La schizophrénie est une pathologie sévère et fréquente. Elle constitue un problème majeur de santé publique. Les traitements disponibles présentent des problèmes de tolérance non négligeables et leur efficacité reste modérée. La recherche en pharmacogénétique des antipsychotiques a pour objectif d’aider les prescripteurs à choisir les traitements de façon plus rationnelle. Les carences méthodologiques des premières études réalisées expliquent sans doute le peu de résultat répliqué à ce jour. Dans une cohorte de patients schizophrènes caucasiens traités par olanzapine ou rispéridone et évaluée prospectivement pour l’efficacité et la tolérance du traitement, nous avons d’abord recherché des critères cliniques permettant de prédire la réponse au traitement. L’age précoce de début des troubles et la durée de la maladie sont des prédicteurs individuels de la mauvaise réponse au traitement. Nous avons également étudié l’implication de variants génétiques du transporteur de la noradrénaline dans l’efficacité des traitements. Nous avons observé l’implication de deux polymorphismes dans la décroissance des symptômes positifs sous traitement. L’analyse de l’impact du variant C825T de la GNB3 dans la prise de poids sous antipsychotique n’a pas retrouvé d’association significative. Enfin, nous avons étudié l’ensemble des variants alléliques du cytochrome P450 2D6 dans cette cohorte de patients schizophrènes comparée à des témoins. L’allèle CYP2D6*2 était associé à un effet protecteur vis à vis de la schizophrénie. Les associations retrouvées devraient aider à mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la schizophrénie et la réponse au traitement / Schizophrenia is a frequent and severe disease. It constitutes a major public health problem. All the available treatments however, have significant adverse side-effects and their efficacy remains moderate. The aim of pharmacogenetic research is to help practitioners to choose treatments in a more rational way. The methodological limits of the first published studies probably explain the lack of replication of such studies. In a prospective study of a sample of Caucasian schizophrenic patients treated with olanzapine or risperidone, clinical criteria were assessed as factors that may predict drug response. Early onset and duration of the disease, individually predicted an unfavourable drug response. We also studied genetic variants of the norepinephrine transporter to see how they may affect antipsychotic drug efficacy. Two polymorphisms were associated with a reduction in positive symptoms in treated schizophrenic patients. No association between the GBN3 C825T variant and weight gain in patients treated by antispychotic drugs was observed. Finally, we genotyped all the cytochrome P450 2D6 allelic variants in the same Caucasian schizophrenic sample and a Caucasian origin control cohort. The CYP2D6*2 allele was strongly associated with protection towards schizophrenia. The two observed associations may help to better understand the still unwell known physiopathological mechanisms implicated in schizophrenia aetiology and antipsychotic drug response

La schizophrénie est une pathologie fréquente et grave qui touche environ 1% de la population adulte jeune et constitue un problème majeur de santé public. Son mode évolutif reste marqué par la chronicité et la fréquence des rechutes. Depuis les années 1950 l'apport des neuroleptiques, puis celui des neuroleptiques atypiques présentant une meilleure tolérance neurologique, a considérablement modifié la prise en charge des patients souffrant de schizophrénie. Toutefois, les effets latéraux des neuroleptiques ont toujours constitués une des principales limites de cet apport thérapeutique la seconde étant l'importance des non réponses au traitement voire des résistances. Le pourcentage d'échec au traitement en phase aigue reste encore très élevé sans que l'on soit capable de prédire le risque de non réponse en fonction du traitement choisi. En pratique clinique, le choix thérapeutique se fait souvent de façon empirique. L'utilisation de critères diagnostics fiables et harmonisés (DSMIV) ainsi que l'approche de la réponse au traitement à l'aide d'outils de mesures dimensionnels (PANSS, BPRS, CGI) ont permis de réaliser une progression majeure dans l'abord de la recherche clinique dans la schizophrénie. En particulier les critères associés au pronostic évolutif ont pu être mieux appréhendés. Des facteurs prédictifs cliniques et précliniques d'une mauvaise réponse au traitement chez les patients principalement traités par des neuroleptiques conventionnels ont été décrits : l'âge de début de la maladie, la durée d'évolution sans traitement et la gravité de l'atteinte pour des critères cliniques. La pharmacogénétique étudie les mécanismes d'origine génétique impliqués dans la réponse aux médicaments et permet de mettre en évidence des critères prédictifs individuels en termes d'efficacité des traitements. Les données pharmacogénétiques concernant la réponse aux neuroleptiques sont présentées au cours de ce travail à travers une revue de la littérature. Les travaux effectués dans ce domaine concernent en particulier les hypothèses pharmacodynamiques et les gènes impliqués dans la synthèse des récepteurs aux monoamines. Les carences méthodologiques des 1ères études réalisées; en particulier en termes d'homogénéité ethnique des populations étudiées et d'évaluation du phénotype, expliquent que peu de résultat soient répliqués à ce jour. Dans une cohorte de patients schizophrènes caucasiens traités par olanzapine ou rispéridone et évaluée prospectivement pour l'efficacité et la tolérance du traitement, nous avons recherché des critères cliniques et socio-démographiques permettant de prédire la réponse au traitement. L'âge précoce de début des troubles et la durée de la maladie sont des prédicteurs individuels de la mauvaise réponse au traitement. Nous avons également étudié l'implication de variants génétiques du transporteur de la noradrénaline, inhibé par l'olanzapine et la rispéridone, dans l'efficacité des traitements antipsychotiques. Nous avons observé l'implication de 2 polymorphismes de ce transporteur dans la décroissance des symptômes positifs sous traitement. Ces travaux ont permis de confirmer la difficulté de prédire la réponse au traitement dans la schizophrénie sans développer des marqueurs biologiques fiables. L'apport de la pharmacogénétique semble une voie essentielle dans cette perspective.