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Les maladies mitochondriales sont les anomalies congénitales du métabolisme les plus fréquentes. Elles sont caractérisées par une très grande hétérogénéité clinique et génétique, et le gène responsable de la maladie n’a pu être identifié que pour seulement 30% d’entre elles. Malgré l’hétérogénéité de ces maladies, il est possible d’identifier des groupes de patients cliniquement homogènes. C’est notamment le cas des atteintes hépatiques mitochondriales, qui peuvent se présenter sous une forme syndromique ou isolée. Les patients ayant une forme isolée ont soit une déplétion de l’ADNmt, soit une quantité d’ADNmt normale. Les patients avec déplétion de l’ADNmt sont très bien caractérisés génétiquement et sont mutés dans les gènes DGUOK, POLG, PEO1 ou MPV17, alors que les atteintes hépatiques sans déplétion de l’ADNmt n’ont commencé à l’être que plus récemment et montrent une très grande hétérogénéité génétique.Nous avons dans ce travail de recherche constitué une cohorte cliniquement homogène de 70 patients provenant des hôpitaux Necker-Enfants Malades et du Kremlin-Bicêtre présentant une atteinte hépatique mitochondriale isolée ou syndromique, sans déplétion de l’ADNmt, dont nous disposions de matériel (fibroblastes, ADN) nécessaire à leur étude. Nous avons tout d’abord identifié des mutations dans le gène TRMU, codant pour une enzyme de modification des ARNt mitochondriaux, responsables d’une anomalie de la traduction mitochondriale. Nous avons par ailleurs établi l’hétérogénéité génétique de ce groupe de patients, puisque nous avons pu exclure la présence de mutations dans les gènes TRMU, TSFM, GFM1 et LARS chez 40 patients, démontrant qu’il n’y a pas de gènes majeurs associé aux atteintes hépatiques sans déplétion de l’ADNmt. Pour deux familles multiplex pour lesquels l’ADN de plusieurs membres de la famille était disponible, nous avons réalisé une cartographie génétique combinée avec un séquençage exome et une étude du transcriptome, qui n’a pas permis de mettre en évidence de gène causal. Pour 38 autres patients, essentiellement des cas sporadiques, nous avons utilisé les stratégies du transcriptome et du séquençage exome, ce qui nous a permis d’identifier des variations robustes dans de nouveaux gènes MRPS5, ALDH1B, NOX5, MTUS1, AARS2, PPA2, MTHFD1, ALDH6A1, NME4 et GLDC pour 17 patients. Enfin, nous avons étudié particulièrement les mutations identifiées dans le gène NOX5, retrouvées chez 3 patients de la cohorte. Ce gène code pour une protéine NADPH de fonction inconnue, que pensons être impliquée dans la traduction mitochondriale. / Genetic characterization of mitochondrial liver damage

L'adénocarcinome pancréatique est la 4ème cause de décès liés aux cancers dans les pays occidentaux et constitue un véritable défi, tant l'absence de traitement curatif assombrit son pronostic. Les récurrents échecs des thérapies ciblées soulignent la particularité de sa physiopathologie vis-à-vis des autres cancers et la nécessité d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. La mutation activatrice de l'oncogène KRAS, considérée comme l'événement initiateur de la carcinogenèse pancréatique, est retrouvée dans plus de 90% des cas. L'activation consécutive des voies de signalisation MAPK et PI3K amorce la transformation tumorale et constitue un trait caractéristique du cancer pancréatique. Si la synthèse protéique est altérée dans de nombreux cancers, elle semble jouer un rôle encore plus important dans le cancer du pancréas, puisqu'elle se situe au carrefour de voies fortement activées. Les altérations des facteurs régulant l'initiation sont majoritaires, et ont pour but de détourner la machinerie traductionnelle, à l'avantage de la cellule cancéreuse. Si la cellule cancéreuse présente un niveau de synthèse protéique globalement élevé, l'augmentation sélective de la traduction de certains ARNm semble définir des comportements propres aux différents types de cancers. L'adénocarcinome pancréatique est caractérisé par une perte d'expression du répresseur traductionnel 4E-BP1 dès les stades précoces de la transformation, qui n'est observée dans aucun autre cancer. L'objectif de ces travaux était de mettre en évidence les processus cellulaires affectés par la perte de 4E-BP1, ainsi que leurs conséquences sur le développement du cancer pancréatique. Mes résultats démontrent que si l'absence de 4E-BP1 est favorable à la régénération tissulaire dans le contexte de la pancréatite, elle confère un avantage prolifératif aux cellules cancéreuses pancréatiques exprimant KRAS muté, en favorisant leur réplication. Cette faculté est acquise au travers d'une dérégulation de la synthèse d'effecteurs décisifs pour l'entrée en phase S et l'initiation de la réplication. Ceci suggère que la perte de 4E-BP1 pourrait constituer un mécanisme de résistance à la chimiothérapie en favorisant la réplication des cellules cancéreuses. En effet l'amorçage de nouveaux foyers de réplication pourrait permettre d'échapper à l'incorporation d'analogues toxiques de nucléosides tels que la gemcitabine. L'utilisation d'inhibiteurs de la traduction pourrait ainsi constituer une nouvelle approche thérapeutique, en bloquant la réplication et en potentialisant l'effet de la chimiothérapie. / Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the 4th cause of cancer-related deaths in western countries with a 5-years overall survival of 5% that has not improved for years. The lack of bona fide curative therapeutics brings major challenges for the development of tailored therapies. Recent clinical failures remind the particular pathophysiology of PDAC compared to other cancers and the need for new strategies to be uncovered. Mutated KRAS is considered to be the initial event in the onset of pancreatic carcinogenesis, and is found in more than 90% of cases. Consequent activation of MAPK and PI3K signaling pathways primes transformation and is particularly significant in PDAC. While protein synthesis is altered in several cancers, it seems to be highly contributive to pancreatic carcinogenesis, as it stands at the junction of hyperactivated pathways. Alterations in initiation factors are the most common, and lead to a "hijack" of the translation machinery to the advantage of the cancer cell. While global translation rates are generally higher in cancer cells, specialized cancer behaviors seem to rely on the specific translation of subsets of mRNAs. PDAC is characterized by a loss of the translational repressor 4E-BP1 that happens early in the transformation process, and which seems specific of this malignancy. Our results demonstrate that while 4E-BP1 deficiency improves tissue regeneration in the context of pancreatitis, this confers proliferative advantage to pancreatic cancer cells expressing mutated KRAS through increased replication. This ability is acquired through enhanced synthesis of effectors involved in S phase entry and replication initiation. Those results suggest that 4E-BP1 loss may serve as a mechanism of resistance to chemotherapy, by promoting cancer cells replication. Priming of new replication foci could be an escape from incorporation of toxic nucleosides such as gemcitabine. The use of translation inhibitors might be a novel therapeutic approach through replication blocking and chemotherapy potentiation.

Indisponible / Unavailable

Doctorat en philosophie et lettres / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Cette thèse prend la forme d’un recueil de nouvelles littéraires de langue anglaise récentes (publiées entre 2002 et 2015), traduites vers le français; les œuvres, au nombre de dix, ont été sélectionnées en fonction du fait qu’elles prennent la ville de Montréal pour décor, et que leurs auteurs écrivent depuis, ou sur, cette ville. La thèse est donc sommairement divisée en deux parties : la première est constituée des traductions elles-mêmes, auxquelles on a tenté d’insuffler un ton et un registre proprement montréalais, étudiant de près le travail sur la langue effectué par chacun des auteurs. La seconde, de nature plus théorique, fait appel à certains principes traductologiques pour analyser la place de cette littérature de langue anglaise dans le paysage culturel du Québec d’aujourd’hui, ainsi que les implications sociolinguistiques et éthiques d’une telle entreprise. Une part importante de cette étude sera en outre consacrée à l’analyse littéraire de ces textes de l’urbanité, tant dans leur fond que dans leur forme, afin de mettre à jour les réflexions et les mécanismes ayant permis de mener à bien la re-création des nouvelles en français, langue avec laquelle, implicitement, elles cohabitent.

Chaque année, un grand nombre d’œuvres de fantasy sont traduites de l’anglais vers le français. Ce genre, basé sur la création par l’auteur d’un univers fictif détaillé, présente aussi un défi auquel les traducteurs sont rarement confrontés : une abondance de néologismes qui n’ont pas d’équivalents dans la langue d’arrivée, forçant les traducteurs à recourir, eux aussi, à la néologie. Pour étudier la question de la traduction des néologismes d’auteur en fantasy de l’anglais vers le français, cette thèse présente une typologie des procédés utilisés pour la création et la traduction des néologismes d’auteur et l’utilise pour comparer près de 400 termes tirés de la première trilogie de la série The Edge Chronicles avec leurs équivalents français. L’auteur de cette thèse en arrive ainsi à certaines conclusions et observations portant sur la traduction des néologismes dans cette série en particulier, qui seront (il l’espère) utiles à d’autres chercheurs et traducteurs. Abstract: Every year, many fantasy stories are translated from English into French. This genre, based on the creation by the author of an intricate fictional universe, also regularly presents translators with a challenge that they are otherwise unlikely to encounter very often: an abundance of neologisms having no equivalent in the target language, forcing the translators to create their own neologisms. In order to study the question that is the translation of author neologisms from English to French, this thesis presents a typology of strategies used to create and translate author neologisms, using it to compare more than 400 terms from the first trilogy of the Edge Chronicles series with their French equivalents. The author of this thesis thus reaches certain conclusions and observations that will be, he hopes, useful to other researchers and translators.

À la fin du Moyen Âge, la ville de Metz, située à l’extrême ouest de l’espace impérial et à la limite des aires linguistiques allemande et française, se définissait à la fois par son caractère gallique et impérial. Dans un contexte où l’empereur Maximilien Ier de Habsbourg mit en place plusieurs transformations à la fois administratives et linguistiques auxquelles les États de l’Empire durent s’adapter, nous nous sommes intéressée à étudier la place qu’occupait cette ville romane au sein d’un empire qui se définissait de plus en plus par son caractère germanique. L’historiographie de la Lorraine, empreinte d’un lourd passé politique, a dépeint Metz, à la fin de la période médiévale, comme une ville complètement tournée vers le royaume de France. Or, les sources messines de cette époque présentent plutôt une ville tournée vers le Saint-Empire et qui entendait déployer les moyens nécessaires pour garantir ses droits et privilèges. Par le biais de l’étude de la ville de Metz, nous avons mené une réflexion sur la nature de la ville d’Empire au tournant de l’Époque moderne. Cette étude nous a permis d’illustrer les moyens mis en place par la cité de Metz pour s’adapter aux transformations de l’Empire et d’en expliquer les motivations. Les magistrats de la cité durent s’entourer d’un personnel qualifié tant par sa formation et son expérience que par la maitrise de la langue allemande pour s’assurer de mener à bien leurs négociations diplomatiques, garantir leurs droits et privilèges et maintenir le dialogue politique avec l’empereur. En parallèle, le gouvernement urbain mit en place une activité de la traduction régulière des lettres impériales de l’allemand au français pour traiter la correspondance qui arrivait désormais essentiellement en langue allemande. Par l’étude des pratiques linguistiques, nous avons apporté des nuances au lien entre construction d’identité, langue et espace politique. En effet, à la fin du Moyen Âge, il ne saurait être question d’une équivalence entre unité étatique et unité linguistique dans l’espace du Saint Empire, une entité plutôt polycentrique et plurilingue. Cependant, la langue revêt bel et bien un rôle politique et identitaire. Par extension, cette thèse a également permis de porter une réflexion sur l’applicabilité des concepts de pays d’entredeux et de frontière linguistique pour la période médiévale.

Doctorat en sciences politiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.