Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:28Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-11-26 / É bem estabelecido que a depressão maior tem um componente ambiental e um componente genético. Considerando os fatores ambientais, o isolamento social parece aumentar a resistência à antidepressivos em pacientes deprimidos. Assim, o isolamento social poderia ser usado para desenvolver um modelo animal de depressão resistente a antidepressivos. Paralelamente, a maioria dos antidepressivos de uso clínico (inibidores da MAO e inibidores de recaptação de monoaminas) compartilham a habilidade de direta ou indiretamente evitar a oxidação de monoaminas pela MAO reduzindo assim a produção de radicais livres. O objetivo desse estudo é duplo: primeiro, desenvolver um modelo animal de depressão resistente a antidepressivos que inclua os componentes ambiental e genético; segundo, investigar os efeitos do tratamento repetido com os agentes antioxidantes vitaminas C + E juntos nesse modelo. No experimento 1 demonstramos que o isolamento social por 6 h (mas não por 1 ou 12h) aumentou a duração de imobilidade no teste de natação forçada. No experimento 2 nós mostramos que os camundongos que apresentaram a maior duração de imobilidade na primeira sessão do teste de natação forçada continuaram a apresentar um comportamento depressivo maior nos testes subsequentes. Além disso, mostramos que esse maior comportamento depressivo poderia ser posteriormente potencializado pelo isolamento social. Assim, os animais puderam ser distribuídos em quatro grupos: camundongos com pouca predisposição ao comportamento depressivo que não foram submetidos ao isolamento social (grupo pouco deprimido–não isolado: PNão), camundongos com pouca pré-disposição ao comportamento depressivo que foram submetidos ao isolamento social (grupo pouco deprimido–isolado: PIso), camundongos com muita pré-disposição ao comportamento depressivo que não foram submetidos ao isolamento social (grupo muito deprimido–não isolado: MNão), camundongos com muita pré-disposição ao comportamento depressivo que foram submetidos ao isolamento social (grupo muito deprimido–isolado: MIso). No experimento 3 mostramos que a diferença no comportamento depressivo entre os 4 grupos não eram decorrentes de alterações motoras uma vez que nenhuma diferença foi observada no teste do campo aberto. Nos experimentos 4-8 mostramos que o tratamento a longo prazo com fluoxetina ou amitriptilina foi efetivo em reduzir a duração de imobilidade apenas no grupo MNão, sugerindo que a duração de imobilidade apresentada pelos grupos PNão e PIso refletem um comportamento depressivo não patológico (reativo), enquanto que a duração de imobilidade apresentada pelo grupo MIso apresenta-se como um modelo de depressão resistente a antidepressivos. Nos experimentos 9 e 10 mostramos que o tratamento a longo prazo com vitamina C + E reduziu significativamente o comportamento depressivo em ambos os grupos muito deprimidos (MNão e MIso), sugerindo um potencial clínico desses agentes para o tratamento da depressão resistente a antidepressivos. No experimento 11 demonstramos que os agentes pró-oxidantes e ácido 3-nitropropiônico não foram capazes de aumentar um comportamento depressivo em camundongos sem predisposição genética à depressão. Finalmente, no experimento 12 mostramos que o aumento do comportamento depressivo produzido pelo isolamento social ou pela maior predisposição à depressão bem como o efeito antidepressivo produzido pelo tratamento com antioxidantes em camundongos muito deprimidos isolados não estão associados com a peroxidação lipídica hipocampal mas estão associados com alterações nos níveis de corticosterona plasmática. Concluindo, no presente estudo desenvolvemos um modelo de depressão resistente a antidepressivos que é sensível ao tratamento a longo prazo com antioxidantes. Esses achados fortalecem o envolvimento do estresse oxidativo na fisiopatologia da depressão e sugerem um potencial clínico de agentes antioxidantes para tratar a depressão resistente a antidepressivos. / as a genetic predisposition component. Concerning environmental factors, social isolation seems to increase antidepressant resistence in depressive patients. Thus, social isolation could be used to develop an animal model of antidepressant resistent depression. In parallel, the main antidepressant agents in current clinical use (MAO inhibitors and monoamine reuptake inhibitors) share the ability of directly or undirectly avoiding monoamine oxidation by MAO therefore also avoiding the production of free radicals. The aims of the present study were twofold: first, to develop an animal model of antidepressant resistent depression comprising both the environmental component and the genetic predisposition component; second to investigate the effects of repeated treatment with the association of the antioxidant agents vitamins C + E on such a model. In experiment 1 we demonstrated that social isolation for 6h (but not for 1 or 12h) increased immobility duration in the forced swim test (FST). In experiment 2 we showed that mice which presented higher immobility duration in the first session of the FST continue to present higher depressive behavior in the following tests. In addition, we showed that this higher basal depressive behavior could be further increased by social isolation. Thus, we could classify the animals in four groups: mice with lower predisposition to depressive behevior which were not submitted to social isolation (pouco deprimido–não isolado: PNão group), mice with lower predisposition to depressive behavior which were submitted to social isolation (pouco deprimido–isolado: PIso group), mice with higher predisposition to depressive behavior which were not submitted to social isolation (muito deprimido– não isolado: MNão group) and mice with higher predisposition to depressive behavior which were submitted to social isolation (muito deprimido–isolado: MIso group). In experiment 3 we showed that differences in depressive behavior among the 4 groups were not related to motor function alterations since no difference was observed in the open-field test. In experiments 4-8 we showed that fluoxetine or amitriptiline long-term treatments were effective in decreasing immobility duration only in the MNão group, suggesting that immobility durations presented by the PNão and the PIso groups reflect a non-pathological (reactive) depressive behavior, whereas the immobility duration presented by the MIso group models an antidepressant resistent pathological depression. In experiment 9 and 10 we showed that long term treatment with vitamins C + E significantly reduced depressive behavior in both MNão and MIso groups, suggesting the clinical potential of such treatment for antidepressant resistent depression. In experiment 11 we demonstrated that the pro-oxidant agents aminotriazole and 3-nitropropionic acid were not able to increase depressive behavior in mice without genetic predisposition to depressive behavior. Finally, experiment 12 showed that both the increase in depressive behavior produced by social isolation or by higher depressive behavior predisposition and the antidepressive behavior produced by antioxidant treatment in the MIso group are not associated with hypocampal lipid peroxidation but are associated with alterations in plasmatic corticosterone levels. In conclusion, in the present study we have developed an animal model of antidepressant resistent depression which is sensitive to antioxidant long-term treatment. These findings strengthen the involvement of oxidative stress in the pathophysiology of depression and suggest the clinical potential of antioxidant agents to treat antidepressant resistent depression. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

O uso de répteis como modelos experimentais é limitado, principalmente devido às particularidades fisiológicas da classe, como as oscilações diárias e sazonais em seu comportamento. O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade locomotora e nociceptiva de teiús (Salvator merianae) e iguanas-verdes (Iguana iguana) submetidos a testes comportamentais, ao longo do dia e do ano. Foram utilizados seis exemplares de cada espécie, mantidos em sala com temperatura ambiental (24 a 30°C) e fotoperíodo (12h:12h) controlados. Esses foram avaliados ao longo do dia (0:00h, 6:00h, 12:00h, 18:00h) e ao longo do ano (análise mensal). A análise locomotora foi realizada através do teste de campo aberto (teiús e iguanas), no qual o animal foi colocado no centro de uma arena circular por 15 minutos, e recebeu um ponto por cada ultrapassagem pelas subdivisões da mesma; e pelo teste de natação forçada (iguanas), no qual o tempo de atividade foi mensurado em piscina sem saída por 2 minutos. A resposta nociceptiva foi avaliada por meio de mensuração do período de latência do membro em resposta a estímulo nocivo térmico (25 segundos; 245 ± 7 mW/cm2) na superfície plantar do membro do animal. Não foram detectadas oscilações ao longo do ano no teste de campo aberto em nenhuma das espécies. Ao longo do dia, oscilações foram detectadas de Fevereiro a Dezembro em teiús; e em Abril, Maio, Junho e Outubro em iguanas. O tempo de atividade das iguanas foi menor em Janeiro e às 0:00h. Maiores latências de retirada do membro foram observadas nos meses de Maio e Agosto e às 6:00h em ambas espécies. Conclue-se que teiús e iguanas-verdes em ambiente controlado apresentam oscilações significativas em comportamento observado em teste de campo aberto, teste de natação forçada (somente iguanas) e teste plantar, que aparentemente não seguem padrões anuais claros, sendo provavelmente influenciado por fatores múltiplos ainda não compreendidos para as espécies. / The use of reptiles as experimental models is limited due to their physiological particularities, such as daily and annual fluctuations in behavior. The aim of this study was to evaluate locomotor and nociceptive activities of tegus (Salvator merianae) and green iguanas (Iguana iguana) throughout the day and the year, when undergoing behavioral tests. Six animals from each species, kept under controlled room temperature (24 to 30°C) and photoperiod (12h:12h), were used. They were evaluated throughout the day (0:00h, 6:00h, 12:00h and 18:00) and the year (monthly). Locomotor activity was measured by the open field test, in which the animal was placed in the center of a round arena for 15 minutes and the number of crossings through the subdivisions of the arena was counted, and by the forced swim test (iguanas), in which the activity period was timed after animals were placed in a pool with no scape for 2 minutes. Nociceptive activity was measured as the latency to limb withdrawal reflex in response to a noxious thermal stimulus (25 seconds, 245 ± 7 mW/cm2) in the plantar surface of the animal\'s limb. No differences were detected in locomotor activity in the open field test throughout the year in both species. Throughout the day, fluctuations were detected from February to December in tegus, and in April, May, June and October in iguanas. Activity period in iguanas were shorter in January and at 0:00h. Longer latencies to withdrawal reflex were detected in May and August and at 6:00h in both species. In conclusion, tegus and green iguanas kept in controlled environment have fluctuations in behavior presented in the open field test, the forced swim (only iguanas) test and the plantar test, which apparently do not follow a clear seasonal pattern and are probably influenced by multiple factors that are still unknown for both species.

O uso de répteis como modelos experimentais é limitado, principalmente devido às particularidades fisiológicas da classe, como as oscilações diárias e sazonais em seu comportamento. O objetivo deste estudo foi avaliar a atividade locomotora e nociceptiva de teiús (Salvator merianae) e iguanas-verdes (Iguana iguana) submetidos a testes comportamentais, ao longo do dia e do ano. Foram utilizados seis exemplares de cada espécie, mantidos em sala com temperatura ambiental (24 a 30°C) e fotoperíodo (12h:12h) controlados. Esses foram avaliados ao longo do dia (0:00h, 6:00h, 12:00h, 18:00h) e ao longo do ano (análise mensal). A análise locomotora foi realizada através do teste de campo aberto (teiús e iguanas), no qual o animal foi colocado no centro de uma arena circular por 15 minutos, e recebeu um ponto por cada ultrapassagem pelas subdivisões da mesma; e pelo teste de natação forçada (iguanas), no qual o tempo de atividade foi mensurado em piscina sem saída por 2 minutos. A resposta nociceptiva foi avaliada por meio de mensuração do período de latência do membro em resposta a estímulo nocivo térmico (25 segundos; 245 ± 7 mW/cm2) na superfície plantar do membro do animal. Não foram detectadas oscilações ao longo do ano no teste de campo aberto em nenhuma das espécies. Ao longo do dia, oscilações foram detectadas de Fevereiro a Dezembro em teiús; e em Abril, Maio, Junho e Outubro em iguanas. O tempo de atividade das iguanas foi menor em Janeiro e às 0:00h. Maiores latências de retirada do membro foram observadas nos meses de Maio e Agosto e às 6:00h em ambas espécies. Conclue-se que teiús e iguanas-verdes em ambiente controlado apresentam oscilações significativas em comportamento observado em teste de campo aberto, teste de natação forçada (somente iguanas) e teste plantar, que aparentemente não seguem padrões anuais claros, sendo provavelmente influenciado por fatores múltiplos ainda não compreendidos para as espécies. / The use of reptiles as experimental models is limited due to their physiological particularities, such as daily and annual fluctuations in behavior. The aim of this study was to evaluate locomotor and nociceptive activities of tegus (Salvator merianae) and green iguanas (Iguana iguana) throughout the day and the year, when undergoing behavioral tests. Six animals from each species, kept under controlled room temperature (24 to 30°C) and photoperiod (12h:12h), were used. They were evaluated throughout the day (0:00h, 6:00h, 12:00h and 18:00) and the year (monthly). Locomotor activity was measured by the open field test, in which the animal was placed in the center of a round arena for 15 minutes and the number of crossings through the subdivisions of the arena was counted, and by the forced swim test (iguanas), in which the activity period was timed after animals were placed in a pool with no scape for 2 minutes. Nociceptive activity was measured as the latency to limb withdrawal reflex in response to a noxious thermal stimulus (25 seconds, 245 ± 7 mW/cm2) in the plantar surface of the animal\'s limb. No differences were detected in locomotor activity in the open field test throughout the year in both species. Throughout the day, fluctuations were detected from February to December in tegus, and in April, May, June and October in iguanas. Activity period in iguanas were shorter in January and at 0:00h. Longer latencies to withdrawal reflex were detected in May and August and at 6:00h in both species. In conclusion, tegus and green iguanas kept in controlled environment have fluctuations in behavior presented in the open field test, the forced swim (only iguanas) test and the plantar test, which apparently do not follow a clear seasonal pattern and are probably influenced by multiple factors that are still unknown for both species.