De nouveaux radiotraceurs sont continuellement développés pour améliorer l'efficacité diagnostique en imagerie moléculaire, principalement en tomographie d'émission par positrons (TEP) et en tomographie d'émission monophotonique (TEM) dans les domaines de l'oncologie, de la cardiologie et de la neurologie. Avant de pouvoir être utilisés chez les humains, ces radiotraceurs doivent être caractérisés chez les petits animaux, principalement les rats et les souris. Pour cela, de nombreux échantillons sanguins doivent être prélevés et analysés (mesure de radioactivité, séparation de plasma, séparation d'espèces chimiques), ce qui représente un défi majeur chez les rongeurs à cause de leur très faible volume sanguin (-1,4 ml pour une souris). Des solutions fournissant une analyse partielle sont présentées dans la littérature, mais aucune ne permet d'effectuer toutes les opérations dans un même système. Les présents travaux de recherche s'insèrent dans le contexte global d'un projet visant à développer un système microfluidique d'analyse sanguine complète en temps réel pour la caractérisation des nouveaux radiotraceurs TEP et TEM. Un cahier des charges a tout d'abord été établi et a permis de fixer des critères quantitatifs et qualitatifs à respecter pour chacune des fonctions de la puce. La fonction de détection microfluidique a ensuite été développée. Un état de l'art des travaux ayant déjà combiné la microfluidique et la détection de radioactivité a permis de souligner qu'aucune solution existante ne répondait aux critères du projet. Parmi les différentes technologies disponibles, des microcanaux en résine KMPR fabriqués sur des détecteurs semiconducteurs de type p-i-n ont été identifiés comme une solution technologique pour le projet. Des détecteurs p-i-n ont ensuite été fabriqués en utilisant un procédé standard. Les performances encourageantes obtenues ont mené à initier un projet de maîtrise pour leur optimisation. En parallèle, les travaux ont été poursuivis avec des détecteurs du commerce sous forme de gaufres non découpées. Un premier dispositif intégrant des canaux en KMPR sur ces gaufres a permis de valider le concept démontrant le grand potentiel de ces choix technologiques et incitant à poursuivre les développements dans cette voie, notamment en envisageant des expériences animales. L'utilisation prolongée des canaux avec du sang non dilué est cependant particulièrement exigeante pour les matériaux artificiels. Une passivation à l'albumine a permis d'augmenter considérablement la compatibilité sanguine de la résine KMPR. Le concept initial, incluant la passivation des canaux, a ensuite été optimisé et intégré dans un système de mesure complet avec toute l'électronique et l'informatique de contrôle. Le système final a été validé chez le petit animal avec un radiotraceur connu. Ces travaux ont donné lieu à la première démonstration d'un détecteur microfluidique de haute efficacité pour la TEP et la TEM. Cette première brique d'un projet plus global est déjà un outil innovant en soi qui permettra d'augmenter l'efficacité du développement d'outils diagnostiques plus spécifiques principalement pour l'oncologie, la cardiologie et la neurologie.

La tomographie d'émission par positrons (TEP) est un outil d'imagerie moléculaire puissant et non invasif permettant d'étudier in vivo des processus physiologiques et moléculaires, tant au niveau cardiaque, cérébral qu'oncologique. En oncologie clinique, la TEP est surtout utilisée pour détecter des tumeurs cancéreuses et évaluer leur réponse à diverses thérapies. Au niveau de la recherche pré-clinique en oncologie, cette modalité d'imagerie moléculaire prometteuse est portée à jouer un rôle important dans le développement de nouveaux protocoles de traitement. Le radiotraceur le plus utilisé pour évaluer le métabolisme tumoral du glucose est le 2-deoxy-2-[[indice supérieur 18]F]-fluoro-D-glucose ([[indice supérieur 18]F]-FDG). La thérapie photodynamique (TPD) est de plus en plus employée dans le traitement de certains cancers.La TPD nécessite la présence combinée de photosensibilisateurs (PS) localisés dans les tumeurs, de lumière à une longueur d'onde appropriée et d'oxygène moléculaire afin d'induire des dommages oxydatifs aux tissus tumoraux.La thérapie photodynamique peut amener une régression tumorale selon deux mécanismes d'action différents. Elle peut engendrer la mort des cellules tumorales directement, alors qu'elle peut aussi endommager la vascularisation de la tumeur amenant une mort indirecte des cellules malignes.La contribution relative de ces deux principaux mécanismes d'action sur la réponse tumorale dépend de la distribution du photosensibilisateur au niveau des compartiments cellulaires ou vasculaires de la tumeur qui à son tour, dépend de la nature chimique de celui-ci. Les PS amphiphiles, comme la phtalocyanine ZnPcS[indice inférieur 2], sont préférentiellement transportés par des lipoprotéines qui pénètrent directement dans les cellules tumorales, alors que les PS hydrophiles tels que la phtalocyanine AlPcS[indice inférieur 4] sont principalement transportés par la protéine albumine et sont déposés dans le stroma vasculaire de la tumeur. Il s'ensuit que la TPD faite avec le ZnPCS[indice inférieur 2] induit plutôt une mort cellulaire directe, alors que l'emploi du AlPcS[indice inférieur 4] affectera en premier lieu le système vasculaire de la tumeur amenant une mort cellulaire indirecte par la suite. Étant donné que l'application de la thérapie photodynamique occasionne très rapidement des effets au niveau des tumeurs traitées, la tomographie d'émission par positrons pourrait certes être un outil idéal pour étudier les réponses biochimiques et physiologiques au niveau des tumeurs tôt suite à ce traitement. L'imagerie TEP avec le [[indice supérieur 18]F]-FDG s'est effectivement avérée être une méthode prometteuse dans l'étude des effets de la thérapie photodynamique du cancer in vivo, soit dans l'évaluation de l'efficacité d'un photosensibilisateur ou dans la détermination de son mécanisme d'action. Des travaux antérieurs en ont montré le potentiel en procédant à des scans à différents temps après la TPD pour mesurer la captation tumorale du [[indice supérieur 18]F]-FDG, injecté sous forme de bolus. Toutefois, cette approche conventionnelle ne donne pas d'informations sur les processus biologiques transitoires impliqués dans la destruction des cellules tumorales, c'est-à-dire les processus survenant durant et immédiatement après l'illumination. Ce mémoire illustre donc une nouvelle approche utilisant l'imagerie TEP, avec infusion continue du radiotraceur [[indice supérieur 18]F]-FDG, pour l'évaluation en temps réel de la réponse tumorale à la TPD chez le rat. De façon plus spécifique, le mécanisme d'action de différents photosensibilisateurs sera investigué en fonction des processus métaboliques transitoires observés durant et immédiatement après l'illumination. De plus, afin de mieux comprendre les processus physiologiques impliqués dans l'avènement de certains changements métaboliques, des études TEP en temps réel évaluant le flot sanguin tumoral durant la TPD ont aussi été amorcées avec les radiotraceurs [[indice supérieur 13]N]-NH[indice inférieur 3] et [[indice supérieur 64]Cu]-PTSM. En somme, nous avons réussi à démontrer la faisabilité d'utiliser l'imagerie TEP en temps réel avec des infusions continues de [[indice supérieur 18]F]-FDG afin d'étudier la réponse métabolique tumorale durant la thérapie photodynamique chez un modèle de rongeur. Cette méthode s'est avérée très pertinente dans l'étude des changements métaboliques transitoires survenant au niveau tumoral et systémique pendant et tout de suite après la TPD, particulièrement pour la caractérisation des mécanismes d'action de différents photosensibilisateurs. En effet, l'observation de différences significatives au niveau des profils de captation du [[indice supérieur 18]F]-FDG procure une façon rapide de distinguer entre un mécanisme de destruction directe ou indirecte des cellules tumorales et ce, en temps réel. En plus de visualiser la réponse métabolique tumorale à la thérapie photodynamique, cette procédure d'imagerie TEP en temps réel pourrait aussi être appliquée à l'étude des changements du flot sanguin tumoral pendant la TPD, ainsi qu'à l'étude de mécanismes de réponse spécifiques tels que les processus apoptotiques.

La thérapie photodynamique (TPD) est un traitement du cancer alternatif aux méthodes déjà bien connues telles que la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie. La TPD nécessite trois composantes afin de détruire les tissus cancéreux : un agent photosensibilisateur (PS) localisé préférentiellement dans la tumeur, l'oxygène moléculaire présent dans l'environnement tumoral et un faisceau lumineux focalisé à une longueur d'onde permettant l'activation du PS. Les dommages oxydatifs induits par la TPD peuvent être causés selon deux mécanismes d'action et ensuite provoquer différents types de réponse au niveau des cellules tumorales et de leur environnement. En effet, la TPD peut s'attaquer aux cellules tumorales et à leurs constituants directement ou bien détruire la microvascularisation tumorale responsable de l'apport en nutriments et en oxygène. Cette destruction massive engendre par la suite des réponses immunitaires et inflammatoires de différente intensité selon le type de protocole de TPD utilisé. Plusieurs variations de protocole sont possibles en TPD du cancer et la modulation de la lumière à différents niveaux tels que la durée de l'illumination, le débit et la dose totale, semble être un facteur important dans la réponse cellulaire métabolique suite au traitement. En effet, le taux de fluence peut influencer la réponse métabolique des cellules tumorales tout comme la réponse inflammatoire et immunitaire. L'hypothèse de recherche de ces travaux est d'identifier un régime d'illumination optimal favorisant la destruction des cellules tumorales tout en diminuant les effets secondaires induits par le traitement à la TPD. L'étude du protocole d'illumination peut offrir un moyen de mieux comprendre l'implication du débit de lumière dans la réponse tumorale au traitement. La tomographie d'émission par positrons (TEP) est un outil d'imagerie moléculaire non-invasif et très sensible permettant d'étudier plusieurs processus biologiques, physiologiques et moléculaires in vivo dans divers domaines tels que la cardiologie, la neurologie et l'oncologie. Au Centre d'imagerie moléculaire de Sherbrooke (CIMS), la recherche préclinique impliquant la TEP propose, quant à elle, un moyen facile, rapide et non-invasif d'améliorer le développement de nouvelles thérapies et de nouveaux radiotraceurs permettant la détection plus précoce de certains cancers. Le [[indice supérieur 18]F]-fluorodéoxyglucose (FDG) demeure néanmoins le traceur le plus utilisé tant au niveau clinique que préclinique pour évaluer le métabolisme tumoral. La combinaison de l'imagerie TEP à la TPD offre donc une méthode prometteuse pour évaluer l'effet du traitement sur le métabolisme tumoral. D'une part, les modifications de consommation tumorale de glucose permettent de caractériser l'efficacité du traitement résultant de différents taux de fluence. D'autre part, l'observation en temps réel les [des] effets transitoires au niveau du métabolisme tumoral durant la période de traitement a le potentiel de fournir des informations sur les mécanismes d'action de la TPD. En effet, des études antérieures ont permis de démontrer les possibilités offertes par cette combinaison dans l'étude de l'efficacité des PS et dans la détermination de mécanismes d'action responsable de l'action anti-tumorale de la TPD. Ce mémoire propose comme objectif global d'explorer l'apport d'une approche complémentaire aux études in vitro et aux procédures in vivo courantes visant à mieux comprendre la relation entre le débit de lumière et les effets observés à différents temps post-traitement grâce à l'observation des phénomènes survenant immédiatement après le début de l'illumination. Plus spécifiquement, les objectifs sont de déterminer quels sont les taux de fluence favorisant la meilleure réponse métabolique suivant la TPD, d'évaluer le temps de [?] nécessaire afin d'observer un changement métabolique tumoral et de tenter de comprendre quels sont les mécanismes impliqués durant la TPD lorsqu'il y a une variation du taux de fluence. Un modèle animal de rat, portant 2 tumeurs d'adénocarcinome mammaire, a été utilisé lors des expérimentations de TPD combinées à l'imagerie TEP en temps réel. Les résultats obtenus ne parviennent pas à cerner précisément les mécanismes responsables des changements transitoires durant l'illumination, ni à prouver quel taux de fluence serait le plus efficace métaboliquement. Par contre, il est possible d'observer 2 groupes répondant différemment à la TPD : les bas (25 et 50 mW/cm[indice supérieur 2]) et les hauts taux de fluence (100 à 200 mW/cm[indice supérieur 2]). Les résultats de ces 2 groupes soutiennent des hypothèses de travaux en cours ou déjà publiés concernant la vascularisation et l'inflammation et démontrent la faisabilité d'étude d'un modèle de variation de traitement grâce à l'imagerie TEP. D'ailleurs, en plus d'avoir démontré l'intérêt de visualiser la réponse tumorale métabolique et inflammatoire en temps réel durant le traitement, ce projet de recherche pave la voie à l'usage d'autres radiotraceurs afin de mettre en évidence l'effet d'autres processus métaboliques et physiologiques durant et à la suite de la TPD, tels l'apoptose, la stase vasculaire et l'hypoxie. Il s'avère aussi intéressant dans le développement d'autres protocoles d'imagerie en temps réel, tel que pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM), en fournissant de solides bases d'interprétation concernant les changements tumoraux transitoires.

Une personne sur trois sera diagnostiquée d'un cancer au cours de sa vie. Malgré les progrès importants dans le développement de traitements anti-cancéreux, de nombreux défis restent à relever pour les scientifiques. Certains des cancers les plus fréquents (sein, prostate, poumon) produisent souvent des métastases osseuses lorsqu'ils atteignent un stade avancé. En plus d'être associées à un pronostic pauvre, ces métastases provoquent chez les patients des douleurs qui figurent parmi les plus difficiles à traiter. Notre étude visait à développer un modèle animal qui serait le plus représentatif possible de la réalité clinique et ce, afin d'évaluer le potentiel de nouveaux traitements anti-douleurs. Nous avons donc mis au point un modèle d'injection de cellules mammaires syngéniques dans le fémur du rat. La tumeur s’est développée sur une période de 3 semaines et sa progression a été suivie à l'aide d’une évaluation comportementale et de différentes techniques d’imagerie (pCT, IRM et TEP). Nous avons pu détecter l'apparition de douleur à l'aide de plusieurs tests comportementaux à partir du jour 14 après l'implantation des cellules tumorales. L'imagerie par résonance magnétique nous a cependant permis de détecter l'apparition d'une tumeur dans la moelle osseuse à partir du jour 8 et la tomodensitométrie a permis de suivre la progression de la dégradation osseuse à partir de ce stade précoce. L’utilisation de divers traceurs de l'activité métabolique tumorale et osseuse en TEP a également permis d'analyser les effets du développement de la tumeur sur l’environnement osseux. Le volume de la tumeur et l'état de dégradation de l'os extraits de la prise d'image ont été corrélés aux niveaux de douleur mesurés chez les animaux. La mise en place de ces outils ouvre la voie à une évaluation améliorée du potentiel de traitements analgésiques ou anticancéreux dans ce modèle. Nous avons donc amorcé une étude portant sur la neurotensine et ses récepteurs NTS1 et NTS2. Nous avons pu observer que l’injection intrathécale de plusieurs analogues de la neurotensine a un bon potentiel analgésique dans notre modèle. Ces analogues et d'autres qui seront testés dans l'avenir pourraient représenter une avenue intéressante pouvant servir de complément aux thérapies actuelles. [symboles non conformes]

Résumé : La tomographie d’émission par positrons (TEP) permet une imagerie fonctionnelle et moléculaire qui peut bénéficier de l’utilisation conjointe de la tomodensitométrie (TDM), d’abord pour fournir un support anatomique aux images TEP, mais aussi pour permettre une correction plus précise des images TEP. Les appareils existants sont composés de deux scanners juxtaposés nécessitant un déplacement du sujet entre les deux acquisitions, ce qui peut causer des artéfacts de mouvement dans l’image fusionnée TEP/TDM. De plus, le mode de fonctionnement des scanners TDM, basé sur l’intégration du flux de rayons X, délivre une dose de radiations relativement élevée qui peut interférer avec la réalisation d’études/protocoles d’imagerie longitudinales. La réalisation d’un appareil TEP/TDM partageant le même système de détection basé sur le détecteur LabPET II pourrait remédier à ces problèmes. Dans un premier temps, le module de détection LabPET II a été caractérisé pour la TEP et la TDM. Les premières études d’imagerie TDM avec ce détecteur ont aussi été conduites avec un simulateur. Ce travail a permis de déceler un phénomène de diaphonie optique au sein du module de détection. La recherche d’une solution à ce problème a motivé l’évaluation de nouveaux types de réflecteurs métallisés, donc plus opaques, pour en limiter les effets. Le signal relativement faible détecté en TDM a par la suite mené à explorer des scintillateurs alternatifs présentant un rendement lumineux supérieur. L’un de ces scintillateurs permettra d’améliorer sensiblement les performances du scanner LabPET I et pourrait être retenu pour la génération future de scanners LabPET II. || Abstract : Positron emission tomography (PET) provides functional and molecular imaging capabilities that can benefit from joint use with computed tomography (CT), first to provide anatomical support to PET images, but also to allow a more precise correction of PET images. Existing devices are composed of two back-to-back scanners which require displacing the subject between the two acquisitions, possibly causing motion artifacts in the fused PET/CT images. Moreover, the operation mode of CT scanners based on the X-ray signal integration delivers a relatively high radiation dose that can interfere with longitudinal imaging studies/protocols. The realization of a PET/CT scanner sharing the same detection system for both 511 keV and X-ray photons and based on the LabPET II could remedy these problems. As a first step, a characterization of the detection module LabPET II was performed in PET and CT mode. The first CT imaging studies with this detector were also conducted with a simulator. This work allowed identifying an optical crosstalk phenomenon in the detection module. The search for a solution to this problem has motivated the evaluation of new types of metallized, more opaque, reflectors to limit crosstalk effects. The relatively low signal detected in CT led us to explore alternative scintillators having a higher light output. One of these scintillators will significantly improve the performance of the LabPET I scanner and could be used for the next generation of LabPET II scanners.

L’objectif de ce projet de doctorat est de développer des outils quantitatifs pour le suivi des traitements de chimiothérapie pour le cancer du sein et de leurs effets cardiotoxiques à l’aide de l’imagerie TEP dynamique. L’analyse cinétique en TEP dynamique permet l’évaluation de paramètres biologiques in vivo. Cette analyse peut être utilisé pour caractériser la réponse tumorale à la chimiothérapie et les effets secondaires néfastes qui peuvent en résulter. Le premier article de cette thèse décrit la mise au point des techniques d’analyse cinétique qui utilisent la fonction d’entrée d’un radiotraceur dérivé de l’image dynamique. Des corrections de contamination radioactive externe (épanchement) et de l’effet de volume partiel ont été nécessaires pour standardiser l’analyse cinétique et la rendre quantitative. Le deuxième article porte sur l’évaluation d’un nouveau radiotraceur myocardique. Le [indice supérieur 11]C-acétoacétate, un nouveau radiotraceur basé sur un corps cétonique, a été comparé au [indice supérieur 11]C-acétate, couramment utilisé en imagerie cardiaque TEP. L’utilisation de [indice supérieur 3]H-acétate et [indice supérieur 14]C-acétoacétate ont permis d’élucider la cinétique de ces traceurs depuis la fonction d’entrée et la captation par les mitochondries cardiaques qui reflète la consommation en oxygène, jusqu’à la libération de leurs principaux métabolites réciproques ([indice supérieur 3]H[indice inférieur 2]O et [indice supérieur 14]CO[indice inférieur 2]). Le troisième et dernier article de cette thèse présente l’intégration d’un modèle qui évalue la réserve cardiaque de perfusion et de consommation en oxygène. Un modèle de cardiomyopathie a été établi à l’aide d’un agent chimiothérapeutique contre le cancer du sein, la doxorubicine, reconnu comme étant cardiotoxique. Un protocole de repos/effort a permis d’évaluer la capacité d’augmentation de perfusion et de consommation en oxygène par le coeur. La démonstration d’une réserve cardiaque réduite caractérise la cardiotoxicité. La dernière contribution de cette thèse porte sur la mise au point de méthodes peu invasives pour mesurer la fonction d’entrée en modèle animal avec l’utilisation de l’artère caudale et un compteur microvolumétrique, la bi-modalité TEP/IRM dynamique avec le Gd-DTPA et l’établissement d’un modèle d’évaluation simultané de cardiotoxicité et réponse tumorale chez la souris. Le développement d’outils d’analyse TEP dans l’évaluation de la cardiotoxicité lors de traitements du cancer du sein permet de mieux comprendre la relation entre les dommages mitochondriaux et la diminution de la fraction d’éjection.

Résumé : Les performances de détecteurs à scintillation, composés d’un cristal scintillateur couplé à un photodétecteur, dépendent de façon critique de l’efficacité de la collecte et de l’extraction des photons de scintillation du cristal vers le capteur. Dans les systèmes d’imagerie hautement pixellisés (e.g. TEP, TDM), les scintillateurs doivent être arrangés en matrices compactes avec des facteurs de forme défavorables pour le transport des photons, au détriment des performances du détecteur. Le but du projet est d’optimiser les performances de ces détecteurs pixels par l'identification des sources de pertes de lumière liées aux caractéristiques spectrales, spatiales et angulaires des photons de scintillation incidents sur les faces des scintillateurs. De telles informations acquises par simulation Monte Carlo permettent une pondération adéquate pour l'évaluation de gains atteignables par des méthodes de structuration du scintillateur visant à une extraction de lumière améliorée vers le photodétecteur. Un plan factoriel a permis d'évaluer la magnitude de paramètres affectant la collecte de lumière, notamment l'absorption des matériaux adhésifs assurant l'intégrité matricielle des cristaux ainsi que la performance optique de réflecteurs, tous deux ayant un impact considérable sur le rendement lumineux. D'ailleurs, un réflecteur abondamment utilisé en raison de ses performances optiques exceptionnelles a été caractérisé dans des conditions davantage réalistes par rapport à une immersion dans l'air, où sa réflectivité est toujours rapportée. Une importante perte de réflectivité lorsqu'il est inséré au sein de matrices de scintillateurs a été mise en évidence par simulations puis confirmée expérimentalement. Ceci explique donc les hauts taux de diaphonie observés en plus d'ouvrir la voie à des méthodes d'assemblage en matrices limitant ou tirant profit, selon les applications, de cette transparence insoupçonnée. / Abstract : The performance of scintillation detectors, made up of a scintillating crystal coupled to a photodetector, critically depends on the collection and extraction efficiency of scintillation photons from the crystal by the sensor. In highly pixelated imaging systems (e.g. PET, CT), scintillators must be arranged in compact arrays with form factors detrimental to light transport, deteriorating the detector performance. The goal of the study was to optimize the pixelated detectors performance by identifying the light loss sources related to the spectral, spatial and angular characteristics of the scintillation photons impinging on scintillators faces. Such information acquired by Monte Carlo simulations enables adequate weighting for the evaluation of achievable gains through structuring of the scintillators for enhanced light extraction to the photodetector. The magnitude of parameters affecting the light collection in arrays, such as adhesive materials absorption and reflector opacity that both have high impact on light output, was evaluated through a factorial design. A frequently used reflector because of its outstanding optical performance was characterized in more realistic conditions compared to air immersion in which its reflectivity is always reported. An important reflectivity quenching of the reflector in optically bonded scintillator arrays was discovered by simulation and confirmed experimentally. This explains the high light crosstalk measured in pixelated arrays as well as paving the way to assembling methods limiting or taking advantage, depending on the application, of this unsuspected transparency.

Afin d'étudier le fonctionnement des organes, les chercheurs utilisent l'imagerie médicale pour faire des observations d'une façon non invasive. Parmi les techniques d'imagerie les plus utilisées, on cite la tomographie d'émission par positrons (TEP) qui permet d'obtenir des informations fonctionnelles et métaboliques et la tomodensitométrie (TDM) qui fournit des informations sur l'anatomie. Le LabPET II est un scanner bimodal combinant les techniques TEP et TDM. Il est développé par le Centre d'Imagerie Moléculaire de Sherbrooke (CIMS) et le Groupe de Recherche en Appareillage Médical de Sherbrooke (GRAMS), et dispose de plusieurs fonctionnalités innovantes qui le rendent unique dans sa résolution spatiale et sa qualité d'image. Il est également le premier scanner à intégrer totalement les modes TEP et TDM sur les mêmes détecteurs et dans un même système électronique. Ceci se fait grâce à un module détecteur composé d'une matrice de 64 cristaux scintillateurs couplés à 64 photodiodes à avalanche. L'acquisition des signaux se fait par un circuit intégré dédié composé de 64 canaux d'acquisition analogiques et d'un processeur numérique pour le traitement des données. Les travaux de ce projet ont pour but de réviser le circuit intégré à application spécifique (ASIC) incluant la chaîne d'acquisition et de stabiliser son fonctionnement, afin d'améliorer les performances du scanner dans les deux modes TEP et TDM. Ceci a été effectué à travers la conception de nouveaux circuits analogiques et la modification des circuits actuels. Des interventions ont été faites sur différents composants de l'ASIC. Au niveau du canal analogique, des modifications ont été apportées sur les sous-circuits, d'une part pour améliorer le taux de réjection de l'alimentation et ainsi baisser le niveau de bruit, et d'autre part pour augmenter les marges de stabilité et éliminer le risque d'oscillation à gain élevé. Au niveau des circuits auxiliaires de l'ASIC, le circuit de transmission différetielle basse-tension (LVDS) a été révisé pour corriger des défaillances constatées sur les versions précédentes et de nouvelles références de tension ont été conçues pour remplacer les sources précédentes qui souffraient d'instabilités face aux variations de la température et des paramètres du processus de fabrication. Ces travaux ont d'abord été validés par une série de simulations, puis un premier circuit intégré comportant une partie des modifications a été fabriqué avec la technologie CMOS 0,18 µm de la Taiwan Semiconductor Manufacturing Company (TSMC). Ceci a permis de valider un premier lot de révisions et de faire des tests poussés avant de procéder à la mise à jour finale de l'ASIC. Une fois fonctionnel, ce circuit pourra fonctionner d'une façon stable dans les deux modes d'imagerie TEP et TDM et permettra ainsi de réaliser un premier prototype d'un scanner bimodal totalement intégré.

En Tomographie d'Émission par Positrons (TEP), la course à la résolution spatiale nécessite des détecteurs de plus en plus petits, produisant plus de diffusion Compton avec un impact négatif sur l’efficacité de détection du scanner. Plusieurs phénomènes physiques liés à cette diffusion Compton entachent tout traitement des coïncidences multiples d'une erreur difficile à borner et à compenser, tandis que le nombre élevé de combinaisons de détecteurs complexifie exponentiellement le problème. Cette thèse évalue si les réseaux de neurones constituent une alternative aux solutions existantes, problématiques parce que statistiquement incertaines ou complexes à mettre en œuvre. La thèse réalise une preuve de concept pour traiter les coïncidences triples et les inclure dans le processus de reconstruction, augmentant l'efficacité avec un minimum d'impact sur la qualité des images. L'atteinte des objectifs est validée via différents critères de performance comme le gain d'efficacité, la qualité de l'image et le taux de succès du calcul de la ligne de réponse (LOR), mesurés en priorité sur des données réelles. Des études paramétriques montrent le comportement général de la solution : un réseau entraîné avec une source générique démontre pour le taux d'identification de la LOR une bonne indépendance à la résolution en énergie ainsi qu'à la géométrie des détecteurs, du scanner et de la source, pourvu que l'on ait prétraité au maximum les données pour simplifier la tâche du réseau. Cette indépendance, qui n'existe en général pas dans les solutions existantes, laisse présager d'un meilleur potentiel de généralisation à d'autres scanners. Pour les données réelles du scanner LabPET[indice supérieur TM], la méthode atteint un gain d'efficacité aux alentours de 50%, présente une dégradation de résolution acceptable et réussit à recouvrer le contraste de manière similaire aux images de référence, en plus de fonctionner en temps réel. Enfin, plusieurs améliorations sont anticipées.

La tomographie d’émission par positrons est une technique d’imagerie médicale importante dans les domaines clinique et préclinique. Elle permet de diagnostiquer des cancers, des maladies cardiovasculaires ou encore des maladies neurodégénératives. Dans le domaine préclinique, la TEP permet de mener des recherches de pointe pour mieux comprendre les métabolismes au niveau moléculaire afin de développer des thérapies ciblées qui seront utilisées dans la médecine de demain. C’est pourquoi, depuis plus de quinze ans, le Groupe de Recherche en Appareillage Médical de Sherbrooke (GRAMS) et le Centre d’Imagerie Moléculaire de Sherbrooke (CIMS) collaborent pour concevoir des scanners TEP permettant d’obtenir des images avec un contraste et une résolution inégalée. Pour obtenir ces images, les paramètres des scanners doivent être optimisés de manière minutieuse. L’un des paramètres les plus importants en TEP est la mesure temporelle pour minimiser les coïncidences fortuites et ainsi améliorer le rapport signal sur bruit de l’image. La mesure temporelle peut être entachée d’une part, de bruit statistique provenant de différentes sources comme le bruit thermique, le bruit d’amplification, la pente du signal au point de discrimination et d’autre part, les variations systémiques qui peuvent être corrigées par un traitement approprié de l’information. Le travail présenté dans ce mémoire porte sur la conception d’une nouvelle méthode embarquée et automatisée faisant appel à une sonde d’alignement temporel pour effectuer cet alignement et corriger la dispersion temporelle systémique dans le scanner. Cette méthode a été testée sur le scanner LabPET II, la dernière génération de scanner développé au GRAMS et a permis une amélioration de la mesure temporelle de 47%.