Der Thymus ist das zentrale Organ der T-Zell-Reifung. T-Vorläuferzellen aus dem Knochenmark wandern in den Thymus ein und entwickeln sich dort zu naiven, nicht-autoreaktiven T-Zellen unterschiedlicher Spezifitäten, wie beispielsweise T-Helfer-Zellen oder T-Effektor-Zellen. Ab der Pubertät wird das Thymusgewebe zunehmend mit Fettgewebe durchsetzt, wodurch der funktionelle Anteil des Thymusgewebes ab-nimmt. Beim alternden Menschen wurde eine Zunahme an Infektionen, Autoimmun-krankheiten und Neoplasien festgestellt. Dies wird mit dem Begriff der Immunalte-rung beschrieben. Die Rolle der verminderten Thymusfunktion bei der Immunalte-rung ist aktuell Gegenstand vielfältiger Forschungen. In dieser Arbeit wurde mittels eines systematischen Reviews die Frage beleuchtet, ob nach Thymektomie die Rate an Infektionen, Autoimmunerkrankungen und Neoplasien steigt und folglich, ob die Thymektomie ein Modell für vorzeitige Immunalterung darstellt. Zudem wurde unter-sucht, ob die Thymektomie einen Einfluss auf die zellulären Kompartimente des Im-munsystems hat. Es wurden sowohl Tierstudien als auch Humanstudien berücksich-tigt. Bei der Erstellung des Reviews wurde nach dem PRISMA-Statement vorgegangen. Die wissenschaftlichen Datenbanken PubMed und Cochrane Library wurden mittels einer zuvor festgelegten Suchstrategie nach Publikationen in deutscher und engli-scher Sprache ab dem Jahr 1975 systematisch durchsucht. Diese Suche lieferte ins-gesamt 6304 Ergebnisse. Nach weiter Selektion durch Beurteilung von Abstracts und Volltexten wurden schließlich 97 Studien in den Ergebnissteil dieser Arbeit aufge-nommen. Diese Studien wurden in Form von Datenextraktionstabellen katalogisiert und ihre interne Studienqualität anhand zuvor festgelegter Kriterien bewertet. Aufgrund der großen Heterogenität der Studiendesigns und der inhaltlichen Schwer-punkte der Studien erfolgte eine qualitative Synthese der Ergebnisse. Einzelne Stu-dien berichteten vom Auftreten opportunistischer Infektionen nach Thymektomie. Andere wiederum konnten keinen Anstieg der Infektionsrate feststellen. Die Immun-antwort auf Neoantigene bei Impfung scheint bei thymektomierten Individuen beein-flusst. Das Auftreten von diversen Autoimmunkrankheiten wurde nach Durchführung einer Thymektomie beschrieben. Einzelne Studien kommen zu dem Schluss, dass die Rate an Neoplasien nach Thymektomie nicht erhöht ist. Um wissenschaftlich hin-reichend fundierte Aussagen über diese Themenschwerpunkte treffen zu können, bedarf es jedoch zukünftig Langzeitbeobachtungsstudien an thymektomierten Indivi-duen mit nicht-thymektomierten Kontrollgruppen. Eine mathematisch-statistische Analyse wurde für den Einfluss der Thymektomie auf das zelluläre Immunsystem durchgeführt. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Zahl der CD3+ CD4+ und CD8+ Zellen im Anteil der Gesamtlymphozyten bei thy-mektomierten Individuen im Vergleich zur nicht-thymektomierten Kontrollgruppe sta-tistisch signifikant vermindert ist. Die Ergebnisse dieses Reviews unterstützen daher die These, dass Thymektomie eine vorzeitige Immunalterung induziert. Jedoch ist weitere experimentelle Grundla-genforschung, sowie klinische Forschung an thymektomierten Individuen notwendig, um dies weiter zu untermauern. Die Antikörperavidität beschreibt die Summe der Bindungsstärke eines polyvalenten Antikörpers zu einem multivalenten Antigen. Beim ersten Kontakt des Immunsys-tems mit einem fremden Antigen ist die Avidität der Antikörper zunächst gering. Es folgt ein Vorgang, der als Reifung der Immunantwort beschrieben wird und in dessen Verlauf Antikörper mit höherer Bindungsstärke selektioniert werden. Der Stellenwert der Bestimmung der Antikörperavidität ergibt sich aus Schwachstel-len der konventionellen Serodiagnostik. So kann die Bestimmung von IgM- und IgG-Antikörpern bei Vorliegen einer Infektion Rückschlüsse zulassen, ob es sich um eine primäre oder sekundäre Infektion handelt oder ob die Infektion akut oder chronisch ist. Allerdings kann es beispielweise durch polyklonale B-Zell-Reaktivierung oder per-sistierende IgM-Antikörper auch zu unklaren Ergebnissen kommen. / The thymus is known as the central place of T-cell development. Precursor T-cells are migrating out of the bone marrow into the thymus. There, they develop to naïve, non-autoreactive T-cells of different specificities like T-helper-cells or T-effector-cells. Since puberty the functional stroma of the thymus has been replaced by fat tissue and resulting in diminished functional outcome of the thymus. An increase of infec-tious diseases, autoimmune disorders as well as neoplasms is observed in elderly individuals. This phenomenon may be attributed to immunosenescence (aging of the immune system). The matter of current investigations is the role of a diminished thymic function in immunosenescence. In this work, the question arises whether the number of infectious diseases, the rate of autoimmune disorders or the incidence of neoplasms is elevated after thymectomy and if thymectomy could serve as a model of premature immune aging. Moreover, it was investigated if thymectomy has any influence on the homeostasis of cellular compartments of the immune system. Ani-mal studies were considered as well as studies on humans. The review was proceeded by using the criteria of the PRISMA statement. The sci-entific databases PubMed and Cochrane library were systematically searched with a defined search strategy. Publications in English and German which were published since 1975 were processed. The search led to 6304 results. Results were screened by title and abstract and the full texts were read if appropriate. As a final point, 97 studies were included into the work. Studies were summarized in data extraction files. The internal quality of the studies was investigated by criteria which were de-fined previously. Due to a great heterogeneity in study design and study outcome, the findings of this review were reported qualitatively. Some studies reported the appearance of oppor-tunistic infections after thymectomy, while other authors could not find any increase of infectious diseases in thymectomiezed individuals. The immune response to neo-antigens in vaccination studies seemed to be affected by thymectomy. The occur-rence of several different autoimmune disorders was documented after thymectomy. Some authors conclude that the incidence of neoplasms is not affected by thymec-tomy. To draw scientifically highly established conclusions on the above mentioned emphases, there is a need of future long-term follow-up studies on thymectomized individuals compared to non-thymectomized control groups. A statistical analysis was performed on the impact of thymectomy on the T-cellular-composition of the immune system. It could be shown that the CD3+ CD4+ and CD8+ proportions of the T-lymphocytes were significantly diminished in thymecto-mized individuals compared to control groups with an intact thymus. The findings of this review support the hypothesis that thymectomy may induce premature immune aging with increased risk of autoimmunity and infectious diseases but no increased risk of cancer. Nevertheless, more basic research and longitudinal clinical investigations are needed to prove this hypothesis. Antibody avidity describes the total amount of the binding strength of a polyvalent antibody to a multivalent antigen. There are low-avidity antibodies when the immune system gets in touch with a new antigen for the first time. Then, a process takes place which is known as maturation of the humoral immune response: during this process antibodies which are strongly binding are selected by clonal hypermutation in memory B-cells. The significance of the determination of antibody avidity comes clear by looking at the weak spots of conventional serodiagnosis of infectious diseases and vaccine re-sponses. The determination of IgM and IgG antibodies can allow to draw conclusions if the patient suffers from an acute or chronic infection or if a primary or secondary infection takes place. However, it is possible that the results of these investigations are misleading due to polyclonal B-cell reactivation or long-term persistance of IgM antibodies.

Die vorliegende Arbeit dient der Entwicklung und Evaluierung eines neuen operativen Zugangsweges zur Durchführung einer kompletten Thymektomie (Thx). Die erste klinische Umsetzung erfolgte 1994. Der thorakoskopische Zugang für die Thx wurde an der Chirurgischen Klinik der Charité nach den Prinzipien der "Good clinical practice" zur Einführung eines neuen operativen Verfahrens entwickelt. Eine retrospektive Kohortenstudie bestimmte den internen Standard der erreichbaren Ergebnisse einer Thx in konventioneller Operationstechnik bei MG. Die Daten des eigenen Krankengutes an der Charité waren mit den Literaturangaben übereinstimmend und somit repräsentativ für die Zielstellung eines neuen Operationsverfahrens. Die komplexe Evaluation des neuen operativen Zuganges der thorakoskopischen Thx (tThx) umfaßte neben dem Nachweis der Durchführbarkeit der tThx eine experimentelle anatomische Demonstration der adäquaten Radikalität. Es konnte gezeigt werden, daß eine unilaterale linksseitige thorakoskopische Operationstechnik mit 3 Trokaren im Vergleich zu einer rechtsseitigen 3-Trokar-Technik besser eine komplette Thx realisieren kann. Es folgte die Ausarbeitung einer detaillierten operativen Technik der tThx für den klinischen Einsatz, die den individuell verschiedenen anatomischen Gegebenheiten Rechnung trägt und beschrieben wird. Nach ermutigenden ersten klinischen Ergebnissen wurden dann die Resultate der prospektiven klinischen Untersuchung des Verfahrens an 60 konsekutiven Patienten erstmals nach den Empfehlungen für klinische Forschung der Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America standardisiert dargestellt. Die Hypothese der geringeren Beeinträchtigung und schnelleren Erholung der Atemfunktion nach tThx wurde in einem prospektiven Vergleich der tThx mit der am meisten akzeptierten und weitesten verbreiteten Operationstechnik der Thx untersucht und bewiesen. Schließlich wurden die Ergebnisse der funktionellen Besserung der MG nach tThx, Thx durch mediane Sternotomie oder Thx durch anterolaterale Thorakotomie in einer Matched-pair-Studie verglichen. Obwohl technisch anspruchsvoll, ließen sich vergleichsweise adäquate Resultate bei objektiven und subjektiven patientenbezogenen Vorteilen für die tThx nachweisen. Ein Studiendesign mit höherem Evidenzgrad erscheint unizentrisch aus ethischen und epidemiologischen Gründen sowie bezogen auf die Pathogenese der MG gegenwärtig für diese Fragestellung schwer erreichbar. In der Zusammenfassung kann die tThx das in der Einleitung beschriebene Dilemma der Suche nach dem optimalen operativen Verfahren zur Thx lösen, indem eine minimale Invasivität, die nicht weiter reduziert werden kann, durch einen optimalen Zugang über 3 Trokare erreicht wird. Dies führt zur Möglichkeit einer radikalen Thx durch die weite Exposition des vorderen Mediastinums. Die tThx sollte bevorzugt werden, da sie adäquate Raten der Verbesserung der MG mit einer minimal-invasiven Operationstechnik erreicht. Die umfassende Untersuchung dieser Technik sollte fortgesetzt werden. / The aim of the present work was to develop and evaluate a novel operation technique to perform a complete thymectomy (Thx). This new approach was first used in a clinical setting in 1994. The thoracoscopic approach for Thx was developed at the Humboldt University Medical School (Charité), Clinic of Surgery, Campus Mitte according to the principles of "good clinical practice" for the introduction of a new operation technique. The success of conventional Thx for MG was determined by a retrospective cohort study as an internal standard. The results of our own clinical series at the Charité corresponded with the data of large published series worldwide and, were thus representative for the aim of developing a new operation technique. Apart from the approval of feasibility, the complex evaluation of the new surgical approach comprised an experimental anatomical study to demonstrate adequate radicality. It could be shown that a unilateral left-sided thoracoscopic operation technique with only 3 trocars can better accomplish a complete Thx as compared to a right-sided 3-trocar-technique. The next step was the development of the detailed and standardized operation technique for the clinical application of thoracoscopic Thx (tThx) which considers the individually different anatomical circumstances and is described. After encouraging first results, the findings of the prospective clinical investigation of the procedure in the first 60 patients were presented, standardized according to the suggestions for clinical research of the Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America. The hypothesis of smaller impairment and faster recovery of pulmonary function after tThx was investigated and could be proved in a prospective comparison of tThx versus the most accepted and most common approach for Thx.Consequently, the results of functional improvement of MG after tThx, median sternotomy for Thx, and anterolateral thoracotomy for Thx were compared in a matched-pair study. Though technically demanding, tThx showed adequate results combined with objective and subjective patient-related advantages. For ethical and epidemiological reasons and due to the pathogenesis of MG a single-center study design with higher level of evidence seems difficult to achieve. In conclusion, tThx may solve the dilemma of the search for an optimal operation technique for Thx because minimal invasion is obtained by an optimal approach with only 3 trocars. This creates the possibility of radical Thx by wide exposure of the anterior mediastinum. The technique of tThx should be prefered because an adequate rate of improvement of MG is achieved by a minimally-invasive operation technique. The comprehensive investigation of this technique should be continued.

Thymome gehören zu den häufigsten Tumoren des Mediastinums. Die Thymektomie (Thx) gilt als Therapie der Wahl. Die adjuvante Radiotherapie (RTx) ist bei invasiven Thymomen ab Stadium II nach Masaoka je nach Histologie indiziert. Die adjuvante Chemotherapie (CTx) bei invasiven Thymomen und Thymuskarzinomen muss weiter evaluiert werden. Methodik: Retrospektiv wurden die Daten von 40 Patienten, die von 1/1983 bis 12/1998 wegen Thymustumor einer Thx unterzogen wurden, ausgewertet. Es erfolgte die (Re)Klassifikation nach Masaoka, Müller-Hermelink und WHO zur Evaluation ihrer prognostischen Relevanz. Eine systematische Analyse der Therapiestudien im Zeitraum 1970-1999 sollte die Rolle adjuvanter Therapie evaluieren und klinische Prognosefaktoren ermitteln. Ergebnisse: Die Daten von 40 Patienten (30 Frauen und 10 Männer, das mediane Alter 52 Jahre) wurden analysiert. In 19 Fällen lag eine thymom-assoziierte Myasthenia gravis vor. 35 Pat. Wurden R0 reseziert. Die Histologie zeigte: 32 Thymome, 4 Karzinome, 2 Karzinoide und 2 Zysten. Subgruppenanalyse zeigte folgende nicht-invasive Thymome: WHO A=8 (21,1%), WHO AB=11 (28,9%) und invasive Thymome: WHO B1=1 (2,6%) und B2=12 (31,6%), WHO C=6 (15,8%). Bei invasiven Thymomen und Thymuskarzinomen erfolgte in 8 Fällen eine adjuvante RTx und nur in 3 Fällen eine CTx. Bei einem Follow-up von 1-168 Monaten betrug das kumulat. Überleben nach 5 Jahren 83% und nach 10 Jahren 74%. In univariater Analyse beeinflussen die Müller-Hermelink- und Masaoka-Klassifikation sowie der Resktionsstatus das Gesamtüberleben positiv. Die multivariate Analyse nach Cox ergab keine statistisch Signifikanz. Die systematische Literaturanalyse schloss 191 Arbeiten ein. In 33 Arbeiten wird die Rolle der poteniellen Prädiktivfaktoren untersucht. Wir fanden 71 Artikel zur adjuvanten Therapie: 51 zur CTx und 20 zur RTx. Die adjuvante CTx (z.B. PAC-Schema) zeigt objektive Ansprechrate und bessert das Gesamtüberleben. Die RTx verringert das Rezidivrisiko evident und bessert das Gesamtüberleben. Schlussfolgerung: Die Thx ist die primäre Therapie. Eine adjuvante RTx soll bei allen invasiven Thymomen der WHO-Klasse B und C ab Stadium II nach Masaoka durchgeführt werden. Eine adjuvante Cisplatin-basierten CTx (z.B. PAC-Schema) ist ab dem Masaoka-Stadium III, bei Thymuskarzinomen und Rezidiven indiziert. / Thymoma belong to the most frequent tumors of the mediastinum. The thymectomy (Thx) is considered as therapy of choice. The adjuvante radiotherapy (RTx) is indicated in invasive thymoma starting from stage II Masaoka depending upon histology. The adjuvante chemotherapy (TX) in invasive thymoma and thymus carcinoma must be further evaluated. Patients and Methods: 40 patients the data were retrospectively analysed, who were submitted from 1/1983 to 12/1998 because of thymus tumors. It took place (Re)classifikation according to Masaoka, Mueller-Link and WHO for the evaluation of its prognostic relevance. A systematic analysis of the literature in the period 1970-1999 should evaluate the role of adjuvante therapy procedures and determine clinical prognosis factors. Results: The data of 40 patients (30 women and 10 men, median age 52 years) were analyzed. In 19 cases thymoma-associated Myasthenia gravis was showed. The histology showed: 32 thymoma, 4 carcinoma, 2 endocrine thymic tumors and 2 cysts: Subgroup analysis showed following non-invasive thymomas: WHO A=8 (21,1%), WHO AB=11 (28,9%) and invasive thymomas: WHO B1=1 (2,6%) and B2=12 (31,6%), WHO C=6 (15,8%). With invasive thymoma and thymus carcinoma. Adjuvante RTx took place in 8 patients with invasive tumors and 3 cases unterwent CTx. With a Follow UP of 1-168 months amounted to overall survive after 5 years 83% and after 10 years 74%. Univariate analysis showed that the Mueller-Hermelink and Masaoka classification as well as the resection extent influence the total surviving positively. The multivariate analysis after Cox did not result in statistically significance. The systematic literature analysis included 191 work. In 33 work the role of the predictive factors is examined. We found 71 articles to the adjuvante therapy: 51 to the TX and 20 to the RTx. The adjuvante CTx (e.g. PAC pattern) shows objective response rate and improves the total surviving. The RTx reduces the recurrence risk evidently and improves overall survival. Conclusion: The Thx is the primary therapy. A adjuvante RTx is to be executed with all invasive thymoma of the WHO class B and C starting from stage II-Masaoka. A adjuvante Cisplatin based TX (e.g. PAC pattern) is indicated starting from the Masaoka stage III, in thymic carcinomas and even in recurrence tumors.

Myasthenia Gravis (MG) is an autoimmune disease affecting neuromuscular transmission, in which the thymus is considered pathogenic organ. Earlier ideas suggesting that MG is only the receptors disease have been proven wrong. There are immunopathological changes in both target structures [specific receptors for acetylcholine (AChR] muscle-specific tyrosine kinase (MuSK) and low-density lipoprotein 4 (Lrp4)], the thymus, as well as in peripheral lymphoid organs. Initial findings of the humoral immunity defect with the decisive role of the pathologic autoantibodies, were corrected with findings of the immune dysregulation at the level of T lymphocytes. According to today's knowledge, the development and maintenance of MG involves almost all cell types of immune function in the autoimmune inflammation: helper CD4+ T lymphocytes, cytotoxic CD8+ T lymphocytes, regulatory CD4+CD25+ T lymphocytes, Th17 lymphocytes, B lymphocytes and plasma cells. Thymus plays a dominant immunopathogenetic role in younger patients with MG, while extrathymic mechanisms are applied in older patients. As a result of that, the thymectomy (TE) is generally accepted as part of treatment for MG. However, there is still no data verified by a prospective controlled study, which would demonstrate a useful result of this treatment...

Myasthenia Gravis (MG) is an autoimmune disease affecting neuromuscular transmission, in which the thymus is considered pathogenic organ. Earlier ideas suggesting that MG is only the receptors disease have been proven wrong. There are immunopathological changes in both target structures [specific receptors for acetylcholine (AChR] muscle-specific tyrosine kinase (MuSK) and low-density lipoprotein 4 (Lrp4)], the thymus, as well as in peripheral lymphoid organs. Initial findings of the humoral immunity defect with the decisive role of the pathologic autoantibodies, were corrected with findings of the immune dysregulation at the level of T lymphocytes. According to today's knowledge, the development and maintenance of MG involves almost all cell types of immune function in the autoimmune inflammation: helper CD4+ T lymphocytes, cytotoxic CD8+ T lymphocytes, regulatory CD4+CD25+ T lymphocytes, Th17 lymphocytes, B lymphocytes and plasma cells. Thymus plays a dominant immunopathogenetic role in younger patients with MG, while extrathymic mechanisms are applied in older patients. As a result of that, the thymectomy (TE) is generally accepted as part of treatment for MG. However, there is still no data verified by a prospective controlled study, which would demonstrate a useful result of this treatment...