Eine Lungenkontusion entsteht abseits militärischer Auseinandersetzungen überwiegend infolge eines stumpfen Thoraxtraumas, wie z. B. durch einen Verkehrsunfall oder Sturz aus großer Höhe. Durch Schädigung der Alveolarepithel- und Kapillarendothelzellen wird die alveolokapilläre Membran zerstört und die Surfactantsynthese und Ödem-Elimination gestört. Ein sich rasch entwickelndes Lungenödem, Parenchymblutungen und der Alveolarkollaps beeinträchtigen den Gasaustausch und reduzieren die Compliance der Lunge. Im geschädigten Lungengewebe werden pro- und anti-inflammatorische Prozesse angestoßen, welche sich über die beeinträchtigte Barriere der alveolokapillären Membran systemisch ausbreiten können. Eine invasive maschinelle Beatmung ist bei bis zu 75 % der Patienten mit stumpfem Thoraxtrauma vorrübergehend notwendig. Eine Lungenkontusion ist ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung eines Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) und einer Pneumonie. Die zusätzliche Schädigung durch einen beatmungsinduzierten Lungenschaden (VILI) sollte während der Behandlung unbedingt vermieden werden. Die Auswirkungen verschiedener lungenprotektiver Beatmungskonzepte bei Patienten mit Lungenkontusion wurden bisher wissenschaftlich nicht hinreichend untersucht. Die Erkenntnisse über Beatmungseinstellungen, welche mit einer geringen Schädigung des Lungengewebes oder Reduktion der Mortalität assoziiert sind, stammen hauptsächlich aus Studien, die ein heterogenes ARDS-Patientenkollektiv betrachteten. Zu diesen Einstellungen zählen z. B. ein niedriges Tidalvolumen, ein niedriger Beatmungsdruck, die Anwendung eines positiven endexspiratorischen Druckes (PEEP) und ein niedriger Driving Pressure (ΔP). Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Pathophysiologie des Lungenschadens bei ARDS-Subtypen differiert. So zeigen sich bei den häufigsten Ursachen des ARDS, der Sepsis und der Pneumonie, andere Muster als bei posttraumatischem ARDS. Auch klinische Beobachtungen deuten darauf hin, dass die üblicherweise angewendeten lungenprotektiven Beatmungseinstellungen, besonders in der frühen Phase nach einem Trauma, die Gasaustauschstörung und Lungenbelüftung nicht optimal verbessern und z. B. bei einer begleitenden metabolischen Azidose oder einem Schädel-Hirn-Trauma aufgrund einer permissiven Hyperkapnie nicht vorteilhaft sind. In der vorliegenden Versuchsreihe wurden die Auswirkungen einer 24-stündigen maschinellen Beatmung mit einem von drei Beatmungskonzepten an 24 Schweinen mit experimentellem Thoraxtrauma verglichen. Das Tierversuchsvorhaben wurde durch die Tierschutzbehörde der Landesdirektion Leipzig nach §8 des Tierschutzgesetztes (Registriernummer TVV 38/11 und 38/11.1) genehmigt und unter Einhaltung der ARRIVE (Animals in Research: Reporting in Vivo Experiments)-Richtlinien für Tierversuche in der Klinik für Pferde der veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig durchgeführt. Ein rechtsseitiges Thoraxtrauma wurde standardisiert durch ein fallendes Gewicht induziert. Diese Methode wurde durch die Arbeitsgruppe in vorangegangen Studien entwickelt und standardisiert. Anschließend wurden die Tiere dem ARDS-Netzwerkschema mit niedrigem PEEP (ARDSnet-low), mit hohem PEEP (ARDSnet-high) oder dem Open Lung Concept (OLC) randomisiert zugeteilt und über 24 Stunden entsprechend beatmet. Bei den Schemata des ARDS-Netzwerkes handelt es sich um volumenkontrollierte Beatmungskonzepte. Es wurde ein niedriges Tidalvolumen von 6 Milliliter pro Kilogramm Körpergewicht appliziert. Je nach Oxygenierung wurden der PEEP und die inspiratorische Sauerstofffraktion (FiO2) entsprechend einer Tabelle angepasst. Begonnen wurde mit einem niedrigen PEEP von 5 oder einem höheren PEEP von 12 cmH2O und jeweils einer FiO2 von 0,3. Das OLC ist ein druckkontrolliertes Beatmungskonzept. Zu Beginn wurde die Lunge mit einem Rekrutierungsmanöver eröffnet. Anschließend wurden ein extrinsischer PEEP von 10 cmH2O, ein inspiratorischer Spitzendruck von 20 cmH2O und eine Atemfrequenz (RR) von 80 pro Minute appliziert. Durch ein Inspirations- zu Exspirations-Verhältnis von 2:1 ergab sich ein intrinsischer PEEP, welcher sich zum extrinsischen PEEP addierte. Während der Phase der gruppenspezifischen Beatmung wurden zu neun definierten Zeitpunkten u.a. arterielle und gemischt-venöse Blutgasanalysen und eine endexspiratorische Computertomographie (CT) des Thorax durchgeführt sowie hämodynamische und atemmechanischen Parameter erhoben. Für die Diagnose eines ARDS wurde die Berlin Definition verwendet. Nach der 24-stündigen Beatmung wurden die Tiere euthanasiert und u.a. Lungengewebeproben für histologische Untersuchungen entnommen. Das histopathologische Korrelat einer Lungenkontusion, eines ARDS und eines VILI ist ein diffuser Alveolarschaden (DAD). Vielfältige Schädigungsmechanismen können diese unspezifische Reaktion des Lungengewebes durch die Schädigung von Alveolarepithel- und Kapillarendothelzellen hervorrufen. Auf exsudative und proliferative Prozesse kann eine Fibrose folgen. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurden einige Merkmale der exsudativen Phase in Hämatoxylin-Eosin gefärbten Lungengewebeproben lichtmikroskopisch untersucht. Hierzu wurden Schweregrad und Ausbreitung von Ödem, Infiltration von Entzündungszellen und Hämorrhagie bewertet und in einem modifizierten semiquantitativen DAD-Score zusammengefasst. Das Auftreten von hyalinen Membranen wurde qualitativ bewertet. Die histologischen Merkmale wurden durch zwei, für Beatmungsstrategie und Lungenregion verblindete Beobachter erhoben und die Ergebnisse gemittelt. Mit nicht-parametrischen Tests (Mann-Whitney-Test) wurden einzelne Parameter nach 24-stündiger gruppespezifischen Beatmung. Die Ergebnisse werden im Folgenden als Median [25. – 75. Perzentile] angegeben. Als signifikant wurden p-Werte < 0,05 erachtet. Nach 24-stündiger maschineller Beatmung ergab sich für die ARDSnet-low-Gruppe im Vergleich zur ARDSnet-high-Gruppe ein signifikant höherer DAD-Score für alle drei Kriterien, sowie ein signifikant höherer kumulierter Score („cumulative DAD-Score“) aus der Summe der Kriterien. Alle Tiere der ARDSnet-low-Gruppe entwickelten nach der 24-stündigen Beatmung ein ARDS. In der ARDSnet-high-Gruppe trat bei keinem Tier ein ARDS auf. Unter der Beatmung mit ARDSnet-low ergab sich bei signifikant niedrigerem PEEP, geringerem funktionellen Lungenvolumen und geringerer Compliance ein signifikant höherer ΔP im Vergleich zu ARDSnet-high. Die Beatmung mit dem OLC mit einem höheren PEEP rekrutierte mehr Alveolen, führte zu einem signifikant höheren funktionellen Lungenvolumen und erlaubte die Beatmung mit einem signifikant niedrigeren ΔP, im Vergleich zu ARDSnet-high. Histopathologisch zeigte sich das OLC jedoch im Vergleich zu ARDSnet-high hinsichtlich des kumulierten DAD-Scores der gesamten Lunge nicht überlegen. In der OLC-Gruppe war die Infiltration mit Entzündungszellen in der linken Lunge signifikant stärker ausgeprägt. Ein Tier der OLC-Gruppe hatte nach der 24-stündigen Beatmung ein mildes ARDS entwickelt. Ein signifikanter Unterschied in der Oxygenierung zwischen den beiden Gruppen lag jedoch nicht vor. Unter einer Beatmung mit OLC war die Decarboxylierung, im Vergleich zu ARDSnet-high signifikant höher. Die Beatmung mit dem OLC mit einem höheren PEEP rekrutierte mehr Alveolen, führte zu einem signifikant höheren funktionellen Lungenvolumen und erlaubte die Beatmung mit einem signifikant niedrigeren ΔP, im Vergleich zu ARDSnet-high. Bei Schweinen mit einer experimentellen Lungenkontusion konnte eine maschinelle Beatmung mit ARDSnet-low die Entwicklung eines ARDS nicht abwenden und war mit einem höheren histologischen Lungenschaden als eine Beatmung mit ARDSnet-high assoziiert. Die Beatmung mit ARDSnet-high steigerte rasch das funktionelle Lungenvolumen, verbesserte den Gasaustausch, war mit einem geringeren histologischen Lungenschaden im Vergleich zu einer Beatmung mit ARDSnet-low assoziiert und verhinderte die Ausbildung eines ARDS. Die maschinelle Beatmung mit OLC führte zu einem höheren Grad der Rekrutierung von Alveolen und besseren Decarboxylierung als ARDSnet-high. Die Oxygenierung war vergleichbar gut. Der histologische Lungenschaden unter einer Beatmung mit dem OLC war jedoch nicht geringer, die Ergebnisse deuten eher auf schädigende Effekte hin. Die vorgestellten Daten entstammen einem Tierexperiment und können nicht uneingeschränkt auf den Menschen übertragen werden. Dennoch können die Ergebnisse Orientierung bei der Auswahl geeigneter Beatmungseinstellungen für Patienten in der frühen Phase nach Lungenkontusion geben. Die Auswirkungen einer maschinellen Beatmung mit ARDSnet-high in Kombination mit einem Rekrutierungsmanöver nach Lungenkontusion müssen durch weiterführende Untersuchungen evaluiert werden.:1 Abkürzungsverzeichnis 3 2 Vorbemerkung 4 3 Einführung 5 3.1 Lungenkontusion 5 3.1.1 Pathophysiologie der Lungenkontusion 5 3.1.2 Klinik und Diagnostik der Lungenkontusion 6 3.1.3 Therapie und Prognose der Lungenkontusion 6 3.1.4 Das Acute Respiratory Distress Syndrome als Komplikation der Lungenkontusion 7 3.2 Beatmungsinduzierter Lungenschaden 9 3.3 Herleitung der Methodik 10 3.3.1 Lungenprotektive Beatmungsstrategien 10 3.3.2 Diffuser Alveolarschaden 13 3.3.2.1 Probengewinnung und histologische Prozessierung 15 3.3.2.2 Diffuse Alveolar Damage Score 15 3.3.2.3 Regionale Analyse des Diffuse Alveolar Damage Scores 16 3.3.3 Das Schwein als Tiermodell 17 3.4 Wissenschaftliche Zielsetzung 19 4 Publikationsmanuskript 20 4.1 Supplemental Digital Content 1 32 4.2 Supplemental Digital Content 2 43 5 Zusammenfassung der Arbeit 46 6 Anlagen 50 7 Literaturverzeichnis 52 8 Anhang 59 8.1 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 59 8.2 Darstellung des eigenen wissenschaftlichen Beitrags 60 8.3 Teilnahmebescheinigung der Vorlesung: „Gute Wissenschaftliche Praxis“ der medizinischen Fakultät der Universität Leipzig 63 8.4 Nachweis Grundkurs Versuchstierkunde 64 8.5 Wissenschaftlicher Lebenslauf 65 9 Danksagung 66

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