La tomographie optique diffuse (TOD) est une technique d’imagerie médicale relativement récente qui utilise la lumière dans le proche infrarouge pour acquérir des images in vivo de façon non invasive. Cette technique est en utilisation croissante par de nombreux chercheurs et biologistes et plusieurs équipes dans le monde travaillent sur le développement de scanners par TOD y compris notre groupe de recherche (groupe TomOptUS). Le Centre d’imagerie moléculaire de Sherbrooke dispose d’un appareil pour imagerie optique sur petit animal développé par la compagnie Quidd, soit le QOS (Quidd Optical imaging System). Cet appareil est utilisé par des biologistes et chercheurs pour diverses études précliniques sur modèles animaux (souris) de maladies humaines comme le cancer. Le QOS est entièrement contrôlé par ordinateur à l’aide d’un logiciel sophistiqué (le QOSoft) qui permet d’obtenir des images en fluorescence et en bioluminescence. Il est toutefois limité en ne permettant d’acquérir que des images planaires de la lumière sortant d’un animal ; il ne permet pas la tomographie, à savoir obtenir des images tridimensionnelles (3D) des sources fluorescentes ou bioluminescentes situées en profondeur à l’intérieur de l’animal. Bien que le QOS offre une grande flexibilité en terme d’angle d’acquisition d’images autour de l’animal avec sa caméra montée sur un bras rotatif, il a une sensibilité limitée pour de l’imagerie en profondeur, notamment parce qu’il fonctionne en mode épiillumination (détection de la lumière du même côté que l’injection de la lumière excitatrice dans l’animal) et aussi à cause de la sensibilité limitée de sa caméra. Afin d’augmenter les capacités tomographiques et la sensibilité du QOS, ainsi que le contraste des images qu’il fournit, le présent projet propose des développements logiciels intégrés au QOSoft. Ces ajouts logiciels au niveau du contrôle d’instrumentation et de l’interface graphique permettent d’intégrer une caméra EMCCD à ultra-haute sensibilité et ultra-faible bruit pour remplacer la caméra CCD refroidie existante ainsi qu’un module d’illumination laser rotatif. Ce module d’illumination, développé par le groupe TomOptUS, permet l’imagerie en mode transillumination ainsi que toutes les configurations intermédiaires jusqu’à l’épi-illumination. Ce module permet en outre d’injecter une densité de puissance lumineuse supérieure à celle possible avec la configuration actuelle du QOS. Le QOS et son logiciel mis à jour avec les ajouts faisant l’objet du présent projet sont validés par des expériences de fluorescence et de bioluminescence sur fantômes et animaux vivants.

La tomographie optique diffuse de fluorescence permet la reconstruction tridimensionnelle de fluorophores présents dans un tissu biologique. La modalité la plus simple de cette technique repose sur une illumination continue du milieu et s'intéresse aux mesures d'atténuation du faisceau incident en différentes positions. En raison de la forte diffusion des tissus, la modalité continue souffre d'une faible résolution en profondeur.On considère aujourd'hui que la modalité résolue en temps, qui fournit pour chaque photon détecté son temps de vol, permettrait l'étude de tissus plus épais, ouvrant ainsi la porte à des applications cliniques. L'objet de cette thèse est de chercher comment tirer profit de l'information temporelle et de quantifier son apport par rapport à la modalité continue.La tomographie optique diffuse de fluorescence est un problème inverse mal conditionné. Dans un contexte où tout écart au modèle doit être limité, nous nous intéressons tout d'abord au modèle direct et montrons que la densité de photons est un modèle satisfaisant de la quantité expérimentalement mesurée. Nous passons ensuite au crible la méthode de reconstruction fondée sur l'exploitation des moments temporels des mesures. Étudiant théoriquement les propriétés des moments, nous montrons que cette approche nécessite, pour s'avérer intéressante, la détection d'un nombre élevé de photons. Nous introduisons enfin une nouvelle approche permettant d'exploiter l'information temporelle pour un nombre de photons plus limité. Cette approche, reposant sur une transformation en ondelettes des mesures, offre une qualité de reconstruction accrue par rapport à celle offerte par l'approche des moments.

Ce travail de thèse concerne le traitement d'image fDOT (fDOT pour fluorescence diffuse optical tomography) suit vers deux axes. Le recalage d'images fDOT à l'aide de l'imagerie TEP (tomographie par émission de positons) et l'amélioration des reconstructions fDOT à l'aide de miroirs pour collecter des projections complémentaires. Il est présenté en deux parties : Dans la première partie, une méthode automatique pour recaler les images de fDOT avec les images de Tomographie par Emission de Positons (TEP) développée dans le but de corréler l'ensemble des informations issues de chaque modalité. Cette méthode de recalage est basée sur une détection automatique de marqueurs fiduciaires présents dans les deux modalités. La particularité de cette méthode est l'utilisation de l'image de surface obtenue en fDOT, qui sert à identifier la position en Z des marqueurs fiduciaires dans les images optiques. Nous avons testé cette méthode sur un modèle de souris porteuses de xénogreffes de tumeurs de cellules cancéreuses MEN2A qui imitent un carcinome thyroïdien médullaire humain, après une double injection de traceur radioactif : [18F]2-fluoro-2-Deoxy-D-glucose (FDG) pour l'imagerie TEP et un traceur optique d'infrarouge fluorescent, le Sentidye. Grâce à la précision de notre méthode, nous arrivons à démontrer que le signal Sentidye est présent à la fois dans la tumeur et les vaisseaux environnants [1]. La qualité des images fDOT est dégradée selon l'axe Z du fait d'un nombre limité de projections pour la reconstruction. Dans la deuxième partie, le travail s'est orienté vers une nouvelle méthode de reconstruction d'images fDOT à partir d'un nouveau système d'acquisition multi-angulaire avec deux miroirs placés de chaque côté de l'animal. Ce travail a été mené en collaboration avec le département CS d'University College London (UCL), partenaire du projet Européen FMT-XCT. Le logiciel TOAST développé par cette équipe a été utilisé comme source pour l'algorithme de reconstruction, et modifié pour s'adapter à notre problématique. Après plusieurs essais concernant l'ajustement des paramètres du programme, nous avons appliqué cette méthode sur un fantôme réaliste des tissus biologiques et chez la souris. Les résultats montrent une amélioration de l'image reconstruite d'un fantôme semi-cylindrique et de l'image de rein chez la souris, pour lesquelles la méthode des miroirs est supérieure à la méthode classique sans miroir. Malgré tout, nous avons observé que les résultats étaient très sensibles à certains paramètres, d'où une performance de reconstruction variable d'un cas à l'autre. Les perspectives futures concernent l'optimisation des paramètres afin de généraliser l'approche multi-angle.

La Tomographie Optique Diffuse (TOD) est une nouvelle technique d'imagerie médicale permettant de reconstruire les propriétés optiques des tissus biologiques dans le but de détecter des tumeurs cancéreuses. Il s’agit, toutefois, d’un problème inverse mal-posé et sous-déterminé. Le travail de cette thèse s’articule autour de la résolution de ce problème en utilisant l’équation du transfert radiatif comme modèle de propagation de la lumière (modèle direct). L’analyse de sensibilité a montré que le facteur d’anisotropie g de la fonction de phase de Henyey-Greenstein est le paramètre le plus influant sur la sortie du modèle direct suivi du coefficient de diffusion µs puis du coefficient d’absorption µa. Dans un premier temps, un algorithme de Gauss-Newton a été implémenté en utilisant les fonctions de sensibilités. Toutefois, ce dernier ne permet d’estimer qu'un nombre très limité de paramètres optiques (supposés constants en espace). Dans un second temps, un algorithme de Quasi-Newton a été développé pour reconstruire les distributions spatiales des propriétés optiques. Le gradient de la fonction objectif a été calculé efficacement par la méthode adjointe à travers le formalisme de Lagrange avec une approche Multi-fréquences. Les reconstructions sont obtenues à partir des données simulées en surface. Le facteur g est reconstruit comme un nouvel agent de contraste en TOD. Le problème de diaphonie entre µs g a été donc mis en évidence dans cette thèse. Notre algorithme a permis de reconstruire en 2D et 3D une ou plusieurs inclusions tumorales présentant différentes formes. La qualité des images reconstruites a été examinée en fonction du nombre de fréquences, de la diaphonie, du niveau de contraste (Inclusion/Fond), du niveau de bruit et de la position des inclusions tumorales / Diffuse Optical Tomography (DOT) is a new medical imaging technique used to reconstruct the optical properties of biological tissues in order to detect cancerous tumors. However, this is an ill-posed and under-determined inverse problem. The work of this thesis deals with the resolution of this problem using the radiative transfer equation as a forward model of light propagation. The sensitivity analysis showed that the anisotropy factor g of the Henyey-Greenstein phase function is the most sensitive parameter of the forward model followed by the scattering coefficient µs and then the absorption coefficient µa. In a first step, a Gauss-Newton algorithm was implemented using the sensitivity functions. However, this algorithm allows to estimate a very limited number of the optical parameters (assumed to be constant in space). In a second step, a Quasi-Newton algorithm was developed to reconstruct the spatial distributions of the optical properties. The gradient of the objective function was efficiently computed by the adjoint method through the Lagrangian formalism with a Multi-frequency approach. The reconstructed images were obtained from simulated boundary data. The g factor was reconstructed as a new optical contrast agent in DOT and the crosstalk problem between this factor and µs has been studied. The results showed that the algorithm is efficient to reconstruct in 2D and 3D one or several tumor inclusions having different shapes. The quality of the reconstructed images was examined according to several parameters: the number of frequencies, the crosstalk, the contrast and the noise levels

L’approximation par harmoniques sphériques (SPN) simplifiées de l’équation de transfert radiatif a été proposée comme un modèle fiable de propagation de la lumière dans les tissus biologiques. Cependant, peu de solutions analytiques ont été trouvées pour ce modèle. De telles solutions analytiques sont d’une grande valeur pour valider les solutions numériques des équations SPN, auxquelles il faut recourir dans le cas de tissus avec des géométries courbes complexes. Dans la première partie de cette thèse, des solutions analytiques pour deux géométries courbes sont présentées pour la première fois, à savoir pour la sphère et pour le cylindre. Pour les deux solutions, les conditions aux frontières générales tenant compte du saut d’indice de réfraction à l’interface du tissus et de son milieu environnant, telles qu’applicables à l’optique biomédicale, sont utilisées. Ces solutions sont validées à l’aide de simulations Monte Carlo basées sur un maillage de discrétisation du milieu. Ainsi, ces solutions permettent de valider rapidement un code numérique, par exemple utilisant les différences finies ou les éléments finis, sans nécessiter de longues simulations Monte Carlo. Dans la deuxième partie de cette thèse, la reconstruction itérative pour l’imagerie par tomographie optique diffuse par fluorescence est proposée sur la base d’une fonction objective et de son terme de régularisation de type Lq-Lp. Pour résoudre le problème inverse d’imagerie, la discrétisation du modèle de propagation de la lumière est effectuée en utilisant la méthode des différences finies. La reconstruction est effectuée sur un modèle de souris numérique en utilisant un maillage multi-échelle. Le problème inverse est résolu itérativement en utilisant une méthode d’optimisation. Pour cela, le gradient de la fonction de coût par rapport à la carte de concentration de l’agent fluorescent est nécessaire. Ce gradient est calculé à l’aide d’une méthode adjointe. Des mesures quantitatives utilisées en l’imagerie médicale sont utilisées pour évaluer la performance de l’approche de reconstruction dans différentes conditions. L’approche Lq-Lp montre des performances quantifiées élevées par rapport aux algorithmes traditionnels basés sur des fonction coût de type somme de carrés de différences. / Abstract : The simplified spherical harmonics (SPN) approximation to the radiative transfer equation has been proposed as a reliable model of light propagation in biological tissues. However, few analytical solutions have been found for this model. Such analytical solutions are of great value to validate numerical solutions of the SPN equations, which must be resorted to when dealing with media with complex curved geometries. In the first part of this thesis, analytical solutions for two curved geometries are presented for the first time, namely for the sphere and for the cylinder. For both solutions, the general refractiveindex mismatch boundary conditions, as applicable in biomedical optics, are resorted to. These solutions are validated using mesh-based Monte Carlo simulations. So validated, these solutions allow in turn to rapidly validate numerical code, based for example on finite differences or on finite elements, without requiring lengthy Monte Carlo simulations. provide reliable tool for validating numerical simulations. In the second part, iterative reconstruction for fluorescence diffuse optical tomography imaging is proposed based on an Lq-Lp framework for formulating an objective function and its regularization term. To solve the imaging inverse problem, the discretization of the light propagation model is performed using the finite difference method. The framework is used along with a multigrid mesh on a digital mouse model. The inverse problem is solved iteratively using an optimization method. For this, the gradient of the cost function with respect to the fluorescent agent’s concentration map is necessary. This is calculated using an adjoint method. Quantitative metrics resorted to in medical imaging are used to evaluate the performance of the framework under different conditions. The results obtained support this new approach based on an Lq-Lp formulation of cost functions in order to solve the inverse fluorescence problem with high quantified performance.

La tomographie optique diffuse (TOD) est une méthode d'imagerie médicale émergente permettant de faire l'acquisition des coefficients d'absorption et de diffusion, de même que la détection d'inclusions fluorescentes ou bioluminescentes à l'intérieur d'un sujet. Ce type d'imagerie vise de nombreuses applications, dont la mammographie optique, l'imagerie cérébrale fonctionnelle et l'imagerie sur petits animaux pour la recherche préclinique. La TOD utilise la lumière laser rouge et proche infrarouge pour illuminer le sujet à l'étude. Les photons diffus ressortant du sujet sont ensuite captés par des détecteurs tout autour de l'animal. L'acquisition de données en TOD peut être réalisée dans trois régimes d'opération, soit le régime continu, les mesures dans le domaine fréquentiel et les mesures dans le domaine temporel. Ce dernier régime permet l'obtention d'information beaucoup plus riche que les autres régimes, et est donc le sujet d'intérêt du présent mémoire. Depuis plusieurs années, le laboratoire TomOptUS développe l'instrumentation nécessaire aux systèmes de TOD à mesures dans le domaine temporel (TOD-DT) pour l'imagerie moléculaire in vivo sur petits animaux. Des travaux récents ont mené à la réalisation d'un scanner TOD-DT sans contact et à angles de vue multiples, de même qu'au développement des algorithmes de reconstruction d'image. Le scanner actuel ne permet toutefois pas l'imagerie de sujets vivants, le temps d'acquisition étant trop long pour garder un animal sous anesthésie. Pour améliorer significativement la sensibilité, le nombre de canaux de détection autour du sujet doit être augmenté afin d'éviter le balayage mécanique de multiples positions de détecteurs. Le système actuel a toutefois atteint son plein potentiel, ses possibilités d'expansion étant limitées par le système d'acquisition de données. Les travaux de recherche du présent mémoire portent sur la conception de l'électronique d'un système d'acquisition spécialement conçu pour la TOD-DT et pour l'intégration d'un plus grand nombre de canaux (64 et plus) dans l'anneau de détection. Ce système propose une architecture à canaux multiples extensible permettant de combiner plusieurs canaux dans un seul système d'acquisition. Son système électronique modulaire à carte mère et cartes filles supporte tous les types de détecteurs monophotoniques sur le marché et s'adapte à tout type de signal. Le système d'acquisition offre aussi un procédé de calibration entièrement programmable permettant d'éviter l'ajustement manuel des longueurs de câble lors de l'assemblage du système. Comme le système utilise uniquement des composants électroniques disponibles sur le marché, le coût par canal est réduit de plus d'un ordre de grandeur, passant de > 10 000 CAD pour un système conventionnel à < 750 CAD pour le système dédié. Ce dernier offre des performances très compétitives par rapport aux systèmes d'acquisition commerciaux, avec une taille de bin de 13,02 ps, une précision moyenne de 19 ps largeur à la mi-hauteur (LMH) et une non-linéarité intégrale maximale de 10% LSB.

Ce travail de thèse concerne le traitement d’image fDOT (fDOT pour fluorescence diffuse optical tomography) suit vers deux axes. Le recalage d'images fDOT à l’aide de l’imagerie TEP (tomographie par émission de positons) et l’amélioration des reconstructions fDOT à l’aide de miroirs pour collecter des projections complémentaires. Il est présenté en deux parties : Dans la première partie, une méthode automatique pour recaler les images de fDOT avec les images de Tomographie par Emission de Positons (TEP) développée dans le but de corréler l’ensemble des informations issues de chaque modalité. Cette méthode de recalage est basée sur une détection automatique de marqueurs fiduciaires présents dans les deux modalités. La particularité de cette méthode est l’utilisation de l’image de surface obtenue en fDOT, qui sert à identifier la position en Z des marqueurs fiduciaires dans les images optiques. Nous avons testé cette méthode sur un modèle de souris porteuses de xénogreffes de tumeurs de cellules cancéreuses MEN2A qui imitent un carcinome thyroïdien médullaire humain, après une double injection de traceur radioactif : [18F]2-fluoro-2-Deoxy-D-glucose (FDG) pour l’imagerie TEP et un traceur optique d’infrarouge fluorescent, le Sentidye. Grâce à la précision de notre méthode, nous arrivons à démontrer que le signal Sentidye est présent à la fois dans la tumeur et les vaisseaux environnants [1]. La qualité des images fDOT est dégradée selon l’axe Z du fait d’un nombre limité de projections pour la reconstruction. Dans la deuxième partie, le travail s’est orienté vers une nouvelle méthode de reconstruction d’images fDOT à partir d’un nouveau système d’acquisition multi-angulaire avec deux miroirs placés de chaque côté de l’animal. Ce travail a été mené en collaboration avec le département CS d’University College London (UCL), partenaire du projet Européen FMT-XCT. Le logiciel TOAST développé par cette équipe a été utilisé comme source pour l’algorithme de reconstruction, et modifié pour s’adapter à notre problématique. Après plusieurs essais concernant l’ajustement des paramètres du programme, nous avons appliqué cette méthode sur un fantôme réaliste des tissus biologiques et chez la souris. Les résultats montrent une amélioration de l’image reconstruite d’un fantôme semi-cylindrique et de l’image de rein chez la souris, pour lesquelles la méthode des miroirs est supérieure à la méthode classique sans miroir. Malgré tout, nous avons observé que les résultats étaient très sensibles à certains paramètres, d’où une performance de reconstruction variable d’un cas à l’autre. Les perspectives futures concernent l’optimisation des paramètres afin de généraliser l’approche multi-angle. / This thesis concerns the image processing of fluorescence diffuse optical tomography (fDOT), following two axes: FDOT image co-registration with PET (positron emission tomography) image and improvement of fDOT image reconstructions using mirrors to collect additional projections. It is presented in two parts:In the first part, an automatic method to co-register the fDOT images with PET images has been developed to correlate all the information from each modality. This co-registration method is based on automatic detection of fiducial markers (FM) present in both modalities. The particularity of this method is the use of optical surface image obtained in fDOT imaging system, which serves to identify the Z position of FM in optical images. We tested this method on a model of mice bearing tumor xenografts of MEN2A cancer cells that mimic a human medullary thyroid carcinoma, after a double injection of radiotracer [18F] 2-fluoro-2-Deoxy-D-glucose ( FDG) for PET imaging and optical fluorescent infrared tracer Sentidye. With the accuracy of our method, we can demonstrate that the signal of Sentidye is present both in the tumor and surrounding vessels.The fDOT reconstruction image quality is degraded along the Z axis due to a limited number of projections for reconstruction. In the second part, the work is oriented towards a new method of fDOT image reconstruction with a new multi-angle data acquisition system in placing two mirrors on each side of the animal. This work was conducted in collaboration with the CS Department of University College London (UCL), a partner of the European project FMT-XCT. TOAST software developed by this team was used as source code for the reconstruction algorithm, and was modified to adapt to the concerned problem. After several tests on the adjustment of program parameters, we applied this method on a phantom that simulating the biological tissue and on mice. The results showed an improvement in the reconstructed image of a semi-cylindrical phantom and the image of mouse kidney, for which the reconstruction of the mirrors geometry is better than that of conventional geometry without mirror. Nevertheless, we observed that the results were very sensitive to certain parameters, where the performance of reconstruction varies from one case to another. Future prospectives concern the optimization of parameters in order to generalize the multi-angle approach.

La Tomographie Optique Diffuse Résolue en Temps (TOD-RT) est une technique d'imagerie clinique et préclinique en pleine croissance. Elle fournit les cartes d'absorption et de diffusion optique des organes explorés, et les paramètres physiologiques associés. La Tomographie Optique Diffuse de Fluorescence Résolue en Temps (TODF-RT) est basée sur la détection de photons de fluorescence. Elle permet de déterminer les cartes de la concentration et du temps de vie de sondes fluorescentes et d'accéder à une imagerie métabolique et moléculaire très importante pour le diagnostic et le suivi thérapeutique, en particulier en cancérologie. L'objectif de cette thèse était de réaliser des images 3D de TOD/TODF-RT sur des rongeurs en utilisant une technologie optique résolue en temps, les acquisitions étant réalisées à l'aide de fibres optiques disposées autour de l'animal et sans contact avec sa surface. Le travail a été mené en quatre étapes : 1- mise en place d'un dispositif d'imagerie de la surface de l'animal et reconstruction de son contour 3D, 2- modélisation de l'approche sans contact pour la résolution du problème direct, 3- traitement des mesures prenant en compte la réponse impulsionnelle de l'appareil, 4- établissement d'une méthode de reconstruction des images basée sur une sélection de points judicieusement choisis sur les profils temporels. Ces travaux ont permis d'obtenir des images optiques 3D de bonne qualité en réduisant la diaphonie entre l'absorption et la diffusion. Ces améliorations ont été obtenues tout en diminuant le temps de calcul, par comparaison avec les méthodes utilisant la totalité des profils temporels.

Ce document présente les grandes lignes des travaux de recherche que j'ai menés dans divers laboratoires depuis ma thèse.