos marcos regionales cuenta con su propia normativa lo que provoca una dificultad añadida al proceso de globalización del medicamento. A nivel internacional, la ICH se convierte en el punto de encuentro de las agencias reguladoras y de las compañías farmacéuticas con objeto de unificar criterios y crear un marco normativo armonizado. Este trabajo proporciona un estudio metodológico comparado y detallado de los diferentes aspectos de que consta el registro de los medicamentos genéricos en ambas regiones: la regulación de medicamentos genéricos a nivel internacional, de Europa y de Estados Unidos, la definición conceptual de medicamento genérico y medicamento de referencia en el ámbito de su desarrollo galénico, los requisitos legales que debe cumplir el medicamento genérico, las partes que componen el expediente de registro, los requisitos de calidad y de bioequivalencia de los medicamentos genéricos, los organismos oficiales que tiene competencia en materia de evaluación de dichos medicamentos y el procedimiento de registro. Este estudio comparativo detallado de la regulación de los medicamentos genéricos en Europa y en Estados Unidos permite apreciar las diferencias existentes en la actualidad entre ambas regiones y presentar una discusión final, unas conclusiones y unas propuestas orientadas a proponer modificaciones a la regulación actual de Europa y de Estados Unidos con el objetivo de construir un sistema de registro de medicamentos genéricos óptimo, eficiente y armonizado a nivel global para la mejorar la salud de todos los ciudadanos. / Generic medicinal products have an important role in the pharmaceutical market due to the fact that they provide with medicinal product therapeutically equivalents to a reference innovator medicinal product but at more competitive prices. Pharmaceutical industry of generic medicines with an international vision needs an harmonised regulation which allow it the development of a global generic medicines from a scientific and legal point of view, which involves less use of resources and less time to access to the international market. The medicinal products are under rigorous regulation by the authorities of Europe and the United States. Each region has its own regulation and it is a barrier for the global process of harmonization of medicines. At the same time, the International Conference on Harmonisation (ICH) is a meeting point for the Health authorities and Pharmaceutical Industry to stimulate the creation of this harmonized regulation. This study provides a methodological comparative and detailed study of the different aspects involved in the pharmaceutical registration of a generic medicinal product in Europe and the United Stated: the regulation of the generic medicines internationally, in Europe and in the United States, the scientific definition of generic and reference medicinal products, the legal requirements which must comply a generic medicine, the parts of the registration file to submit and obtain the marketing authorization, the quality and bioequivalence requirements, the official competent authorities responsible for the assessment of generic medicines and the registration procedure. The results obtained in this comparative study shows that there are current differences between the regulation in Europe and the United States and a final discussion, conclusions and proposals are submitted with the objective to built an optimal, efficient and harmonized global pharmaceutical registration system to improve the health of all the citizens.

Es tracta d'un estudi aprofundit de l'obra literària de ficció de deu farmacèutics escriptors catalans del segle XX. Dins la història de la Farmàcia és un treball de tema original i inèdit que suposa un llegat bibliogràfic important d'especial interès per als Farmacèutics i també, àdhuc, per als estudiosos de les Lletres Catalanes. S'ha aconseguit un treball de notable interès per al foment i la difusió de la cultura de la classe farmacèutica. S'hi estudien de forma exhaustiva aquests personatges contemporanis concretament: llur personalitat, aspiracions i llur obra. La metodologia ha consistit a analitzar de forma detallada llur vida acadèmica i professional, els premis literaris rebuts, els honors concedits, i les obres que han escrit amb inclusió de fragments per il·lustrar la pròpia visió de l'autora. També, però, s'han incorporat sempre que ha estat possible l'opinió de crítics literaris. Com a punt final a la revisió de la vida i obra de cada autor s'ha fet una entrevista personal de tarannà periodístic, amb unes preguntes idèntiques per a tots els tesats., perquè cada autor expressés les seves idees de la manera més original i lliure de prejudicis possible. Així, hem provocat una dialèctica variada i brillant sobre una mateixa temàtica que ens ha dut a diverses conclusions que s'ajusten del tot o en part a l'eix principal del treball que és la relació Farmàcia Literatura. Els autors estudiats són: Josep Alegre Marcet ; Lluís Beringues; Francesc Blancher ; Miquel Crusafont ; Rosa Fabregat; Ramon Jordi; Núria Mínguez; Martí Sunyol; Gerard Vergés; Guillem Viladot . / This thesis is a deep study of the literary work of fiction of ten pharmacists, all of them Catalan writers of the XXth century. In the history of Pharmacy it is an original work on a subject never studied before. At the background of this work is an important bibliographical legacy of special interest for both the Pharmacists and the experts of Catalan literature.The result is a work of very special interest in promoting and publicising the culture of the pharmaceutical class. In fact, these prominent contemporary personalities are thoroughly studied through their personality, aspirations and work. All this has been achieved by analyzing very accurately their academic and professional life. The author has also gone through the awards granted to them for their literary production and the honours they have received. The works they have written have been carefully studied and extracts from these works have been used to support the own vision of the author. Whenever it has been possible, literary critics opinion has been used.After this deep study of the life and work of every author, a personal interview of each of them has been conducted as if made by a specialist journalist. The very same questions were asked to each of the authors so that they might express their ideas in the most original way without thinking about the consequences of their answers. Proceeding as we have, we have been able get brilliant and diverse opinions on the same subject.And, finally, we have drawn a serie of conclusions which fit, to a great extent, the main axis of our work, connection pharmacy/literature.The authors studied are: Josep Alegre Marcet; Lluís Beringues; Francesc Blancher; Miquel Crusafont; Rosa Fabregat; Ramon Jordi; Núria Mínguez; Martí Sunyol; Gerard Vergés; Guillem Viladot.

Les nano-emulsions són emulsions amb una mida de gota molt petita i uniforme, generalment, en l'interval comprés entre els 20 i els 200nm. La seva mida característica fa que tinguin una elevada estabilitat cinètica, enfront la sedimentació o el cremat, i els confereix un aspecte transparent o translúcid. Aquest tipus de dispersions col·loïdals requereixen d'energia per a la seva formació, que pot provenir de fonts externes com ara homogeneïtzadors d'alta pressió, ultrasons, etc. (els anomenats mètodes d'emulsificació d'alta energia o de dispersió), o bé, de fonts internes, a partir de l'energia química del sistema (mètodes d'emulsificació de baixa energia o de condensació). En la present tesi doctoral s'ha estudiat la formació de nano-emulsions de fase externa aquosa amb un elevat contingut en aigua mitjançant mètodes d'emulsificació de baixa energia adequades per la solubilització de fàrmacs pràcticament insolubles en aigua.S'han format nano-emulsions O/W amb una mida de gota molt petita i uniforme (des de 14 fins a 70nm) mitjançant mètodes de baixa energia en sistemes aigua/tensioactiu(s) no iònic(s)/component(s) oliós(os) biocompatibles i adequats per a la seva utilització com a vehicles per a l'alliberació de principis actius. Tot i que s'han format nano-emulsions mitjançant diferents mètodes de baixa energia, el mètode òptim per a l'obtenció d'una mida de gota mínima per als sistemes estudiats ha estat l'addició d'aigua de manera successiva a mescles oli/tensioactiu mitjançant una agitació suau a 70ºC. S'ha relacionat els estudis de comportament fàsic amb la mida de gota de les nano-emulsions obtingudes en els diferents sistemes estudiats. D'aquesta manera, les nano-emulsions dels sistemes aigua/Cremophor EL/Miglyol 812, aigua/Cremophor EL/Miglyol 812:oli de ricí 1:1, aigua/Cremophor EL/oli de ricí i aigua/Solutol HS15/Miglyol 812, en els quals s'ha identificat una fase de cristall líquid laminar en equilibri, tenen una mida de gota més petita que les obtingudes en els sistemes on no apareix aquest tipus de fase (aigua/Cremophor EL:Synperonic F68 1:1/Miglyol 812 i aigua/ aigua/Cremophor EL:polietilenglicol 400 1:1/Miglyol 812. Les transicions de fases amb la presència de cristall líquid laminar durant el procés d'emulsificació són un factor important per l'obtenció de nano-emulsions de mida de gota petita i uniforme. Les nano-emulsions obtingudes presenten una elevada estabilitat cinètica. La mida de gota no ha excedit els 100nm durant el temps d'estudi experimental (superior a un any per a la majoria de sistemes estudiats). En cap de les nano-emulsions s'ha observat separació de fases durant l'estudi d'estabilitat cinètica. S'han solubilitzat concentracions terapèutiques de lidocaïna i flurbiprofè, principis actius pràcticament insolubles en aigua, en nano-emulsions O/W amb un 90% d'aigua i diferents relacions oli/tensioactiu. L'adequació de les nano-emulsions obtingudes com a vehicles per a l'administració de principis actius per via transdèrmica s'ha estudiat mitjançant la idoneïtat in vivo per ser aplicades sobre la pell i la permeació in vitro d'un principi actiu liposoluble, lidocaïna, solubilitzat en les nano-emulsions.La determinació de la pèrdua transepidèrmica d'aigua i la mesura del canvi de color de la pell han posat de manifest que les nano-emulsions dels sistemes aigua/Cremophor EL/Miglyol 812 i aigua/Solutol HS15/Miglyol 812 no destrueixen l'estructura de la capa còrnia ni produeixen eritemes, de manera que, probablement, no alteren la integritat de la funció de barrera la pell. Les velocitats de permeació, 80 a 149 micrograms/cm2h i de temps de latència de 0,17 a 0,69h obtinguts per la lidocaïna solubilitzada en les nano-emulsions dels sistemes aigua/Cremophor EL/Miglyol 812 i aigua/Solutol HS15/Miglyol 812 són molt inferiors a les obtingudes amb una formulació comercialitzada d'hidroclorur de lidocaïna. / Nano-emulsions are a type of emulsions with uniform and extremely small droplet size, in the range 20-200nm. Due to their characteristic size, nano-emulsions are optically transparent or translucent and they have high kinetic stability against creaming or sedimentation. As they are non-equilibrium systems, energy is required for their formation. The emulsification methods using mechanical energy are called high-energy or dispersion emulsification methods and those which use the chemical energy stored in the components are named low-energy or condensation emulsification methods.The objectives of the present doctoral thesis have been to study nano-emulsion formation with biocompatible components using low-energy emulsification methods suitable for the solubilization of non-water soluble drugs. O/W nano-emulsions with very small droplet sizes (from 14 to 70nm) have been formed in water/non-ionic surfactant/oil systems by using low-energy emulsification methods. The lowest droplet sizes and polydispersity indexes have been obtained by the emulsification method consisting of stepwise addition of water at 70ºC.Phase transitions during emulsification involving one lamellar liquid crystalline phase seem to be a key factor to obtain nano-emulsions with a small and uniform droplet size. Nano-emulsions show high kinetic stability: no phase separation occurred during the experimental study time (more than one year for the greater part of formulations). Moreover, droplet sizes of nano-emulsions have not exceeded 100nm during the kinetic stability study. Solubilization of therapeutic concentrations of practically non-water soluble drugs, lidocaine and flurbiprofene, has been achieved in O/W nano-emulsions with 90 wt% of water content and different O/S ratios.To assess the suitability of nano-emulsions as vehicles for transdermal delivery of drugs in vivo acceptability studies of formulations to be applied on the skin and in vitro permeation studies have been carried out. Stratum corneum structure has not been affected and erythema doesn't appear after application of nano-emulsions in vivo. In vitro delivery of lidocaine across the skin has been efficient with a short lag-time suggesting a potentially useful pharmaceutical application for these novel formulations.

Les nano-emulsions són emulsions amb una mida de gota molt petita i uniforme, normalment compresa entre 20 i 200 nm, que poden formar-se a baixes concentracions de tensioactiu. Degut a les seves propietats específiques (mida de gota, elevada estabilitat cinètica i transparència òptica) les nano-emulsions tenen importants aplicacions en indústria química, cosmètica i farmacèutica. En aquest sentit, una de les principals aplicacions tecnològiques és la seva utilització com a medi de polimerització per a l’obtenció de nanopartícules. Les nanopartícules polimèriques poden definir-se com a sistemes col•loïdals sòlids amb un diàmetre comprès entre 10 i 1000 nm en les quals el principi actiu es pot trobar solubilitzat, atrapat, encapsulat, adsorbit o fins i tot unit a la superfície d’una matriu polimèrica que actua com a vehicle permetent l’alliberació selectiva del fàrmac en el lloc d’acció. Per tant, mitjançant la formació de nanopartícules s’aconsegueix dotar al sistema col•loïdal inicial d’una certa rigidesa morfològica que conjuntament amb la petita mida de partícula fan que aquestes composicions siguin idònies com a sistemes d’alliberació controlada de fàrmacs. D’acord amb aquestes premisses, l’objectiu principal d’aquest treball d’investigació ha estat estudiar la formació de nanopartícules polimèriques a partir de nano-emulsions de fase externa aquosa (O/W), obtingudes per mètodes d’emulsificació de baixa energia, en sistemes aigua/ tensioactiu no iònic: co-tensioactiu/ component oliós amb excipients biocompatibles i adequats per a l’administració per via parenteral i tòpica. Una de les fites més importants d’aquest treball d’investigació ha consistit en desenvolupar sistemes nanoestructurats recoberts amb polietilenglicol i biomaterials que podrien incrementar la biodisponibilitat d’aquests sistemes col•loïdals. Per tal d’assolir aquest objectiu, en una primera etapa es va estudiar la formació, caracterització i propietats de les nano-emulsions O/W i posteriorment es va procedir a l’elaboració de les nanopartícules polimèriques. En aquesta segona etapa, també es va estudiar la influència dels paràmetres de composició així com també de la temperatura i temps de polimerització en la preparació de les nanopartícules. Els sistemes de nano-emulsions i nanopartícules es van caracteritzar per Espectroscòpia de Correlació Fotònica (DLS), Microscòpia Electrònica de Transmissió (TEM), Microscòpia de Força Atòmica (AFM) i Microscòpia confocal. La formació de polímers de poliuretà i poliurea es va constatar a través de les anàlisis dels espectres obtinguts per Espectroscòpia d’Infraroig per Transformada de Fourier (FT-IR). Finalment, es va incorporar un fàrmac antiinflamatori no esteroïdal (ketoprofèn) en els sistemes esmentats i es van dur a terme estudis d’incorporació, alliberació i permeació cutània del fàrmac. Mitjançant els estudis de comportament fàsic s’han identificat regions on es formen nano-emulsions O/W amb una elevada concentració d’aigua (90% i 95% en pes) i components utilitzats per a la preparació de nanopartícules. Aquestes nano-emulsions O/W presenten una mida de gota compresa entre 13 i 42 nm, una elevada estabilitat cinètica i una baixa polidispersitat que les fa apropiades per a ser utilitzades com a sistemes d’alliberació controlada de fàrmacs i com a medi de polimerització per l’elaboració de nanopartícules polimèriques. Destacar també, que s’ha aconseguit la formació de nanopartícules de poliuretà i poliurea recobertes amb polietilenglicol i diferents biomaterials amb un diàmetre de partícula inferior a 100 nm i una baixa polidispersitat (<0,150) que presenten una elevada estabilitat cinètica, a partir de nano-emulsions obtingudes mitjançant mètodes d’emulsificació de baixa energia. Aquests sistemes serien adequats per a la vehiculització de principis actius amb una baixa solubilitat en aigua ja que es van aconseguir incorporar concentracions elevades d’un fàrmac model, ketoprofèn, amb una elevada eficiència d’associació (≥ 80 %). Per altra banda, els estudis de cessió van posar de manifest que el principi actiu es capaç d’alliberar-se completament des de les formulacions cap a una solució receptora seguint una cinètica d’ordre zero. / Nano-emulsions are emulsions optically transparent or translucent, characterized by uniform and extremely small droplet size in the range of 20-200 nm. Because of their small size, they may have high kinetic stability. Owing to these specific properties nano-emulsions have been widely used in chemical, cosmetic and pharmaceutical fields. In this regard, it is especially noteworthy their use as templates to prepare nanoparticles. Polymeric nanoparticles are solid colloidal materials of less than 1µm, in which drugs may be dissolved, entrapped or encapsulated, chemically attached to the polymers or even adsorbed to the particle surface. Due to their small size, kinetic stability and large structural variety both systems constitute a promising tool as drug carriers for targeted drug delivery. Therefore, the aims of this research have been: a) to study the formation of polymeric surface-modified nanoparticles from O/W nano-emulsions obtained by low-energy emulsification methods in water/nonionic surfactant/co-surfactant/oil systems with biocompatible excipients suitable for parenteral and topical administration and b) to incorporate a non steroidal anti-inflammatory drug in nano-emulsions and nanoparticles and to study the drug release from these colloidal systems. Nano-emulsions and nanoparticles were characterised by DLS, TEM, AFM and confocal microscopy and their stability at 25ºC was also studied. The formation of polyurethane and polyurea polymer was confirmed by FT-IR analysis. Phase behaviour studies allowed the identification of O/W nano-emulsion regions with high water content in the water/nonionic surfactant/oil and water/surfactant/co-surfactant/oil systems. These nano-emulsions possess mean diameters ranging from 13 to 42 nm, low polydispersity and good kinetic stability. These properties make them appropriate as drug delivery systems and as reaction media for the preparation of polymeric nanoparticles. Moreover, we achieved to prepare polyurethane and polyurea nanoparticles with a particle size lower than 100 nm, low polydispersity index and high kinetic stability from selected O/W nano-emulsions obtained by low-energy emulsification methods. These systems are suitable to load drugs with low water solubility. Thus, Ketoprofen, was successfully loaded into nanoparticles achieving a yield of encapsulation ≥ 80 wt %. Eventually, drug release studies demonstrate that Ketoprofen can diffuse completely from nano-emulsions and nanoparticle suspensions with drug release profiles following zero-order kinetic patterns.

Introducció. L´esclerosi múltiple (EM) és una malaltia neurodegenerativa caracteritzada per la inflamació i la destrucció de la mielina al sistema nerviós central (SNC). Es presenta principalment en adults joves, considerant-se la primera causa de discapacitat en aquesta població. Els cannabinoides presenten efectes analgèsics i antiespàstics; i estan aprovats pel tractament d´aquests símptomes. Objectius. Realitzar una revisió sistemàtica i metaanàlisi dels estudis clínics aleatoritzats que comparen cannabinoides amb placebo per: 1) Avaluar l´eficàcia terapèutica dels cannabinoides comparats amb placebo en espasticitat; dolor; qualitat de vida; altres símptomes com espasmes, alteracions urinàries i altres; i si l´eficàcia terapèutica dels diferents cannabinoides en el tractament de l´esclerosi múltiple és diferent. 2) Avaluar la tolerabilitat i per tant el risc d´esdeveniments adversos, els abandonaments per aquesta causa; esdeveniments adversos com mareig/vertigen, sequedat de boca o altres; i el perfil de tolerabilitat dels diferents cannabinoides. Mètodes. Es va fer una recerca bibliogràfica a les bases de dades MEDLINE (PubMed) i la Biblioteca Cochrane Plus d´assaigs clínics aleatoritzats, doble cec i controlats amb placebo en pacients d´esclerosi múltiple. Resultats. Es van incloure 15 estudis amb els tractaments d’extracte de cànnabis (cannabis extract, CE) oral, CE oromucós (nabiximols, Sativex®) i THC oral (dronabinol o nabilona). Els resultats van ser: 1) Hi ha diferències significatives entre els cannabinoides com a grup i el placebo (SMD = -0.17, 95% CI [-0.26, -0.07]) amb una reducció de l´espasticitat i dels espasmes (SMD = -0.21, 95% CI [-0.35, -0.07]); no hi ha diferències significatives entre els cannabinoides com a grup i el placebo (SMD= -0.16, 95% CI [-0.33, 0.01]) en dolor, encara que sí n´hi ha entre CE oral i placebo (SMD = -0.29, 95% CI [-0.53, -0.05]) i entre THC i placebo (SMD = -0.59, 95% CI [-1.16, -0.01]) amb una reducció del dolor; no hi ha diferències significatives entre els cannabinoides com a grup i el placebo en qualitat de vida (SMD = -0.08, 95% CI [-0.18, 0.01]) ni en alteracions urinàries (SMD = -0.12, 95% CI [-0.29, 0.04]). 2) Els cannabinoides incrementen el risc de patir esdeveniments adversos (rr = 1.76, 95% CI [1.48, 2.09]); els cannabinoides incrementen el risc d’abandonament per esdeveniments adversos (rr = 2.28, 95% CI [1.52, 3.41]). Conclusions. Els resultats suggereixen una limitada eficàcia dels cannabinoides pel tractament de l’espasticitat i el dolor. DESCRIPTORS. Revisió sistemàtica, metaanàlisi, esclerosi múltiple, sistema nerviós central, cànnabis, cannabinoides, tetrahidrocannabinol, cannabinol, cannabidiol. / Introducción. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la inflamación y la destrucción selectiva de la mielina en el sistema nervioso central (SNC). Se presenta sobretodo en adultos jóvenes, siendo la primera causa de discapacidad en esta población. Los cannabinoides presentan efectos analgésicos y antiespásticos estando aprobados para el tratamiento de estos síntomas. Objetivos. Realizar una revisión sistemática y metaanálisis de los ensayos clínicos aleatorizados que comparan cannabinoides con placebo para: 1) Evaluar la eficacia terapéutica de los cannabinoides comparados con placebo en espasticidad; dolor; calidad de vida; otros síntomas como espasmos, alteraciones urinarias u otros; y el perfil de eficacia terapéutica de los distintos cannabinoides en el tratamiento de la EM. 2) Evaluar la tolerabilidad y por ello el riesgo de eventos adversos; los abandonos por esta causa; eventos adversos como mareo/vértigo, sequedad de boca u otros; y el perfil general de tolerabilidad de los distintos cannabinoides. Métodos. Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos MEDLINE (PubMed) y la Biblioteca Cochrane Plus de ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo con pacientes de EM. Resultados. Se incluyeron 15 estudios con los tratamientos de extracto de cannabis (cannabis extract, CE) oral, CE oromucoso (nabiximoles, Sativex®) y THC oral (dronabinol o nabilona). Los resultados fueron: 1) Hay diferencias significativas entre los cannabinoides como grupo y el placebo (SMD = -0.17, 95% CI [-0.26, -0.07]) con una reducción de la espasticidad y de los espasmos (SMD = -0.21, 95% CI [-0.35, -0.07]); no se encontraron diferencias significativas entre los cannabinoides como grupo y el placebo (SMD= -0.16, 95% CI [-0.33, 0.01]) en dolor, aunque sí entre CE oral y placebo (SMD = -0.29, 95% CI [-0.53, -0.05]) y entre THC y placebo (SMD = -0.59, 95% CI [-1.16, -0.01]) con una reducción del dolor; no hay diferencias significativas entre los cannabinoides como grupo y el placebo en calidad de vida (SMD = -0.08, 95% CI [-0.18, 0.01]) ni en alteraciones urinarias (SMD = -0.12, 95% CI [-0.29, 0.04]). 2) Los cannabinoides incrementan el riesgo de padecer eventos adversos (rr = 1.76, 95% CI [1.48, 2.09]); los cannabinoides incrementan el riesgo de abandono por eventos adversos (rr = 2.28, 95% CI [1.52, 3.41]). Conclusiones. Los resultados sugieren una limitada eficacia de los cannabinoides para el tratamiento de la espasticidad y el dolor. DESCRIPTORES. Revisión sistemática, metaanálisis, esclerosis múltiple, sistema nervioso central, cannabis, cannabinoides, tetrahidrocannabinol, cannabinol, cannabidiol. / Background. Multiple sclerosis (MS) is a neurodegenerative disease characterized by inflammation and selective destruction of myelin in the central nervous system (CNS). It occurs mainly in young adults, being the first cause of disability in this population. Cannabinoids have analgesic and anti-spastic effects; they are approved for the treatment of these symptoms. Objectives. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials comparing placebo and cannabinoids to: 1) Evaluate the therapeutic efficacy of cannabinoids compared with placebo in spasticity; pain; quality of life; other symptoms such as spasms; urinary abnormalities or other; and if the therapeutic efficacy of the different cannabinoids in the treatment of MS is different. 2) Evaluate the likelihood of adverse reactions; withdrawals from this cause; adverse effects such as dizziness/vertigo, dry mouth or other; and tolerability profile of individual cannabinoids. Methods. A literature search in MEDLINE (PubMed) and the Cochrane Library for randomized, double-blind, placebo-controlled MS patients was performed. Results. 15 studies were included. The treatments were oral cannabis extract (CE), oromucosal CE (nabiximols, Sativex®) and oral THC (dronabinol or nabilone). The results were: 1) There are significant differences between cannabinoids as a group and placebo (SMD = -0.17, 95% CI [-0.26, -0.07]) decreasing spasticity and spasms (SMD = -0.21, 95% CI [-0.35, -0.07]); no significant differences between cannabinoids and placebo (SMD = -0.16, 95% CI [-0.33, 0.01]) in pain, but significant between oral CE and placebo (SMD = -0.29, 95% CI [-0.53 , -0.05]) and between THC and placebo (SMD = -0.59, 95% CI [-1.16, -0.01]) decreasing pain; no significant differences between cannabinoids and placebo in quality of life (SMD = -0.08, 95% CI [-0.18, 0.01]) or urinary disorders (SMD = -0.12, 95% CI [-0.29, 0.04 ]). 2) Cannabinoids increase the risk of adverse events (rr 1.76, 95% CI [1.48, 2.09]); cannabinoids increase the risk of withdrawal due to adverse events (rr 2.28, 95% CI [1.52, 3.41]). Conclusions. The results suggest a limited efficacy of cannabinoids for the treatment of spasticity and pain. DESCRIPTORS. Systematic review, meta-analysis, multiple sclerosis, central nervous system, cannabis, cannabinoids, tetrahydrocannabinol, cannabinol, cannabidiol.