Les SIV infectant les chimpanzés et les gorilles sont les précurseurs des virus de l'immunodéficience humaine de type 1. Les quatre groupes du VIH-1 sont le résultat de quatre transmissions virales des grands singes à l'Homme. Des méthodes non invasives ont permis d'identifier le réservoir des VIH-1 M et N dans deux communautés de chimpanzés (Ptt) au Cameroun et de montrer que les gorilles (Ggg) sont infectés par un SIV proche des VIH-1 O et P. Si le SIVgor n'a jamais été détecté chez les chimpanzés, la phylogénie montre que les Ptt ont transmis ce virus aux gorilles. Par une méthode pluridisciplinaire, nous avons étudié les caractéristiques de l'infection SIVgor en milieu naturel. Nous avons prospecté 13 sites au Cameroun et 2 en RCA. Au total, 2120 fèces de gorilles et 442 de chimpanzés ont été collectées. L'infection SIVgor a été détectée dans 3 sites Camerounais et les prévalences varient entre 3,2% et 4,6%, résultats plus faibles que ceux retrouvés chez les chimpanzés. Nous avons ensuite montré que plusieurs groupes sociaux de Ggg dont les domaines vitaux se chevauchent sont infectés et que les prévalences SIV dans les groupes peuvent dépasser 25%. Les virus touchant les gorilles du même groupe sont génétiquement proches montrant des liens épidémiologiques. Enfin, un suivi de l'infection réalisé de 2004 à 2009 sur un site a permis de découvrir un foyer d'infection, 2 cas de séroconversions et de retrouver une femelle gorille infectée à 5 ans d'intervalle. Dans ce site, la prévalence SIV est stable et le nombre de femelles infectées est plus important que le nombre de mâles. La structure sociale des gorilles et leur comportement peuvent alors expliquer en partie la répartition et la prévalence du SIVgor, ainsi que les différences avec l'infection chez les chimpanzés.Cette étude multidisciplinaire montre la faisabilité du suivi de l'infection SIV chez les gorilles en milieu naturel. Si le SIVgor est pathogène, le suivi pourra s'avérer essentiel chez cette espèce menacée d'extinction. / SIV infecting chimpanzees and gorillas are the precursors of the Human Immunodeficiency Virus type 1. The four groups of HIV-1 are the results of four different viral transmissions from apes to humans. Using non invasive methods we discovered the reservoir of HIV-1 M and N in two communities of chimpanzees (Ptt) in Cameroon and found that Gorillas (Ggg) are infected by a SIV close to HIV-1 O and P. While SIVgor has not yet been detected in chimpanzees, phylogeny shows that Ptt transmitted this virus to Ggg. Using a multidisciplinary approach, we studied the characteristics of the infection in wild living gorillas. We prospected 13 sites in Cameroon and 3 in CAR. 2120 fecal samples of gorillas and 442 of chimpanzees were collected. SIVgor infection was detected in 3 sites in Cameroon and the prevalence ranges from 3.2% to 4.6%, lower than in chimpanzees. Several social groups of gorillas with overlapping home-ranges were infected and the prevalence within group could exceed 25%. Viruses of the same group are genetically close, showing epidemiologic links. In a follow up study between 2004 and 2009 on one site, we discovered a focus of infection with 2 cases of seroconvertion and we re-sampled one infected female 5 years after. In this site, the prevalence of SIVgor is stable and the number of infected females is higher than the males. The social structure of gorillas and their behavior can partly explain for the repartition and prevalence of SIVgor, as well as the differences with the infection in chimpanzees. This multidisciplinary study proves the feasibility of a follow up study in wild living gorillas. If SIVgor turns out to be pathogenic, a follow up will be essential for this endangered species.

Les spumavirus (SV) sont des rétrovirus exogènes de la sous-famille des Spumavirinae appartenant à la famille des Retroviridae. L’infection naturelle chez les primates non humains (PNH) est décrite dans la nature et en captivité, avec 75 à 100% de singes adultes infectés. Chez les PNH, la transmission des SV se fait à travers des morsures très graves. Par ailleurs, ces virus ont été isolés chez des travailleurs de zoo, exposés aux animaux infectés dans le cadre de leur travail. Récemment, des études ont aussi montré l’infection dans le milieu naturel chez des chasseurs au Cameroun. Cependant, aucune pathologie n’a jamais pu être associée à l’infection par ces virus. Au Gabon, les infections par des SV n’ont été que très peu étudiées. Les objectifs de cette thèse sont donc :1) D’évaluer au Gabon, la prévalence des SV dans la colonie de Mandrills en captivité au centre de primatologie (CDP) du CIRMF, ainsi que dans la nature chez un grand nombre d’espèces de primates non humains ;2) De caractériser sur le plan moléculaire les souches SV circulant au Gabon ;3) D’identifier chez des personnes mordues par un PNH des cas de transmission interespèces.Dans la première partie de ce travail, nous avons montré que 83% (70/84) des mandrills du CDP (38 males et 46 femelles) et 60% (9/15) des mandrills sauvages étaient infectés par le SV. L’infection augmentait avec l’âge et la différence entre les males et les femelles n’était pas significative (84% et 82%, respectivement). Un fragment de 425pb de l’integrase a été amplifié dans 60/69 et 53 nouvelles séquences ont été isolées. L’analyse phylogénétique a mis en évidence la circulation de 11 souches différentes dans la colonie, toutes étroitement liées sauf une. La confirmation de ces résultats à l’aide de séquences de virus chez des mandrills sauvages démontre l’existence de deux groupes de mandrills (nord et sud) localisés de part et d’autre du fleuve Ogooué. En plus, nous avons étudié 497 échantillons de plasma et tissus prélevés chez 13 espèces simiennes dans la nature. L’analyse sérologique a montré l’infection par SV chez 10.8% (31/286). Le fragment de l’integrase a été caractérisé dans 38/497 échantillons, avec la description de nouvelles infections naturelles chez les C. solatus, C. nictitans et C. cephus. Dans la deuxième partie, nous avons décrit l’infection chez 20% (4/20) des travailleurs du CDP. La caractérisation moléculaire a été faite chez deux d’entre eux: l’un a été mordu il y a 10 ans par un mandrill clairement identifié, et l’autre par un macaque 25 ans auparavant. En milieu naturel, nous avons testé 78 personnes mordues par un PNH. Au total, 19 personnes mordues (24%) étaient séropositives pour le SV. Sur ces 19 individus, 15 séquences virales ont été obtenues dont 12 de gorilles, 2 de chimpanzés et une de cercopithèque. Ces résultats montrent que les PNH du Gabon sont infectés par les SV et que la transmission inter espèces des SV intervient chez des personnes mordues par ces animaux. / Foamy viruses are members of the Spumavirus genus of the Retroviridae family. These complex exogenous retroviruses are highly prevalent in several animal species, including nonhuman primates (NHP). The seroprevalence of antibodies to Simian foamy virus (SFVs) in captive adult NHP populations can reach 75-100%. SFV infection has been reported in people occupationally exposed to nonhuman primates in zoos. Recently, naturally acquired SFV infections were described in a group of hunters living in Cameroon, central Africa.In Gabon, foamy viruses are less studied. In our study, we evaluated the natural history of SFV in a free-ranging colony of mandrills (CIRMF primate center) and in mandrills living in natura in Gabon (central Africa). We also determined the SFV prevalence in a series of 497 NHP living in different parts of Gabon. Lastly, we investigated the possible transmission of SFVs to humans.First, SFV infection was determined by specific serological (Western blot) and molecular (nested PCR of the integrase region in the polymerase gene) assays. Seropositivity for SFV was found in 70/84 (83%) captive and 9/15 (60%) wild-caught mandrills. The 425-bp SFV integrase fragment was detected in peripheral blood DNA from 53 captive and 8 wild-caught mandrills.Sequence and phylogenetic studies demonstrated the presence of two distinct strains of mandrill SFV, one clade including SFVs from mandrills living in the northern part of Gabon and the second consisting of SFV from animals living in the south. Among the NHP, 10.8% (31/286) of the plasma/sera were SFV seropositive. Integrase gene was characterized in 38 samples with novel SFVs in several species of Cercopithecus.Second, the presence of SFV was also evaluated in 20 people who worked closely with mandrills and other NHP. Integrase region of 425 bp was found in 2/20 (10%) humans. One man who had been bitten 10 years earlier by a mandrill and another bitten 22 years earlier by a macaque were found to be SFV-infected, both at the Primate Centre. Comparative sequence analysis of the virus from the first man and from the mandrill showed nearly identical sequences, indicating genetic stability of SFV over time. The second man had a sequence close to SFVmac sequences. Of the 78 people, mostly hunters, who had been bitten or scratched by NHPs, 19 were SFV seropositive, with 15 cases confirmed by PCR. All but one were infected with ape SFV. We thus found novel SFV strains in NHPs in Gabon and high interspecies transmission of SFVs from gorilla bites.

Depuis la découverte du virus de l'Immunodéficience humaine, un lentivirus, comme agent pathogène responsable de l'épidémie du SIDA en 1983, beaucoup de progrès sur le sujet ont été réalisés. Il existe deux types de virus différents pouvant infecter l'Homme, le HIV-1 et le HIV-2. Ces deux virus se regroupent en différents groupes et sous-types qui témoignent d'une grande diversité inter et intra individus (notions de quasi-espèces). La découverte de lentivirus infectant naturellement au moins quarante-cinq espèces de primates en Afrique sub-saharienne, a permis un enrichissement des connaissances sur les origines des épidémies lentivirales humaines. Aujourd'hui , il est clairement admis que l'origine des épidémies d'HIV-1 et HIV-2 sont le résultat de transmissions zoonotiques de virus de chimpanzés/gorilles et de mangabeys enfumées, respectivement. La mise en évidence de nombreux SIV circulant chez ces primates non-humains indique bien le risque potentiel de nouvelles zoonoses dans la population humaine exposée, cependant, il peut paraître surprenant que jusqu'à maintenant, deux lignées lentivirales seulement ont été capables de franchir cette barrière d'espèce. Pour pouvoir se répliquer dans les cellules d'un nouvel hôte, un lentivirus doit pouvoir contrecarrer les différents facteurs de restriction exprimés par les cellules cibles tout en exploitant au maximum la machinerie cellulaire. La famille de protéines TRIM5, APOBEC3 et les protéines Tetherin/Bst2 et SAMHD1 sont capables de bloquer une infection rétrovirale. Dans ce travail, le rôle des protéines TRIM5 a été étudié ainsi que celui d'autres protéines interagissant avec des capsides rétrovirales, dans un contexte de transmission inter-espèces de lentivirus de primates. L'étude de TRIM5α humain a montré que cette protéine n'était capable de bloquer aucune des infections par les lentivirus primates testés dans cette étude, ni par les autres SIV. Nous avons pu mettre en évidence que la dépendance de la liaison à la Cyclophiline A pour l'infection des différents SIV était variable en fonction de la capside testée. Ainsi, si cette interaction est largement répandue parmi les différentes lignées de SIV, elle n'est toutefois pas universelle. La sensibilité des SIV à la déplétion de nucléoporines qui sont connues pour affecter l'infection par HIV-1, était également variable pour différents SIV, et la même diversité a été observée concernant les déplétions de RanBP2 et Nup153. De plus, nous avons découvert une capside de SIV soumise à une forte restriction de son infection dans les cellules humaines, ce phénotype a été nommé Ref2.Il a été suggéré qu'il existait une possible corrélation entre des variations de la capside de HIV-2 et la progression vers le SIDA, nous avons donc élaboré une étude afin de déterminer si les protéines TRIM5 étaient impliquées dans ce phénotype. La conclusion est que TRIM5α humaine ne restreint fortement aucune des capsides de HIV-2 testées provenant d'une cohorte d'individus à “progression rapide“ ou “lente“ vers le SIDA. Cependant nous avons observé une capacité d'infection qui corrélait avec la pathogénicité. Il est intéressant de noter que toutes les capsides d'HIV-2 testées étaient dépendantes de la présence de Cyclophiline A pour leur infection. Toutes ces capsides étaient sensibles à la déplétion de RanBP2, et l'interaction est très probablement médiée par le motif C-ter de RanBP2 qui a une forte homologie avec la Cyclophiline A. En conclusion, il est très probable que des SIV infectant naturellement des singes puissent utiliser les mêmes protéines que HIV-1, pour un éventuel passage inter-espèces. TRIM5α ne semble pas être une barrière efficace aux différents SIV, et l'interaction avec la Cyclophiline A est probablement très conservée par les lentivirus primates / Ever since HIV has been discovered to be the pathogenic agent that causes AIDS in 1983, much progress has been made in the field. Two different viruses are now known to infect humans, HIV-1 and HIV-2. These two distinct viruses have many sub-types and clades representing a high diversity inter and intra-individuals (quasi-species). The finding of HIV simian counterparts, the Simian Immunodeficiency Viruses (SIVs), has broadened the knowledge of primate lentiviruses and to date forty-five species of non-human primates are known to be infected with SIVs in sub-saharan Africa. It is now clear that HIV-1 and HIV-2 epidemics are the result of zoonosis from chimpanzees/gorillas and sooty mangabeys, respectively. With such a big diversity of SIVs in the wild and a frequent contact of SIV infected monkey species with humans, it is interesting that so far, only two lineages breached the species barrier and infected human populations. To be able to correctly infect a cell, a lentivirus has to overcome the installed cellular barriers known as restriction factors while at the same time correctly exploiting the established host cellular machinery. Proteins such as TRIM5, APOBEC3, Tetherin/Bst2, SAMHD1 are able to restrict retroviral infections in certain conditions. In this thesis, it has been evaluated the role of TRIM5 proteins and other capsid interacting proteins with a scope to the eventuality of a cross-species transmission infection. The results showed that human TRIM5alpha does not restrict any of the primate lentiviruses tested, and so far, no primate lentivirus is known to be restricted by it. Cyclophilin A binding and dependence is variable depending on the SIV capsid; this interaction is widespread among the primate lentiviruses phylogenetic tree but not a universal phenotype. Different capsids from SIVs have been tested for the sensitivity to the depletion of nucleoporins that are known to be used by HIV-1 in its infection; it has been concluded that the same diversity applies to the interaction with RanBP2 and Nup153. Additionally, we identified a SIV capsid that is highly restricted in human cells; this phenotype was called Ref2. With the report of a possible correlation between HIV-2 capsid variations and different levels of progression to AIDS, we devised a study aiming to identify if TRIM5 proteins were involved in this phenotype. We concluded that human TRIM5alpha does not restrict any HIV-2 capsid obtained from a HIV-2 cohort, in which individuals were presenting different levels of progression to AIDS. However, we observed a different viral fitness that correlated with pathogenicity. Moreover, Cyclophilin A dependence seems ubiquitous among all of the tested HIV-2 capsids. All of these capsids are sensitive to RanBP2 depletion and the interaction is much likely mediated by RanBP2's C-terminal motif that shares a high homology with Cyclophilin A. Summing up, it is much likely that some SIVs that still circulate in the wild can hijack the same specific cellular co-factors as HIV-1 to produce a new epidemic in humans. TRIM5α does not seem to be a potent barrier to an eventual cross-species transmission from lower primates to humans, and Cyclophilin A interaction seems to play a major role to the infection of some SIVs.