El transplantament pulmonar constitueix en l’actualitat una opció de tractament per a la malaltia pulmonar terminal, però una llarga història de contratemps està darrera d’aquesta possibilitat. L’onze de juny de l’any 1963 James D. Hardy va realitzar el primer transplantament pulmonar en humans. El receptor era un home de 58 anys, John Russel, amb el diagnòstic de base de càncer de pulmó, insuficiència respiratòria i insuficiència renal. El diagnòstic de càncer s’havia realitzat en el penal on estava ingressat per una condemna a mort per haver comès un assassinat l’any 1957. Russel va rebre la proposició del transplantament pulmonar i, després de ser informat de que la operació no s’havia intentat mai en sers humans, va acceptar sotmetre’s al transplantament, sabent que la seva condemna seria commutada pel governador de l’estat per la seva 'contribució a la causa de la humanitat'. Es va procedir al transplantament del pulmó esquerra amb un resultat inicial satisfactori però el pacient va presentar deteriorament de la seva funció renal que va condicionar que fos èxitus al 16º dia, tot i que amb bona funció pulmonar. L’any 1968 Denton Cooley feia el primer transplantament en bloc de cor i dos pulmons, sense èxit. No va ser fins l’any 1971 que es va publicar una nova experiència realitzada per Fritz Derom, un cirurgia belga, que va aconseguir un cas amb 10 mesos de supervivència que va ser èxitus per rebuig crònic. Durant els anys 70 es van realitzar diferents intents amb resultats poc favorables, van provocar la pràctica desaparició de la tècnica. El gran pas es va donar amb l’aplicació dels immunosupressors de nova generació, com la ciclosporina que va permetre tornar a plantejar la realització del transplantament de cor i pulmó en bloc amb resultats esperançadors a Stanford, a càrrec de Shumway i Reitz. Va ser finalment el grup de Toronto, amb Cooper al capdavant qui, a principis dels vuitanta amb la introducció d’algunes millores tècniques, els que assentarien definitivament les bases del transplantament unipulmonar i, en l’any 1986 del bipulmonar, mostrant als pocs anys resultats força esperançadors. El resultat ha estat que fins el 30 de juny de l’any 2008 s’havien registrat gairebé 30.000 transplantaments pulmonars a tot el mon. A Espanya es va iniciar el programa de transplantament pulmonar en la dècada dels 90. El primer transplantament pulmonar realitzat amb èxit es va fer a l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i posteriorment es va estendre a altres centres del país com Hospital Puerta de Hierro y l’Hospital Ramón y Cajal (Madrid), Hospital La Fe (Valencia), Hospital Reina Sofia (Cordoba), Hospital Marqués de Valdecilla (Santander) i Juan Canalejo (La Coruña). A Espanya a finals de l’any 2009 ja s’havien realitzat més de 2000 transplantaments pulmonars, i a l’Hospital Universitari Vall d’Hebron l’any 2009 es va celebrar els 500 transplantaments pulmonars. L’activitat a Espanya ha anat en augment i semblava estabilitzar-se cap al voltant dels 160 transplantaments pulmonars a l’any, però la tendència en els últims anys ha tornat a ser la del increment, havent-se realitzat 219 transplantaments pulmonars l’any 2009.

El motiu d'aquesta tesi ha estat trobar indicadors analítics capaços de senyalar canvis significatius en l'estat de salut dels pacients transplantats renals, abans de qualsevol manifestació clínica. En el seguiment de pacients es sol.liciten repetidament proves analítiques al llarg del temps, essent molt important determinar la diferència mínima entre resultats consecutius, d'una mateixa magnitud biològica, que expressen un canvi significatiu. Aquest és el anomenat "valor de referència d'un canvi". L'aplicació clínica que d'aquest valor es deriva és clau per a prendre decisions correctes, per la qual cosa s'ha de tenir en compte l'opinió del metge a l'hora d'establir el valor de referència d'un canvi per a cada situació clínica concreta. Està demostrat que el valor de referència d'un canvi depèn de la variabilitat biològica intraindividual, el valor de la qual està publicat per un gran nombre de magnituds biològiques en persones sanes. Els pacients transplantats es troben en "un cert estat de salut ", en el qual és important optimitzar el seguiment , perquè la detecció precoç de possibles alteracions funcionals és decisiva per a decidir el tractament més adient.En aquesta tesi s'han utilitzat les dades obtingudes al aplicar el protocol assistencial de seguiment dels pacients posttrasplantats renals, per establir l'equilibri homeostàtic (període de màxima estabilitat) en aquests pacients. Comença entre les 2 i 8 setmanes després del trasplant, depenent del pacient, comprèn un interval de 8 determinacions i es manté durant una mitjana de 3 mesos. Durant aquest període s'han estimat els components de variabilitat biològica intra e interindividual, havent-se comprovat que la obtenció de mostres en intervals de temps irregulars no influeix els valors de variabilitat biològica intraindividual obtinguts. Així s'ha constatat que el protocol assistencial és apropiat per estimar la variabilitat biològica, la qual cosa fa que aquest model d'estudi pugui ser extrapolat a altres patologies. Els valors de variabilitat biològica intra e interindividual en el posttrasplantament renal són diferents dels obtinguts en persones sanes. Les magnituds amb més gran individualitat, idònies per a detectar canvis significatius, són creatinina i urats en sang. S'ha calculat el valor de referència d'un canvi (VRC) per aquestes dues magnituds.Per augmentar el valor predictiu d'un canvi en l'estat de salut, s'han utilitzat valors VRC combinant les dues magnituds, un cop demostrada la independència entre ambdues durant el període de màxima estabilitat. La validesa diagnòstica dels VRC combinats de creatinina i urats s'ha estimat en un grup de 75 pacients trasplantats renals (57 clínicament estables i 18 amb rebuig agut desprès d'un curt període d'estabilitat clínica), calculant els VRC a diferents intervals de probabilitat. Amb la finalitat d'optimitzar la utilitat clínica dels VRC calculats, s'ha tingut en compte el criteri mèdic. Per això, s'ha desenvolupat una enquesta dirigida als nefròlegs responsables del seguiment del pacient trasplantat renal. Dels resultats obtinguts es dedueix que els VRC de creatinina de 18.1% i d'urats de 19.8% (interval de probabilitat del 85%) presenten la millor combinació en quant a sensibilitat, especificitat i valor predictiu per a detectar rebuig o complicacions renals.S'ha verificat la utilitat clínica del model definit (VRC combinat de creatinina i urats) en un altre grup de pacients, constatant la detecció de potencials crisis subclíniques en aquest nou grup.Com a conseqüència pràctica d'aquesta tesi s'ha previst incorporar, en el sistema informàtic del laboratori, un algoritme de càlcul dels VRC als resultats de creatinina i urats de tots els pacients posttrasplantats renals . Qualsevol resultat que superi els VRC definits, serà específicament assenyalat com a indicatiu de canvi significatiu. / The aim of this thesis was to encounter analytic markers that indicate significant changes in the health status of kidney transplant recipients before clinical manifestations are evident. During patient follow-up for many pathologies, repeated analytic tests are requested over time. In specific biological constituents, it is useful to determine the minimum difference in consecutive results that expresses a significant change in health status. This difference is termed reference change value. Clinical application of this concept affects decisions regarding treatment; therefore, the opinion of clinicians must be considered when establishing the reference change value for specific clinical situations.It has been demonstrated that the reference change value depends on intraindividual biological variation. Published values for intraindividual variation of many constituents in healthy subjects are now available.The situation of renal transplanted patients can be considered a certain state of health, in which it is important to optimize follow-up, since early detection of potential functional alterations is decisive for determining appropriate treatment.This thesis used data obtained from application of a hospital follow up protocol for renal transplant patients in order to establish the time of homeostatic balance (period of maximum stability) in this clinical situation. It was found that the stable period begins 2 to 8 weeks after transplantation, depending on the patient, includes an interval of 8 determinations, and is maintained for a mean of 3 months. Intra- and interindividual biological variation were estimated during this period, after confirming that analysis of samples collected over irregular intervals of time does not affect the intraindividual biological variability results obtained. This point is important because it means that values found with an established hospital protocol can be used for estimating biological variation, making it easier to use the model for the study of other pathologies.The intra- and interindividual biological variation values in renal post-transplantation are different from those in healthy subjects. The constituents with highest individuality, ideal for detecting significant changes, were found to be serum creatinine and urates. The reference change value (RCV) was calculated for these two constituents and it was determined that their values during the maximum stability period were independent of each other. Thus, the RCV of the two in combination could be used to increase the predictive value of a change in health status. The diagnostic validity of the combined RCVs of serum creatinine and urates was then estimated in 75 renal transplant recipients (57 clinically stable and 18 with acute rejection after a short period of clinical stability), calculating the RCV at different levels of probability. With the aim of optimizing the clinical usefulness of the RCVs calculated, medical criteria were taken into account. A structured questionnaire was designed to know the opinion of nephrologists responsible for the follow up of renal transplant patients. From the results obtained it was deduced that an RCV of 18.1% for creatinine and 19.8% for urates (interval of probability of 85%) presented the best combination in terms of sensitivity, specificity and predictive value to detect rejection or renal complications. The clinical utility of the model defined (combined RCV of creatinine and urates) was verified by using it in another group of transplant patients. Potential subclinical crises were also detected in this new group.As a practical consequence of this thesis, the hospital laboratory will incorporate an algorithm in its data processing system to calculate the RCVs for creatinine and urates during serial testing of all renal transplanted patients. Results surpassing the defined RCVs will be highlighted by a marking system to advise clinicians that a significant change has occurred in patient status.

El trasplante hepático es el tratamiento de elección en pacientes con hepatopatías en fase terminal. En la actualidad puede ofrecerse con esta terapéutica una supervivencia a los tres años que oscila entre el 60 y el 80%. Una vez superados los problemas de técnica quirúrgica y reanimación, los factores que pueden limitar el éxito del trasplante hepático son la presencia de rechazo y la aparición de infecciones. Se han buscado métodos para diagnosticar con prontitud el rechazo y se han tratado de encontrar factores que pudieran servir de predicción del rechazo. La gran variabilidad de los resultados y en otros casos la sofisticación de las técnicas o de la infraestructura necesaria para aplicarlas ha hecho que no se hayan adoptado de manera sistemática para diagnosticar el rechazo, Por otra parte la similitud que desde el punto de vista semiológico y bioquímico, presentan otras situaciones clínicas distintas del rechazo, hace que sea necesario asegurar el diagnóstico. Esto es particularmente importante, porque el aumento de los niveles de inmunosupresión puede aumentar el riesgo o la susceptibilidad de los pacientes frente a los agentes infecciosos, fundamentalmente víricos. La rapidez con que se inicia la administración de dosis crecientes de fármacos inmunosupresores puede ser vital a la hora de controlar el rechazo, pero también puede aumentar innecesariamente el riesgo de infección si en realidad el problema que presenta el paciente es otro. Estos precedentes, han acentuado la necesidad de obtener una biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento. Sin embargo en situaciones especiales el tiempo que puede tardarse en "leer" la biopsia puede significar perder un tiempo precioso durante el cual el rechazo puede progresar. Con estas premisas se ha realizado una hipótesis de trabajo que pretende conocer si hay algunas alteraciones en los parámetros bioquímicos de función hepática o en otras variables que sean un índice seguro de rechazo, y asimismo conocer si existen datos en el donante o en el receptor que sirvan de predicción del rechazo. Esta tesis pretende a su vez concretar en una ecuación matemática la posibilidad de que una disfunción hepática sea un rechazo y establecer grupos de riesgo de presentar un rechazo a lo largo del tiempo. El estudio se realizó en los 100 primeros trasplantes realizados en el Hospital Clínic de Barcelona, entre junio de 1988 y Octubre de 1990. El seguimiento medio era de 11±8 meses, con un máximo de 30 meses y un mínimo de 3 meses. El 50% de los pacientes había superado los 10 meses de seguimiento. El estudio analiza el primer episodio de disfunción hepática tras el trasplante. Para el diagnóstico de rechazo se utilizaron criterios clínicos bioquímicos e histológicos. La biopsia fue considerada como el único criterio determinante para el diagnóstico de rechazo, e imprescindible para que el caso fuera incluido en el estudio. De esta manera quedaron configurados dos grandes grupos. El primero constituido por aquellos trasplantes en los que la biopsia mostró la existencia de un rechazo, y el segundo por los que la biopsia no demostró la presencia de un rechazo. A partir de este dato se recogió de cada trasplante una serie de variables obtenidas antes, durante o después del trasplante que fueron agrupados en las denominadas Variables Relacionadas con el donante, Variables Relacionadas con el Receptor, Variables relacionadas con el episodio de Rechazo y Variables que correlacionan Donante y Receptor. En total se han analizado en cada trasplante 33 variables. El estudio estadístico se realizó mediante un análisis bivariante con la variable dependiente Rechazo y las otras variables del donante y del receptor, seguidas de una regresión logística para identificar los parámetros con significación pronóstica independiente. Asimismo se analizó la probabilidad de presentar un rechazo a Jo largo del tiempo mediante la comparación de curvas de supervivencia mediante los test de Brelow y Mantel-Cox. Los resultados obtenidos permitieron contestar a modo de conclusión las preguntas planteadas en la hipótesis de trabajo: 1.- ¿Existen algunas alteraciones en los parámetros bioquímicos de función hepática o en otras "aria bies que se desprenden del estudio del donante y del receptor que sean un índice seguro de diagnóstico de rechazo? Sí. El estudio realizado permitió separar dos tipos de pacientes en función de la presencia o no de rechazo. El análisis entre los dos grupos demostró que existían algunas diferencias entre ellos que eran significativas desde el punto de vista estadístico. Después de realizar el estudio bivariable se han determinado unos puntos de corte de cada variable que con el estudio estadístico ofrecen una sensibilidad y especificidad alta con una probabilidad de diagnosticar correctamente entre el 81% y el 87% de los pacientes. Tras este estudio se realizó un estudio multivariable en el que se introdujeron las variables que habían resultado significativas en el estudio univariable y otras que razonablemente podían estar implicadas desde el punto de vista médico. En el modelo final resultaron ser significativas cuatro variables, tres de ellas cuantitativas como son el valor de bilirrubina, el valor de Gammaglutamiltranspeptidasa y la edad del receptor y una cualitativa que fue la compatibilidad entre donante y receptor a nivel del "locus" B del Complejo Mayor de Histocompatibilidad. 2.- ¿Existen algunos datos obtenidos del estudio del receptor que puedan servir de predicción de la aparición de un rechazo a lo largo del tiempo? Sí. El interés de esta tesis se centraba no sólo en el análisis del rechazo a partir del momento de su aparición sino también en considerar si existían factores que sirvieran de predicción de la aparición del rechazo. Estos factores se han definido en este estudio tras la realización de curvas de supervivencia. El único factor dependiente del receptor que tienen capacidad de predicción de la aparición del rechazo en nuestros trasplantes es el Diagnóstico por el que se indica el Trasplante. A través del estudio estadístico realizado se pudo establecer una gradación de mayor a menor rechazo en función del diagnóstico. Los pacientes con un trasplante realizado por una Insuficiencia Hepática Aguda, tienen una mayor incidencia de rechazo agudo. Este hecho no es dependiente de la compatibilidad ABO. La necesidad acuciante de un órgano hace que en estos pacientes no se respete la compatibilidad sanguínea. Por esta razón se podía suponer que este grupo de pacientes el rechazo agudo era una consecuencia de la trasgresión de la compatibilidad ABO. Esto no es así porque el número de pacientes con ABO incompatible es insignificante. Por otra parte se ha podido observar que los pacientes con Cirrosis de etiología alcohólica tienen una menor probabilidad de presentar un rechazo a lo largo del tiempo, significativamente menor que el que presentan los pacientes con Cirrosis de etiología no alcohólica como son las criptogenéticas o las post-hepáticas. 3.- ¿Existen algunos dalos obtenidos del estudio del donante que puedan servir de predicción de la aparición de un rechazo a lo largo del tiempo? Sí. Al igual que en la pregunta anterior de la hipótesis se han calculado curvas de supervivencia de cada parámetro hasta el momento en que los pacientes han presentado un rechazo. Se han encontrado dos parámetros dependientes del estudio del donante que podrían servir de predicción de la aparición de un rechazo, y que son el sexo del donante y también el tipo de Solución de Preservación utilizado. Los trasplantes realizados con donantes de sexo femenino tienen un tiempo libre de rechazo significativamente mayor que los de sexo masculino. Del mismo modo, los órganos preservados con el método que hemos denominado combinado tienen un mayor tiempo libre de rechazo que los preservados con Solución de Eurocollins o Solución de Wisconsin aisladas. 4.- ¿Podría concretarse en una ecuación matemática la probabilidad de que una determinada disfunción hepática, en un determinado receptor al que se le ha trasplantado un determinado hígado fuera un rechazo? Sí. Para contestar a esta pregunta planteada en la hipótesis hemos utilizado las variables que demostraren capacidad pronostica independiente para diagnosticar el rechazo. Los resultados se han concretado en la siguiente ecuación en la cual se tienen en cuenta estas variables en función de los puntos de corte y de los coeficientes de regresión: e(2.9971+edadx(-0.19868)+ MMBx2.7666 +Bix4.5203+GPTx5.6646) PROB= ----------------------------------------------------------------------------------------------- 1+e(2.9971+edadx(-0.19868)+MMBx2.7666+Bix4.5203+GPTx5.6646) Esta ecuación ofrece según el cálculo de probabilidades un valor global de alrededor del 90%. Se ha validado en un grupo de enfermos pertenecientes a la misma Unidad distintos de la serie inicial de 100 Trasplantes. Se han considerado tanto los primeros episodios como los segundos o terceros episodios de disfunción hepática. Los resultados obtenidos tras la validación demuestran que con esta ecuación es posible diagnosticar correctamente las tres cuartas partes de los episodios de disfunción hepática que aparecen tras el trasplante. 5.- ¿Sería posible establecer distintos grupos de riesgo de presentar un rechazo a lo largo del tiempo, en función de parámetros obtenidos del estudio del donante y del receptor? Sí. El estudio multivariable que se realizó con todos los factores significativos demostró que existía como único factor pronóstico independiente, el diagnóstico con el que se había realizado la indicación del trasplante. Existía una clara gradación en el sentido de que los pacientes con trasplante por Insuficiencia Hepática Aguda tienen un mayor probabilidad de presentar un rechazo o sea tienen un menor tiempo libre de rechazo. A continuación el grupo de las Enfermedades de predominio Colestásico constituidas en su mayor parte por Cirrosis Biliares Primarias. En tercer lugar se situaron los pacientes con Enfermedades de predominio hepatocelular en el que estaban incluidos los pacientes con cirrosis de variada etiología. Por último, como grupo en el que existe un mayor tiempo libre de rechazo están los pacientes con una hepatopatía alcohólica. Este hecho es un punto que debe unirse a las consideraciones éticas que se han invocado para que el grupo de los pacientes alcohólicos no sea discriminado a la hora de indicar un trasplante hepático. / Rejection is one of the most important problems alter liver transplantation (OLT).The aim of the present study was to evaluate the possibility of diagnosis of rejection only by biochemical parameters. Besides to study different preoperative and postoperative factors that may influence in the incidence of rejection episodes. MATERIAL AND METHODS: From June 1988 to October 1990, 82 OLT were performed. 66p were male and 16 female. Triple therapy immunosuppresive regimen was used (Cyclosporine, Azathioprine and Prednisone). During the follow-up period, 89 fine-needle aspiration biopsies were performed due to liver graft dysfunction episodes. Variables considered were: Liver Function tests, donor and recipient age, sex, CMV status, ABO compatibility, HLA mismatch, Crossmatch, preservation solution, and indication for OLT (hepatocellular, cholestatic, fulminant hepatic failure , and retransplantation, Statistical Analysis: Univariate and Multivariate Methods (proportional hazard model with co-variates) were used. Only the first liver dysfunction episode was considered. According to histologic findings the samples were divided in Group 1: rejection present (60), Group 2: No signs of rejection (22). Median follow up was of 10 months (range from 3 to 28). RESULTS: Patients with rejection episodes significantly differed in the value of: Bilirrubín >2.5 mg%, AST>701.U, age (inverse related) and mismatch B. Regression model was used and applied in a formula where the above variables were considered. Overall diagnosis sensibility and specificity was around 75%. Incidence of rejection was equally distributed with respect to donor age (26.3 vs. 25.3) and recipient age (44.9 vs. 48.6) Patients without sex mismatch rejected in 54.7%, while patients with sex mismatch rejected in 45.2%. Donor/recipient CMV+/- did not influence on rejection. A total of 6 positive crossmatch were detected, only one in the group of no rejection episodes. With respect to HLA mismatch, most of our patients had 5 or 6 MM (55). Finally patients with alcoholic cirrhosis had a low incidence of rejection (5 out of 14). Multivariate analysis confirmed the predictive value of the type of cirrhosis on the incidence of rejection (X2=7.7, p<0.005). CONCLUSION: Using the formula here in proposed the possibility to diagnose rejection episodes over 75%. Out of the preoperative risk factors studied we have found that only patients with alcoholic cirrhosis have demonstrated a low risk for rejection.

.La recurrencia de la infección por el VHC se produce de forma universal tras el trasplante hepático. La hepatopatía secundaria a la recurrencia de la infección tras el trasplante hepático evoluciona de forma más rápida que en sujetos inmunocompetentes y condiciona una peor supervivencia del injerto y del paciente.-El estudio de la cinética viral del VHC durante el trasplante y en la fase inmediatamente posterior. A través de este estudio se describió un descenso rápido de la carga viral en la fase anhepática y en la de reperfusión debido a la falta de producción de viriones y de aclaramiento hepático. Sin embargo, el ARN del VHC es detectable durante prácticamente todo el proceso y es a partir de estas partículas circulantes que se infecta el injerto. La replicación viral se inicia a las pocas horas tras la reperfusión hepática como lo demuestra el incremento de la carga viral que se produce en los días posteriores.-Eficacia y seguridad del tratamiento antiviral con interferón y ribavirina en pacientes cirróticos infectados por el VHC en lista de espera para trasplante hepático. Una de las estrategias propuestas para impedir la recidiva de la infección tras el TH es la erradicación del VHC en la fase pre-TH. La cirrosis avanzada constituye una contraindicación para el tratamiento antiviral con interferón y ribavirina. Sin embargo, con una selección adecuada de los pacientes y un seguimiento estrecho, la eficacia del tratamiento antiviral alcanzó un 30% (negativización del ARN-VHC).En un 20% de los pacientes del estudio se logró evitar la recidiva de la infección tras el trasplante-Recurrencia de la infección por el VHC tras el TH en receptores de órganos cadavéricos versus receptores de donante vivo. A través de este estudio prospectivo se demostró que la recurrencia de la infección por el VHC en receptores de donante vivo es significativamente más grave que en los receptores de órgano cadavérico. Las complicaciones biliares o el fenómeno de la regeneración hepática podrían justificar esta mayor agresividad. Estos resultados deberían tenerse en cuenta en la toma de decisiones por parte de los diferentes equipos de transplante ya que podría comprometer la supervivencia del injerto y del paciente. / ."Hepatitis C virus (HCV) infection recurrence after liver transplantation: prognostic factors for early and severe recurrence."HCV recurrence after liver transplantation (LT) is almost universal. HCV-related liver disease progresses more rapidly after liver transplantation than in immunocompetent individuals. Thus, survival after LT is also lower in these patients compared to other groups.-HCV virus kinetics during and immediately after LT. This study demonstrated a sharp decrease in viral load during the anhepatic phase and reperfusion, most likely owing to a lack of virions production and hepatic clearance.However, HCV-RNA is detectable during almost all the surgical procedure and circulating virions are supposed to cause graft infection.Viral replication begins immediately after graft reperfusion as demonstrated by the rapid increase in viral load during the first days after transplantation.-Efficacy and safety of antiviral therapy in HCV-cirrhotic patiens awaiting liver transplantation. One of the strategies that may avoid HCV-recurrence after LT is to erradicate viral infection before the surgery. Antiviral therapy is contraindicated in decompensated cirrhotic patients because its relative low efficacy and high risk of adverse events. However, we have demonstrated that an accurate selection and follow up of patients can lead to a succesful outcome in 30% of them (HCV-negativization during treatment). HCV-recurrence after LT was avoided in 20% of patients.-HCV-recurrence after living donor and cadaveric donor liver transplantation. In this prospective study we observed that HCV recurrence was significantly more severe in living donor liver transplantation compared to cadaveric liver transplantation.Type of donor (living vs cadaveric) was an independent prognostic factor for severe HCV-recurrence. Biliary complications and liver regeneration may play a role in this more severe outcome of HCV recurrence after living donor liver transplantation.These results should be taken into account in the decission-making process of transplant programs, since severe HCV-recurrence may ultimately compromise graft and patient survival.