Grado de magíster en farmacología / Introducción: La neutropenia febril es la reacción adversa (RAM) más severa de los agentes quimioterapéuticos y que predispone a los pacientes con cáncer a infecciones graves1, siendo esencial la administración rápida de antimicrobianos.7-8 Las recomendaciones nacionales e internacionales incluyen el uso de aminoglucósidos.1,5-10 Sin embargo, para asegurar un correcto resultado, esta terapia antibiótica requiere una adecuada monitorización. En esta investigación, se pretende establecer el tiempo más adecuado de monitorización de amikacina en pacientes con neutropenia febril, para asegurar un régimen posológico seguro y eficaz que contribuya al manejo y recuperación de estos pacientes. Objetivo: Determinar el esquema más adecuado para monitorizar amikacina en pacientes con neoplasias y otras patologías hematológicas, que cursan con neutropenia febril en un hospital de alta complejidad, que es centro de referencia de pacientes hematoncológicos. Metodología: Se realizó un estudio prospectivo aleatorizado doble ciego, que comparó dos estrategias de monitoreo plasmático: uno mediante la toma de nivel en valle, contra uno a las 12 horas posterior al término de la infusión. Ambos grupos se caracterizaron y analizaron según sus parámetros farmacocinéticos y el cumplimiento de los parámetros Farmacocinético/Farmacodinámico (FC/FD), evaluándose además la correlación e influencia de ciertos factores como el clearence de amikacina y creatinina. Para el cálculo del régimen posológico de amikacina como indicación médica, se utilizó un modelo farmacocinético teórico del programa TDMS2000®. Resultados: Se incluyó un total de 42 pacientes, de los cuales 21 comprendieron a los que se les monitorizó en valle. El 81,0% de los pacientes que se les monitorizó en valle tuvieron niveles < 1, de los cuales 38,1% fueron en cero, en el caso de la monitorización a las 12 horas sólo en 9,5% tuvieron niveles < 1. Al individualizar las dosis hubo un aumento de 15 a 19 mg/Kg, siendo así el 85,7% de los pacientes cumplieron el Cmáx/CIM ≥ 8 en ambos grupos. Sin embargo, en el caso del ABC/CIM > 70, sólo 14,3% de los pacientes con niveles valle cumplieron con el parámetro objetivo versus aquellos que se les midió niveles a las 12 horas que fue un 42,3%, presentando diferencia estadística significativa. En el caso de la seguridad ningún paciente presentó disfunción renal en ambos grupos, objetivándose en 21 días de tratamiento. Por otra parte, se encontró una correlación directa entre el clearence de creatinina y el de amikacina. Conclusión: Finalmente, se puede concluir que la monitorización de amikacina a las 12 horas cuando se utiliza un programa farmacocinético con modelación bayesiana, es un método más adecuado y efectivo que la monitorización valle en el cumplimiento FC/FD. La monitorización farmacocinética de amikacina es un método seguro en la prevención de nefrotoxicidad en tratamientos prolongados.

Grado de magíster en farmacología / INTRODUCCIÓN: En Chile, las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de morbimortalidad. Entre los fármacos que se utilizan para su tratamiento se encuentran los antivitamínicos K (AVK), los cuales presentan un estrecho margen terapéutico asociado a una alta variabilidad individual en su respuesta. Estudios farmacogenéticos realizados hasta la fecha indican que los polimorfismos CYP2C9*2, CYP2C9*3 y VKORC1-1639G>A en poblaciones caucásicas explican un 60% la variabilidad de esta respuesta. Por lo tanto, en este trabajo de tesis se evalúa la influencia de otras variantes genéticas para mejorar la dosificación clínica. Entre estas se encuentran el factor VII de coagulación, CYP4F2 y γ-glutamil carboxilasa (GGCx), participantes en el ciclo de la vitamina K. HIPÓTESIS: Variaciones genéticas en los loci de los genes que codifican para GGCx, VKORC1, CYP2C9, FVII y CYP4F2, contribuyen a la variabilidad de la dosis semanal requerida en pacientes en tratamiento con AVK. OBJETIVO: Determinar la relación entre los polimorfismos genéticos en los loci de los genes que codifican para FVII, CYP4F2, GGCx, VKORC1 y CYP2C9 con la variabilidad en la dosis semanal requerida por los pacientes en tratamiento con AVK. METODOLOGÍA: Se reclutaron 304 pacientes adultos de los Policlínicos de Tratamiento Anticoagulante Oral (TACO) del Servicio de Salud Metropolitano Occidente, con valor de rango terapéutico de INR entre 2,0-3,0, con tres controles consecutivos dentro del rango, entre enero 2010 y diciembre 2017. Se realizaron análisis de asociación genotipo – fenotipo comparando medias de dosis entre genotipos. Se genotipificó usando la técnica de PCR en tiempo real por sondas TaqMan®. Se estimaron asociaciones con análisis multivariado y odds ratios (nivel de confianza del 95%). RESULTADOS: Se obtuvieron asociaciones de promedios de dosis terapéutica semanal (DTS) con genotipos individuales y genotipos combinados entre diferentes genes. Las variantes genéticas de CYP2C9*3 y VKORC1 (rs9923231) se asociaron con baja dosis de acenocumarol, mientras que las variantes genéticas de CYP4F2 y VKORC1 (rs7294) se asociaron con dosis alta de acenocumarol. El agrupar las variantes no genéticas (sexo/edad) con las variantes genéticas para dosis baja de acenocumarol explica la variabilidad en un 22,98%, por otra parte, el agrupar las variantes no genéticas (sexo/edad) con las variantes genéticas para dosis alta de acenocumarol explica la variabilidad en un 7,94%. Finalmente la agrupación de todas las variables estudiadas, explica la variabilidad en el requerimiento de dosis de acenocumarol en un 23,79%. CONCLUSIÓN: Los SNP VKORC1 (rs9923231) y CYP2C9*3 (1057910) explican parcialmente el requerimiento de una dosis terapéutica semanal menor de acenocumarol. Mientras que los SNP VKORC1 (rs7294) y CYP4F2 (rs2108622) explican parcialmente el requerimiento de una dosis terapéutica semanal mayor de acenocumarol. / INTRODUCTION: In Chile, cardiovascular diseases are the leading cause of morbility and mortality. Among the drugs used for their treatment are Vitamin K antagonists (VKA), which have a narrow therapeutic margin associated with high individual variability in their response. Pharmacogenetic studies carried out to date indicate that the CYP2C9*2, CYP2C9*3 and VKORC1-1639G>A polymorphisms in Caucasian populations explain the variability of this response 60%. Therefore, in this thesis the influence of other genetic variants is evaluated to improve the clinical dosage. Among these are coagulation factor VII, CYP4F2 and γ-glutamyl carboxylase (GGCx), participants in the vitamin K cycle. HYPHOTHESIS: Genetic variations in the loci of the GGCx, VKORC1, CYP2C9, FVII and CYP4F2 genes, contribute to the variability of the weekly dose required in patients undergoing treatment with VKA. OBJECTIVE: To determine the relationship between genetic polymorphisms in the loci of the FVII, CYP4F2, GGCx, VKORC1 and CYP2C9 genes with the variability in the weekly dose required by patients under treatment with VKA. METHODOLOGY: 304 Patients were recruited from the Oral Anticoagulant Treatment Polyclinics (TACO) of the Metropolitan Health Service West, with a therapeutic range of INR value between 2.0-3.0, with three consecutive controls within the range between January 2010 to December 2017. Genotype - phenotype association analyzes were performed comparing dose means between genotypes. The real-time PCR technique was used by TaqMan® probes. Associations were estimated with multivariate analysis and odds ratios (95% confidence level). RESULTS: Associations were obtained of weekly therapeutic dose averages (WTD) with individual genotypes and genotypes combined between different genes. The genetic variants of CYP2C9 * 3 and VKORC1 (rs9923231) are related to low doses of Acenocoumarol, while the genetic variants of CYP4F2 and VKORC1 (rs7294) related to high doses of Acenocoumarol. When grouping the non-genetic variants (sex/age) with the genetic variants for low doses of acenocoumarol explains the variability in 22,8%, on the other hand, the grouping of the non-genetic variants (sex/age) with the genetic variants for High dose of acenocoumarol explains the variability by 7,94%. Finally, the grouping of all the variables studied explains the variability in the dose requirement of acenocoumarol in 23,79%. CONCLUSION: The SNP VKORC1 (rs9923231) and CYP2C9*3 (rs1057910) explain the requeriment for a lower weekly therapeutic dose of acenocoumarol. While the SNP VKORC1 (rs7294) and CYP4F2 (rs2108622) explain the requeriment of a higher weekly therapeutic dose of acenocoumarol.

Describir los conocimientos en prescripción de psicofármacos en médicos de un hospital de alta complejidad de Lambayeque, Perú durante el 2017. Material y métodos: Estudio descriptivo transversal. La población fue de 155 médicos especialistas. Estudio censal. Se empleó un cuestionario de 16 preguntas hecho en base al marco teórico, revisado por 4 expertos. El proyecto fue evaluado por los Comités de Ética en investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad Católica Santo Toribio de Mogrovejo y del Hospital Regional Lambayeque. Resultados: Se abordaron 123 médicos. La frecuencia de rechazo fue: 9,76 %. El promedio de edad fue 40,54 ± 5,5 años; 84,68% fueron hombres, 44,14% pertenecían al Departamento de Áreas Clínicas y de estos, 9,01% fueron médicos internistas; el promedio de años como médico fue: 13,98 ±4,61. Las preguntas con mayor frecuencia de acierto fueron: efectos secundarios del Haloperidol (59,46%), antipsicótico con efectos extrapiramidales (50,45%) y diagnóstico de agitación psicomotriz (54,05%). En contraste, las preguntas menos acertadas fueron: características del antidepresivo Paroxetina (8,11%), riesgo de uso de antipsicóticos en adultos mayores (9,91%) y contraindicaciones del uso de Risperidona (14,41%). Conclusiones: El conocimiento en prescripción de psicofármacos fue deficiente. Las preguntas con mayor frecuencia de acierto fueron las relacionadas al uso de antipsicóticos y agitación psicomotriz. / Tesis

Magister en ciencias biológicas, mención farmacología / INTRODUCCIÓN: El dolor neuropático es una de las causas más frecuentes de sufrimiento en los pacientes con dolor crónico debido a la dificultad para establecer un tratamiento adecuado. En el presente estudio se usará un modelo de neuropatía periférica en ratones inducida por la administración de paclitaxel vía intraperitoneal (i.p), se evaluará el efecto de ácido valproico (AV) y tramadol (TRM), y de su asociación. Como ensayos nociceptivos se utilizarán el test de Tail Flick y el test de Hot Plate. Para determinar el tipo y la magnitud de la interacción farmacológica se empleará el análisis isobolográfico. El presente estudio postula que tramadol y ácido valproico tienen actividad antihipernociceptiva, y que su asociación produce una interacción de tipo sinérgico. MATERIALES Y MÉTODOS: Se utilizaron 192 ratones a los que se administró vía i.p paclitaxel (grupo tratado), se construyeron las curvas dosis-respuesta, con grupos de 24 animales para cada fármaco y cada test, una vez se determinaron las DE50, se hicieron las mezclas de la combinacion de Tramadol y Acido Valproico, en proporción 1:1 de sus DE50, haciendo mezclas de fracciones de estas, con los datos obtenidos de la administración de dichas fracciones, se construyeron las respectivas curvas dosis-respuesta y a partir de ellas se calculó las DE50 de las mezclas. La naturaleza de la interacción y su cuantía, se evaluará usando el análisis isobolográfico. La significancia estadística se determinó por pruebas t-Student (p<0.05). RESULTADOS: La coadministración de ambos fármacos produjo una interacción de tipo aditivo en el grupo control y del grupo tratado en el test de Hot Plate, mientras que en el grupo tratado en el test de Tail Flick se observó una interacción de tipo sinérgico. CONCLUSIONES: Tramadol, ácido valproico y su combinación producen antihipernocicepción en ratones a los cuales se les indujo neuropatía con paclitaxel. Solamente en el ensayo de retirada de la cola, la asociación de tramadol y ácido valproico induce una interacción sinérgica.

Describir los conocimientos en prescripción de psicofármacos en médicos de un hospital de alta complejidad de Lambayeque, Perú durante el 2017. Material y métodos: Estudio descriptivo transversal. La población fue de 155 médicos especialistas. Estudio censal. Se empleó un cuestionario de 16 preguntas hecho en base al marco teórico, revisado por 4 expertos. El proyecto fue evaluado por los Comités de Ética en investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad Católica Santo Toribio de Mogrovejo y del Hospital Regional Lambayeque. Resultados: Se abordaron 123 médicos. La frecuencia de rechazo fue: 9,76 %. El promedio de edad fue 40,54 ± 5,5 años; 84,68% fueron hombres, 44,14% pertenecían al Departamento de Áreas Clínicas y de estos, 9,01% fueron médicos internistas; el promedio de años como médico fue: 13,98 ±4,61. Las preguntas con mayor frecuencia de acierto fueron: efectos secundarios del Haloperidol (59,46%), antipsicótico con efectos extrapiramidales (50,45%) y diagnóstico de agitación psicomotriz (54,05%). En contraste, las preguntas menos acertadas fueron: características del antidepresivo Paroxetina (8,11%), riesgo de uso de antipsicóticos en adultos mayores (9,91%) y contraindicaciones del uso de Risperidona (14,41%). Conclusiones: El conocimiento en prescripción de psicofármacos fue deficiente. Las preguntas con mayor frecuencia de acierto fueron las relacionadas al uso de antipsicóticos y agitación psicomotriz.