A Thesis submitted to The University of Arizona College of Medicine - Phoenix in partial fulfillment of the requirements for the Degree of Doctor of Medicine. / Background: The hip joint tends to be highly affected in patients with Cerebral Palsy (CP). Subluxation, problems with ambulation, posture, perineal hygiene, and pain can result. Severe cases often require corrective surgery of the affected dysplastic hip(s). This often is accomplished with varus derotational osteotomy (VDRO), femoral osteotomy, pelvic osteotomy, tendon releases/lengthening, or a combination of any of these procedures. These reconstructive hip surgeries can result in marked blood loss. Due to the highly vascularized nature of bone, surgery can result in marked blood loss. This increases the transfusion burden on the patient and increases exposure to blood products and the associated risks therein. By identifying the risk factors that contribute to intraoperative and postoperative blood loss, targeted strategies may be developed to reduce this risk to the patient. Aims: The purpose of this study is to provide descriptive analysis of the pediatric CP population undergoing corrective hip surgery. We will attempt to identify various risk factors that may predispose patients to significant blood loss during reconstructive hip surgery. This study will be the largest study analyzing blood management therapy with the VDRO procedure. Methods: This is a retrospective chart review of consecutive CP patients who have undergone reconstructive hip surgery at a single institution from 2000 to 2012. Demographic data to be analyzed includes patient age, gender, race/ethnicity, height, weight, BMI, and medical comorbidities. Also, type of procedure performed, bilateral vs unilateral reconstruction, specific diagnosis, preoperative hemoglobin and hematocrit (H and H), pre‐transfusion H and H, estimated blood loss (EBL), total operative time, cell saver volume, units transfused, complications, quantity of postoperative transfusion, and post‐transfusion H and H was recorded. Data was compared using the Chi‐squared method, or non‐parametric analog, to assess the likelihood of the need for postop transfusions as an initial univariate analyses. Results: 87 patients were included in the study. There was no significant relationship between the use of autologous blood and age, gender, weight, height, or BMI. Patients who received autologous blood also had a higher EBL (p=0.029) and were more likely to need allogenic transfusion (p=0.023). Concomitant DEGA procedure carried a 2.25 times relative risk of needing blood transfusion (p<0.001, 95% CI 1.402‐3.611). Bilateral VDRO was 1.64 times more likely to need a transfusion, however this was not quite statistically significant (p=0.052, 95% CI 0.972‐2.756) Conclusion: Varus derotational osteotomy for the correction of neuromuscular hip dysplasia can be associated with excessive blood loss, especially in the CP patient population. The use of autologous vs allogenic blood products carries various risks and benefits. This paper has identified that the need of concomitant DEGA osteotomy is correlated with increased blood loss. Also, the use of autologous blood product is correlated with increased blood loss.

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Blood safety is an issue of public health concern. Sensitive screening assays for excluding infectious donations have been widely adopted to reduce the risk of transfusion-transmitted infections, especially for hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV) and (human immunodeficiency virus) HIV infections. Even with sensitive screening assays, residual risk of undetectable infectious donations remains because donations may be made in the “window period” when the infection is present but difficult to detect with serological tests. Currently, serological screening tests are mainly used in China, rather than the more expensive and sensitive DNA based tests. From a public health perspective, choice of the screening test depends on overall cost-effectiveness, including assessment of the residual risk. To facilitate a full cost-effectiveness analysis, this review identifies the best residual risk estimating model in a Chinese setting. The search was conducted using databases including PubMed and ISI Web of Knowledge filtered by publication date, English language and accessibility of full text. Both exclusion and inclusion criteria were used for articles identification. Five papers on residual model estimation were retrieved. The blood donor profile in China was used to understand how these models differ and how these differences would affect their use and interpretation. This study identified the Michael P. Busch model as the optimal residual risk estimating model for Chinese blood banks’ to facilitate the cost-effectiveness assessment of a screening strategy in terms of achieving a balance of blood safety and cost. / published_or_final_version / Public Health / Master / Master of Public Health

Liver resection, or hepatectomy, is a major abdominal surgery performed most often for the removal of malignant tumors of the liver, either primary or metastatic. It is often associated with significant blood loss and therefore, with blood transfusions. While transfusions are common, there is incomplete knowledge of their effects on clinical outcomes. Furthermore, both current practices and best practices in perioperative blood management, including blood product administration, are not well defined. This manuscript-based thesis will examine the clinical impact, current practices, and appropriate use of perioperative red blood cell transfusions for patients undergoing liver resection.

Storage of canine packed red blood cells (pRBCs) can increase erythrocyte phosphatidylserine (PS) expression and eicosanoid concentrations. The objective of this study was to determine the effects of leukoreduction on erythrocyte PS expression and eicosanoid concentrations in stored units of canine pRBCs. Units of whole blood were leukoreduced (LR) or non-leukoreduced (non-LR), and stored (10 and 21 days) as pRBCs. Samples were collected at donation, and before and after a simulated transfusion. PS expression was measured by flow cytometry, and concentrations of arachidonic acid (AA), prostaglandin F2α (PGF2α), prostaglandin E2 (PGE2), prostaglandin D2 (PGD2), thromboxane B2 (TXB2), 6-keto-prostaglandin F1α (6-keto-PGF1α) and leukotriene B4 (LTB4) were quantified by liquid chromatography-mass spectrometry. Our study demonstrated that PS expression on the surface of erythrocytes was not affected by leukoreduction or storage duration. Additionally, the passage of blood through a leukoreduction filter causes an immediate and dramatic increase in TXB2 and PGF2α concentrations, but these concentrations then decrease during subsequent storage. Despite leukoreduction, the concentration of 6-keto-PGF1α continued to increase during storage and simulated transfusion. Overall, when compared to non-LR units, the addition of a leukoreduction step prior to storage had a minimal impact on the accumulation of eicosanoids in canine units of pRBCs. While leukoreduction may be beneficial in other aspects of transfusion medicine, based on the results in this study, using leukoreduction to decrease PS expression and eicosanoid concentrations does not appear to be effective.

Cette revue systématique évalue l’effet d’une utilisation libérale de plaquettes (ratio élevé plaquettes:culots globulaires) en comparaison à une utilisation traditionnelle (faible ratio plaquettes:culots globulaires) dans la réanimation initiale des polytraumatisés. Parmi 6123 références identifiées, nous avons sélectionné 7 études observationnelles comparatives incluant au total 4230 patients. Quatre études ont rapporté une diminution de la mortalité avec des ratios plaquettes:culots globulaires élevés chez des patients transfusés massivement. Une étude sur des patients sans hémorragie massive et une étude sur un nouveau protocole de transfusion massive n’ont rapporté aucune différence. L’hétérogénéité clinique et les failles méthodologiques des études n’ont pas permis d’effectuer une méta-analyse. Les données probantes actuelles sont insuffisantes pour appuyer l’utilisation d’un ratio plaquettes:culots globulaires spécifique dans la réanimation des polytraumatisés, surtout en considérant le biais de survie et les hémorragies non massives. Des essais cliniques randomisés évaluant la sécurité et l’efficacité d’un ratio élevé plaquettes:culots globulaires sont nécessaires avant de recommander leur utilisation. / This systematic review examines the impact of a liberal use of platelet transfusions (higher platelets:red blood cells ratio) compared to a traditional use (low platelets: red blood cells ratio) for the acute resuscitation of trauma patients. Seven observational comparative studies including 4230 patients were selected among 6123 titles identified. Four studies reported decreased mortality with higher PLT:RBC ratios among massively transfused patients. One study on non-massively transfused patients and one evaluating a new massive transfusion protocol did not report a survival benefit. Clinical heterogeneity and methodological flaws of the included studies precluded performing a meta-analysis. There is insufficient evidence to strongly support the liberal use of high PLT:RBC ratio for acute trauma resuscitation. Randomized controlled trials examining both the safety and efficacy of the liberal use of platelet transfusions with adjustment for other co-interventions are warranted before high PLT:RBC ratios can be broadly recommended.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La transfusion de concentrés de granulocytes (CG) représente une option thérapeutique pour les patients neutropéniques confrontés à des infections potentiellement mortelles résistantes aux agents antimicrobiens. Cette approche vise à augmenter temporairement le nombre de neutrophiles circulants afin de combattre les agents pathogènes. L'une des principales limites de la transfusion de CG réside dans la brève durée de vie des neutrophiles et la diminution rapide de leur efficacité clinique (< 24 h). Cette contrainte accroît la charge logistique des centres de collecte, complique le transport et restreint l'accès à une thérapie cellulaire efficace. Des études ont rapporté que la concentration cellulaire élevée contenue dans les CG entraîne une diminution significative de la viabilité et de la fonction antimicrobienne des cellules après 24 heures. Bien que la dilution 1 pour 8 et l'ajout de solutions additives aux CG aient permis de prolonger ces facteurs jusqu'à 48 heures, ces méthodes n'étaient pas entièrement adaptées à l'utilisation clinique en raison du volume excessif des transfusions. La présente étude a permis de développé une solution additive adaptée à la clinique, permettant de maintenir la viabilité des neutrophiles pendant 48 heures. Cette solution, composée principalement d'une solution additive pour globules rouges (AS-3) ainsi qu'une pour plaquettes (Plasma-Lyte) supplémentée de tampons et d'albumine (Alburex), a réussi à étendre l'activité antimicrobienne des neutrophiles, dont la phagocytose et la production intracellulaire d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), jusqu'à 72 heures. Même la fonction la plus touchée par l'entreposage, à savoir la migration, a été maintenue pendant au moins 24 heures. Cependant, après 24 heures, on observe une augmentation significative de la production de ROS extracellulaires en présence de cette solution, ce qui pourrait avoir des conséquences négatives pour le receveur. Si, lors de l'entreposage, l'on tient compte des autres types cellulaires, comme les globules rouges et les plaquettes, et du délai de traitement du sang de 16 à 24 heures nécessaires pour la préparation de CG à partir du pool de leucocytes résiduels, cette solution ne semble pas suffisante pour prolonger la conservation des neutrophiles. Une éventuelle amélioration des conditions d'entreposage des CG pourrait garantir l'efficacité thérapeutique des produits sanguins destinés à la transfusion, malgré les délais de production et de transport qui peuvent parfois excéder 24 heures. / Transfusion of granulocyte concentrates (GCs) represents a therapeutic alternative for neutropenic patients with life-threatening infections resistant to antimicrobial treatments. This approach offers temporary antimicrobial protection by increasing the circulating neutrophil count. The main limitations of GC transfusion is the short shelf-life of neutrophils and the rapid decline in their clinical efficacy (< 24 h). This constraint increases the logistical burden on collection centers, complicates transport and restricts access to effective cell therapy. Previous studies have reported that the high cell concentration contained in CGs leads to a significant decrease in cell viability and antimicrobial function after 24 h. While dilution 1-in-8 and supplementation of GCs with additive solutions was successful in prolonging these factors for up to 48 h, these methods were not entirely suitable for clinical use due to excessive transfusion volume. The present study developed an additive solution specifically adapted for clinical use, allowing neutrophil viability to be maintained for up to 48 hours. The present study developed an additive solution specifically adapted for clinical use, allowing neutrophil viability to be maintained for up to 48 hours. This solution, composed mainly of a red blood cell additive solution (AS-3) and platelet additive solution (Plasma-Lyte) supplemented with buffers and albumin (Alburex), successfully extended the antimicrobial activity of neutrophils, including phagocytosis and intracellular production of reactive oxygen species (ROS), for up to 72 hours. Even the most affected function, e.g. migration, was maintained for at least 24 hours. However, after 24 hours, there was a significant increase in extracellular ROS production in the presence of this solution, which could have negative consequences for the recipient. If other cell types, such as red blood cells and platelets, are considered during storage, along with the 16 to 24-hour blood processing time required to prepare GCs from the residual leukocyte pool, this solution does not appear to be sufficient to prolong neutrophil preservation. Improving GC storage conditions could guarantee the therapeutic efficacy of blood products intended for transfusion, despite production and transport times that can sometimes exceed 24 hours.

La transfusion de sang d'un individu à un autre peut s'avérer vitale dans plus d'une situation. Cette pratique est particulièrement fréquente chez les patients urémiques soumis à la dialyse. Toutefois, les conséquences des transfusions sanguines par rapport à l'augmentation des chances de survie d'une greffe de rein, demeurent encore un phénomène étrange. L'objet de cette thèse est d'étudier le mode d'action de ce nouveau moyen d'améliorer la survie de la greffe rénale. Dans un premier temps, nous avons montré que cet effet bénéfique des transfusions sanguines dans le devenir de la greffe rénale pouvait être observable suite à un petit nombre de transfusions (< 5), minimisant ainsi le risque de présensibilisation contre les antigènes sanguins résultant en une formation d'anticorps qualifiés de néfastes pour le greffon. Toutefois, la présence d'autres types d'anticorps (anti-B IgM), semble potentialiser l'effet bénéfique des transfusions. En se basant sur ces premières observations, l'administration délibérée et à intervalles réguliers d'un petit nombre (1-5) de transfusions sanguines à des patients nous a permis de mettre en évidence chez ceux-ci, certaines altérations de la réponse immune. Ces altérations sont particulièrement évidentes au niveau de la réponse cellulaire et se caractérisent par l'apparition d'une activité suppressive. La présence de cette immunosuppression induite par les transfusions se révèle l'élément majeur pouvant expliquer la prolongation de la survie des greffes. Nous avons étudié les mécanismes immunologiques par lesquels cette immunosuppression peut engendrer cet effet bénéfique, ce qui nous a permis de mettre en évidence des phénomènes jamais rapportés jusqu'à maintenant. En effet, cette capacité immunosuppressive semble être reliée au pouvoir régulateur de certaines cellules (monocytes/macrophages) généralement impliquées dans les processus d'initiation de la réponse immune de type cellulaire et humoral. Cette régulation serait médiée par l'intermédiaire d'un ou de plusieurs produits de sécrétion de ces cellules sensibles à l'indométhacine, et qui peuvent être forts importants dans la régulation de la réponse immune. Les résultats décrits dans cette thèse nous permettent de conclure que le recours aux transfusions sanguines dans la préparation des patients en vue d'une transplantation rénale est vraiment une approche indispensable si nous voulons optimiser les chances de réussite des greffes de rein. Cette méthode peut être qualifiée d'immunosuppressive et s'avère peu risquée pour le patient en autant que les effets sur la réponse immune sont évalués et suivis par des méthodes appropriées. / Montréal Trigonix inc. 2018

Les granulocytes neutrophiles sont les cellules immunitaires les plus abondantes dans l'organisme. Elles constituent notre première ligne de défense contre les infections microbiennes. Les personnes neutropéniques sont à haut risque de mortalité en cas d'infections microbiennes graves. Lorsque les traitements antimicrobiens standards sont inefficaces, les patients peuvent recevoir une transfusion de concentré de granulocytes (CG) pour rétablir temporairement un nombre de neutrophiles en circulation permettant d'éradiquer l'infection. Au Canada, les CG sont préparés par Héma-Québec à partir de donneurs stimulés avec une dose de prednisone augmentant le nombre de neutrophiles en circulation. Aux États-Unis le G-CSF sert d'agent de stimulation des donneurs. Les neutrophiles sont récoltés par leucaphérèse et certifiés pour la transfusion selon le nombre de neutrophiles récoltés. Or, ce critère ne reflète pas la viabilité et l'état fonctionnel des cellules transfusées. Notre étude compare la viabilité, le phénotype et les fonctions antimicrobiennes des neutrophiles obtenus des CG dérivés de prednisone et de G-CSF. La prednisone mobilise des neutrophiles matures avec une phagocytose augmentée mais le nombre de neutrophiles est souvent proche de la limite transfusable. Le G-CSF augmente considérablement le nombre de neutrophiles récoltés, dont près de la moitié sont immatures, en plus d'abaisser la chimiotaxie et d'augmenter la production de cytokines. D'après nos résultats, la durée d'entreposage des CG est le paramètre le plus critique pour le maintien de la viabilité et des fonctions antimicrobiennes des neutrophiles, particulièrement pour ceux dérivés du G-CSF alors que la leucaphérèse a un effet négligeable sur les deux types de CG. L'amélioration des processus de fabrication, d'entreposage des CG et leur certification avec un critère fonctionnel permettra de maintenir la viabilité et les fonctions des neutrophiles et d'assurer leur efficacité in vivo. / Neutrophil granulocyte are the most abundant immune cells in the organism. They constitute our first line of defence against invasive pathogens. Neutropenic patients with life-threatening infections can be transfused with granulocyte concentrates (GCs) to temporarily restore a sufficient number of circulating neutrophils to eradicate infection. In Canada, GC are prepared by Héma-Québec from donors pre-treated with a unique dose of prednisone enhancing the number of circulating neutrophils. In the U.S, G-CSF is used as mobilizing agent in the donors. Neutrophils are collected by leukapheresis and certified for transfusion according to the number of neutrophils collected. This criterion, however, does not reflect the viability and the functional capacity of the transfused cells. Our study compare the viability, the phenotype and antimicrobial functions of neutrophils from prednisone and G-CSF-derived GCs. Prednisone mobilizes mature neutrophils with enhanced phagocytosis although the number of collected neutrophils is sometimes below the required transfusion dose of 1 x10¹⁰ granulocytes per unit. G-CSF significantly increases the number of collected neutrophils, though almost half are immature, along with decreasing chemotaxis and increasing cytokine production. According to our results, storage duration is the most critical parameter for the preservation of neutrophils viability and antimicrobial functions, particularly for G-CSF-derived GC neutrophils whereas leukapheresis had negligible effect for both type of GCs. The improvement of GCs supply chain and storage as well as certification based on a functional criterion will allow to preserve the viability and effector functions of neutrophils and guaranty GCs in vivo efficacy.