Debido a la falta de órganos para trasplantes, los donantes a corazón parado constituyen una posible fuente de obtención de los mismos. El principal inconveniente que se presenta en tales casos es el tiempo de "isquemia caliente" a la cual están sometidos los órganos. Nuestro grupo investigador ha demostrado que la realización después de la parada cardíaca (PC) de un periodo de recirculación extracorpórea mediante la utilización de una bomba de "bypass" cardiopulmonar y oxigenación tisular antes del enfriamiento corporal total tiene un efecto beneficioso y es capaz de evitar las lesiones hepáticas, cosa que hace viable su trasplante. Este procedimiento se ha denominado "recirculación normotérmica" (RN).

El MELD y el sodio sérico son factores pronósticos en la cirrosis, pero no queda claro su papel en la evaluación del pronóstico en lista de espera para trasplante hepático y en tras el mismo. El objetivo de la presente tesis doctoral es evaluar la utlidad del MELD y el sodio sérico en la valoración pronóstica del paicente cirrótico antes y después del trasplante hepático. En el primer estudio se incluyeron 308 pacientes en lista de espera para trasplante hepático durante un periodo de 5 años encontrando que el MELD y el sodio sérico fueron los únicos factores independientes de supervivencia a los 3 y 12 meses de la inclusión en lista de espera, pero la adición del sodio al MELD no mejoró su capacidad para predecir el pronóstico. En el segundo estudio se incluyeron 241 pacientes trasplantados durante un periodo de 3 años con el objetivo de evaluar el papel de la hiponatremia al momento del trasplante sobre el pronóstico post-trasplante hepático. En este estudio se encontró que los pacientes con hiponatremia al trasplante presentaron un mayor número de complicaciones neurológicas, infecciones e insuficiencia renal durante el primer mes post-trasplante hepático. Además la supervivencia a los 3 meses postrasplante fue significativamente más baja en los pacientes con hiponatremia. De los resultados de la presente tesis doctoral se puede concluir lo siguente: 1) En pacientes con cirrosis la presencia de hiponatremia se asocia con mayor número de complicaciones tras el trasplante hepático. 2) La presencia de hiponatremia pre-trasplante hepático se asocia con una menor supervivencia a los 3 meses post-trasplante hepático. 3) El MELD y el sodio son predictores independiente de supervivencia en lista de espera para trasplante hepático. 4) La adición del sodio sérico al MELD no mejoró su capacidad en la predicción de la supervivencia en lista de espera.

Los donantes a corazón parado (DCP) tratados con recirculación normotérmica (RN) para revertir la lesión por isquemia caliente (IC) se han mostrado como una alternativa válida para paliar el déficit de órganos para el trasplante a nivel clínico y experimental.DISEÑO Y SUJETOS: Se analizó la acción por separado de diversas modificaciones durante la recirculación (RC) en hígados de donantes porcinos (Large-White, 25-35 Kg) respecto a un grupo control (GC=G30V; n=10) sometido a 60 min de IC, RC con bomba de circulación extracorpórea (CEC) con 2 periodos: RN a 37ºC (30 min) y recirculación hipotérmica (RH) (15ºC en superficie hepática) con flujo de bomba variable (FB). Se analizó: 1) el efecto de la Magnitud de FB (MFB) durante la RC sobre la Hemodinámica Hepática (HDH: Flujo arteria hepática (FAH), flujo portal (FP) y flujo hepático total (FHT)) y el metabolismo O2 (MTBO2) 2) el efecto de la lesión por isquemia-reperfusión mediante marcadores bioquímicos (BQ) de lesión hepatocitaria (AST, ALT), endotelial (Aclaramiento de ácido hialurónico: EHAH) y del estado energético (nucleótidos de adenina: NA) e histológicos (HT), 3) la supervivencia (5º día postrasplante), y 4) en G30V, G60V y G30SRH, hallar un valor predictivo precoz de supervivencia con el FB y la HDH. OBJETIVOS Y GRUPOS DE ESTUDIO: Se realizaron 4 trabajos. 1º trabajo: determinar el efecto de la MFB y el FB óptimo durante la RC: G30A (n=8; FB=2,4 L/min/m2) y G30B: (n=8; FB=1,2 L/min/m2); 2º trabajo: valorar el efecto de la prolongación de la RN a 60 min: G60V(n=8); 3º trabajo: valorar la supresión de la RH: G30SRH (n=8); 4º trabajo: valorar la acción HDH y hepatoprotectora de la dobutamina (DBT): G30DBT (n=8): DBT a 5 g/Kg/min durante la RC. TIEMPOS DE ESTUDIO: Basal (T1), Final IC (T2), Final RN (T3), Final RH (T4), 1h post-reperfusión (T5), postrasplante al 2º día (T6) y 5º día (T7). RESULTADOS/CONCLUSIONES: 1) La MFB determinó el FAH, el FP y el FHT, 2) La MFB modificó los contenidos de O2 portal y hepático total y fue directamente proporcional al aporte de O2, e inversamente a la extracción hepática de O2, 3) La MFB óptima debería ser superior o igual a 2,4 L/min/m2. 4) La MFB fue inversamente proporcional a ALT, AST, EHAH y daño biliar (HT). El FB constante, en lugar de FBV, podría mejorar la EHAH y recuperar los NA, 5) La prolongación de la RN a 60 min descendió progresivamente el FB, FAH, FP y FHT, sin afectación del MTBO2, disminuyó AST, ALT, mejoró la EHAH, los NA y la lesión HT, 6) La supresión de la RH disminuyó AST, ALT, y mejoró la EHAH y la HT, 7)El uso de DBT: aumentó el FHT a expensas del FP, aumentó el aporte, consumo y extracción de O2, sin variar los contenidos de O2 y disminuyó AST, ALT, mejoró la EHAH, los NA y la lesión HT. 8) La supervivencia media global (SM) fue del 60% y por grupos: 80% GC, 75% GSRH, del 62,5% en G30A y G30DBT y del 37,5%, en G30B. / "Liver transplantation in pigs from non-heart-beating donors. Effects of different modifications in cardiopulmonary bypass pump during recirculation on viability of liver allograft".TEXT:AIM: To evaluate liver graft viability from non-heart-beating donor (NHBD) pigs after sixty min of warm ischemia by independent modifications during cardiopulmonary bypass.MATERIAL AND METHODS: Pigs weighing 25-35 Kg underwent transplants with an allograft from a NHBD after sixty min of warm ischemia (WI). To determine the effect of every modification on recirculation, six groups were designed for donors: 1) Control Group=CG; n=10): They underwent Recirculation (RC) divided in two parts: 1) Normothermic recirculation at 37ºC for 30 min, 2) Hypothermic recirculation (HR) animals were cooled to 15ºC, and variable pump flow rate (VPFR). 2) High pump flow rate Group (HFG): n=8, 30 min NR at constant pump flow rate (2,4 L/min/m2). 3) Low pump flow rate Group (LFG): n=8, 30 min NR at constant pump flow rate (1,2 L/min/m2). 4) 60 min NR Group: (60NRG): n=8, 60 min NR (VPFR) and HR. 5) No hypothermic recirculation Group (NHR): n=8, 30 min NR (VPFR) without HR. 6) Dobutamine Group (DbtG): n=8, 5g/Kg/min dobutamine infusion rate during RC. First study: CG, HFG and LFG. Second study: CG and 60NRG, Third study: CG with NHRG. Fourth study: CG with DbtG.ANALYSIS: Survival after five days postransplantation, hemodynamic parameters (pump flow rate, hepatic arterial, portal and total hepatic blood flow rate) and oxygen metabolism parameters (hepatic oxygen extraction ratio, hepatic oxygen delivery and consumption) only during RC. Liver function markers (transaminases, hyaluronic acid clearance and metabolism energetic markers: adenine nucleotides and degradation products). Histological changes were evaluated at fifth day postransplantation. Statistics was performed with non parametric tests.RESULTS/CONCLUSIONS: 1) Pump flow rate determined hepatic blood flow parameters (hepatic artery, Portal vein and total hepatic flow) and modified delivery, consumption and hepatic oxygen extraction ratio. 3) Optimum pump flow ratio must be over 2,4 L/min/m2. 4) Extended NR to 60 min improved hepatocitary, endothelial and energetic function. 5) HR suppression improved hepatocitary and endothelial function. 6) Dobutamine addition during RC increased delivery, consumption and oxygen extraction ratio and recovered hepatocitary, endothelial and energetic metabolism function. 7) Survival rate mean was 60%, and by groups: CG: 80%, NHR: 75%, HFG and DbtG: 62,5%, and LFG: 37,5%.

La presente Tesis Doctoral analiza los criterios de selección del retrasplante hepático (ReTH), los resultados del ReTH y los factores pronósticos de supervivencia del injerto basándose en 2 estudios llevados a cabo por el Doctorando: Estudio 1: Martí J, Charco R, Ferrer J, Calatayud D, Rimola A, Navasa M, Fondevila C, Fuster J, Garcia-Valdecasas JC. “Optimization of liver grafts in liver retransplantation: a European singlecenter experience”. Surgery 2008; 144: 762-9. En este estudio se observó que a lo largo del tiempo algunas indicaciones como el rechazo crónico del injerto habían disminuido y que la calidad de los donantes (reflejada en el Donor Risk Index (DRI)) había empeorado especialmente por el aumento de su edad y la incidencia de accidente cerebrovascular como causa de muerte del donante. Sin embargo, en los últimos años se observó una mejoría de resultados del ReTH con una mayor supervivencia del injerto, un menor consumo de hemoderivados intraoperatorios y una tendencia a una menor tasa de infección, mortalidad y estancia postoperatoria. Además, los pacientes con una puntuación alta del modelo UNOS de Rosen presentaron una supervivencia de injerto a los 5 años superior al 50%, por lo que actualmente no debería ser considerada como una contraindicación para el ReTH y que la nueva situación en el ReTH debe emplazar a investigar sobre nuevos sistemas de selección en ReTH. Estudio 2: Martí J, Fuster J, Navasa M, Ferrer J, Rimola A, Pelegrina A, Fondevila C, Garcia-Valdecasas JC. “Effects of Graft Quality on Non-Urgent Liver Retransplantation Survival: Should We Avoid High-Risk Donors?” World Journal of Surgery 2012; 36(12):2914-22. En este estudio se focalizó la atención en el efecto de la calidad del donante en la supervivencia del injerto tras el ReTH no urgente (con intervalo superior entre trasplante primario y ReTH superior a 90 días) dividiendo los injertos en injertos de alto (DRI superior a 1.8) y de bajo riesgo (DRI inferior a 1.8), realizando estudio de la evolución de los resultados a lo largo del tiempo y estudio multivariado de la supervivencia del injerto que incluyó factores relacionados con el receptor y el donante. Se observó de nuevo el cambio de indicaciones de ReTH con el tiempo y el empeoramiento de la calidad de los donantes pero sólo se observó una tendencia a la mejoría de resultados del ReTH no urgente con el transcurso del tiempo. Al analizar el efecto de la calidad de los injertos se observó que el efecto deletéreo de los injertos de alto riesgo sobre la supervivencia desaparecía en el segundo período, por lo que actualmente se justificaría su uso en ReTH no urgente. Sin embargo, una edad del donante superior a 60 años se asociaba a una peor supervivencia del injerto. Dados los resultados de los estudios se concluye que: - Las mejoras en el proceso de TH han producido una mejoría de los resultados y un cambio en las indicaciones del ReTH a lo largo del tiempo, lo que tendrá efecto en los procesos de selección de ReTH en el futuro ya que los criterios actuales de selección de indicaciones de ReTH son de utilidad limitada. - En el momento actual el uso de injertos de alto riesgo es una opción válida porque las mejoras peroperatorias antagonizan el efecto negativo del uso de injertos procedentes de ECD. - Para mejorar los resultados debe tenerse en cuenta no sólo las condiciones del receptor sino también la calidad del donante, y en este sentido el uso de la edad como parámetro representativo de la calidad del donante puede ser una opción válida. / The present PhD thesis analyzes the selection criteria, results and prognostic factors in liver retransplantation (ReLT) based in 2 studies performed by the PhD candidate: Study 1: Martí J, Charco R, Ferrer J, Calatayud D, Rimola A, Navasa M, Fondevila C, Fuster J, Garcia-Valdecasas JC. “Optimization of liver grafts in liver retransplantation: a European singlecenter experience”. Surgery 2008; 144: 762-9. Study 2: Martí J, Fuster J, Navasa M, Ferrer J, Rimola A, Pelegrina A, Fondevila C, Garcia-Valdecasas JC. “Effects of Graft Quality on Non-Urgent Liver Retransplantation Survival: Should We Avoid High-Risk Donors?”. World Journal of Surgery 2012; 36(12):2914-22. From the results of both studies, the present PhD thesis conclusions are: 1) Improvements in liver transplantation processes have led to an improvement in ReLT results and a change in indications for ReLT along the time, a fact that suggests that the utility of current selection criteria for ReLT is limited and that in the future new selection criteria taking into account these changes are needed. 2) Currently, the use of grafts from high risk donors is a valid option because the perioperative improvements in liver transplantation and ReLT oppose to the deleterious effects of extended criteria donors on graft survival. 3) In order to improve the non-urgent ReLT results, donor quality should be taken into account moreover of recipient conditions. Regarding this issue, the use of age as a single representative parameter of donor quality is a valid option that can simplify the donor selection process in non-urgent ReLT. 4) Changes in indications, donor quality and perioperative care in ReLT along the time show that ReLT process is dynamic and for this reason recipient and donor selection criteria for ReLT should be continuously evaluated through its results to enable the introduction of changes and improve the ReLT results.