Les patients lipodystrophiques porteurs de mutations du gène LMNA codant pour les lamines de type A, et les patients infectés par le VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine) traités par des antirétroviraux (ARV) sont à risque de développer une athérosclérose précoce avec calcifications et des comorbidités liées au vieillissement. Pour mieux comprendre la physiopathologie des atteintes vasculaires, j’ai étudié l’impact d’ARV ou de mutations LMNA sur des cellules musculaires lisses (CML) ou endothéliales d’artères coronaires humaines in vitro. Ce travail a révélé que certains ARV (les inhibiteurs de protéase lopinavir ou atazanavir associés au ritonavir) induisent une sénescence prématurée et des dysfonctions des cellules endothéliales, alors que d’autres ont peu ou pas de conséquences (maraviroc, dolutégravir, maraviroc/dolutégravir et darunavir/ritonavir). De plus, le lopinavir/ritonavir ou l’atazanavir/ritonavir, ou l’expression des mutations LMNA p.R482W, p.D47Y ou p.R133L induisent une sénescence prématurée, une transdifférenciation ostéogénique avec calcification, et un stress oxydant dans les CML. L’accumulation de prélamine A farnésylée (une lamine A immature) et la diminution de l’expression de ZMPSTE24, son enzyme de maturation, sont, au moins en partie, responsables de ces effets.Ainsi, les ARV étudiés ont des impacts différents et agissent par des mécanismes physiopathologiques pro-athérogéniques en partie communs avec certaines mutations LMNA associées aux lipodystrophies. Le rôle majeur de l’accumulation de prélamine A farnésylée liée à une diminution d’expression de ZMPSTE24 ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques. / Patients with lipodystrophies dues to mutation in the LMNA gene encoding A-type lamins, or HIV-infected patients (Human Immunodeficiency Virus) receiving antiretroviral therapy (ARV) are prone to develop early atherosclerosis and vascular calcifications associated with comorbidities linked to premature aging. Our study focused on the impact of LMNA mutations or antiretroviral treatment in vitro on vascular smooth muscle cells (VSMC) or endothelial cells from human coronary arteries. The results obtained during my thesis showed that some ARV (the protease inhibitors lopinavir or atazanavir associated with ritonavir) induce a cellular premature senescence with associated dysfunctions in endothelial cells, whereas others have little or no consequences (maraviroc, dolutegravir, maraviroc/dolutegravir and darunavir/ritonavir). In addition, some ARV (lopinavir or atazanavir with ritonavir) or the expression of LMNA mutations p.R482W, p.D47Y or p.R133L induce premature senescence, osteogenic transdifferentiation with calcification and oxidative stress of VSMC. Our results reveal that the accumulation of farnesylated prelamin A (an immature lamin A) and the decreased expression of its processing enzyme ZMPSTE24 are, at least partly, responsible for these effects.This work shows the different effects of ARVs and highlights the existence of common pro-atherogenic pathophysiological mechanisms in HIV-infected patients receiving some protease inhibitors and in lipodystrophic patients with LMNA mutations, initiated by an accumulation of farnesylated prelamin A related to a decrease expression of ZMPSTE24. These abnormalities could give rise to new therapeutic perspectives.

Bien que le nombre annuel de nouvelles infections au VIH diminue régulièrement depuis le milieu des années 1990, celui-ci reste élevé, en particulier en Afrique sub-Saharienne. L’organisme médical international Médecins Sans Frontières (MSF) a sélectionné quatre sites à hautes incidence et prévalence, dont un situé dans le district de Ndhiwa, au Kenya. La prévalence chez l’adulte a été estimée à 24% (d’après l’enquête en population NHIPS menée en 2012 par MSF-Epicentre). MSF espère, après une combinaison d’interventions sur le terrain, observer en temps réel une baisse de l’incidence de l’infection par le VIH. Dans la première partie, différents aspects de l’infection par le VIH et les questions actuelles sont présentés. Dans la seconde partie, notre objectif était d’estimer l’incidence de l’infection par le VIH à Ndhiwa à l’aide de différentes approches sélectionnées et appliquées aux données de NHIPS. Cet indicateur est essentiel pour déterminer la dynamique de l’épidémie, identifier les groupes de la population les plus à risque, et pour planifier des interventions de santé. Dans la dernière partie, notre objectif portait sur la modélisation à court terme de l’épidémie de VIH/SIDA dans le district de Ndhiwa. Dans un premier temps, nous avons proposé une méthodologie pour la modélisation de l’épidémie de VIH/SIDA associant l’estimation des paramètres d’un modèle et la prédiction de l’évolution de l’épidémie selon celui-ci, utilisant des données locales. Cette méthodologie a ensuite été appliquée aux interventions de santé envisageables par MSF-Epicentre, à l’aide de simulations déterministes et stochastiques / Although the annual number of new HIV infections has been decreasing since the middle of the 1990s’, it remains high, and particularly in sub-Saharan Africa. Epicentre, in collaboration with “Médecins Sans Frontières”, is planning a strategy to reduce HIV incidence in several areas of high prevalence and incidence rates, such as Ndhiwa sub-county (Nyanza Province, Kenya). In this sub-county, the adult HIV prevalence was estimated at 24% in 2012 (Ndhiwa HIV Impact in Population Survey, NHIPS, 2012). In the first part of this thesis, various aspects of HIV infection as well as current issues are given. In the second part, our objective is to estimate HIV incidence in Ndhiwa sub-county using several distinct approaches. In the last part, we focus on the mathematical modeling of the spread of the HIV infection to the short term. Firstly, we develop a framework for using the same data for estimation and prediction. Secondly, the potential impacts of multiple interventions on HIV incidence in Ndhiwa sub-county are studied using our framework and performing deterministic and stochastic simulations

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