La rectocolite hémorragique (RCH) est une maladie inflammatoire chronique de l'intestin responsable d'un handicap et d'une altération de la qualité de vie pouvant exposer les patients à des complications sévères en dépit des thérapeutiques actuelles. L'objectif de cette thèse était d'analyser les voies possibles d'amélioration de la prise en charge thérapeutique des patients à partir de données expérimentales et cliniques. Au niveau expérimentale nous nous sommes intéressés au mécanisme impliqué dans la régulation de l'expression de PPARγ, récepteur nucléaires aux propriétés anti-inflammatoires, primitivement diminuée au cours de la RCH et cible des 5-aminosalicylés. Il a été montré que son expression était d'une part sous le contrôle de la stéroidogenèse intraépithéliale, elle-même sous contrôlée par LRH-1 et d'autre part que l'hypoxie épithéliale diminuait son expression via une sur-expression de miR-27a. Par ailleurs, les effets de l'hypoxie sur l'expression de PPARγ étaient inversés en présence de sildénafil. Sur le versant clinique, l'analyse d'une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant la cicatrisation muqueuse, c'est à dire l'abrogation de l'inflammation colique macroscopique était efficace et possible dans la pratique clinique. Cet objectif semble aujourd’hui fondamental pour diminué la morbi-mortalité induite par cette maladie. Enfin nous avons observé l'efficacité des anti-TNF dans le cas spécifique de la rectite réfractaire et l'importance de son utilisation prolongée pour éviter les rechutes de la maladie et l’obtention d’une rémission prolongée. / Ulcerative colitis (UC) is a chronic disabling and relapsing inflammatory disease of the colonic mucosa that for more than half of patients results in chronic intermittent or continuous symptoms of increased stool frequency, fecal urgency and rectal bleeding The aim of the present work was to assess experimental ways and new therapeutic strategies with current treatments to improve long-term outcomes of UC. We focused experimental work on the peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), a key factor of gut homeostasis and a target of mesalamine. The mechanism of primary impaired expression of PPARγ in colonic epithelial cells (CEC) during UC remains unknown. We demonstrated the control of PPARγ expression by intracellular CEC production of cortisol and the lack of cortisol production during UC that may participate towards the decreased expression of PPARγ. Furthermore hypoxia, a driver of mucosal inflammation during UC, markedly decreased PPARγ expression through the over-expression of miR-27a that was reversible by the use of sildenafil. From a clinic point of view, we assessed the efficacy and feasibility of a treat to target strategy which implies treatment optimization to achieve mucosal healing a key factor of long-term outcomes. Finally we addressed the long-term outcomes of patients treated with infliximab including the case of refractory proctitis.

Introdução: A estratégia de tratamento baseado em metas tem sido extensamente estudada em pacientes com AR inicial. No entanto, estudos sobre os benefícios de longo prazo do controle de atividade de doença em pacientes com AR estabelecida ainda são escassos. Objetivo: Avaliar a efetividade de longo prazo da estratégia de tratamento baseado em metas em pacientes com artrite reumatoide estabelecida na prática diária. Métodos: Pacientes com AR, previamente tratados de forma convencional, iniciaram estratégia de tratamento baseado em metas, sendo incluídos de março de 2005 a fevereiro de 2007 e acompanhados até dezembro de 2014. Os pacientes eram avaliados a cada 3 meses até remissão ou baixa atividade de doença serem alcançadas, e após a cada 6 meses. O tratamento seguiu um escalonamento de acordo com as recomendações vigentes. A atividade de doença foi mensurada através do DAS28 e do CDAI e a capacidade funcional, através do HAQ-DI. As informações foram extraídas pela revisão de formulários e de tabelas padronizadas. Variações na atividade de doença e na capacidade funcional foram comparadas pelo teste de Wilcoxon e Equações de Estimativas Generalizadas (GEE) A mortalidade foi avaliada através da curva de Kaplan-Meier. Resultados: Duzentos e vinte e nove pacientes foram incluídos, com duração média de doença 10,6±7,4 anos. Dentre os pacientes em moderada e alta atividade de doença no início da coorte, houve significativa redução do DAS28 (4,6±0,1 vs. 3,1±0,1; p<0,001) e do CDAI (21,2±1,0 vs. 7,9±0,7; p<0,001). Também houve redução do HAQ-DI (1,3±0,05 vs 1,0±0,1; p<0,001). A proporção de pacientes em remissão ou em baixa atividade de doença aumentou de 20% para 62% pelo DAS28. Com a estratégia de tratamento baseado em metas, houve um aumento na proporção de pacientes em uso de biológico para 30%. A taxa de mortalidade foi de 24,2 por 1000 pacientes-ano, discretamente superior à descrita na literatura. Conclusão: A estratégia de tratamento baseado em metas com objetivo de remissão e de baixa atividade de doença é efetivo em pacientes com AR estabelecida. / Introduction: Treating RA to a target has become a landmark strategy to be pursued in every patient. Nonetheless, few studies have addressed the true long-term impact of a T2T strategy in a real-world setting with established RA patients. Objective. To examine the long-term effectiveness of a treat-to-target (T2T) strategy in patients with established rheumatoid arthritis (RA) in daily practice. Methods. Patients with RA who were previously given the standard of care were started on a T2T strategy between March 2005 and February 2007 and followed through December 2014. Participants were seen every 3 months until remission/low disease activity was achieved and every 6 months thereafter. Treatment escalation followed a step-up strategy, according to national recommendations. Disease activity was measured by the DAS28 score and Clinical Disease Activity Index (CDAI), and physical function by the Health Assessment Questionnaire (HAQ). Data were extracted with standardized forms and a chart review. Changes in disease activity and physical function were compared using Wilcoxon’s test and generalized estimating equations. Mortality was analyzed using a Kaplan–Meier survival curve. Results. Two hundred and twenty-nine patients were included, with a mean (S.D.) disease duration of 10.6 (7.4) years. Significant reductions were observed in DAS28 (4.6±0.1 vs. 3.1±0.1; p<0.001), CDAI (21.2±1.0 vs. 7.9±0.7; p<0.001), and HAQ (1.3±0.05 vs 1.0±0.1; p<0.001) scores. The proportion of participants in remission/with low disease activity according to DAS28 increased from 20% to 62%. During implementation of the T2T strategy, a gradual increase in the proportion of participants using biologics was observed, to nearly 30%. The mortality rate was 24.2 per 1000 patient-years, slightly higher than that reported in other cohorts. Conclusion. A treat-to-target strategy aiming for remission or low disease activity is effective in patients with established RA.

Introdução: A estratégia de tratamento baseado em metas tem sido extensamente estudada em pacientes com AR inicial. No entanto, estudos sobre os benefícios de longo prazo do controle de atividade de doença em pacientes com AR estabelecida ainda são escassos. Objetivo: Avaliar a efetividade de longo prazo da estratégia de tratamento baseado em metas em pacientes com artrite reumatoide estabelecida na prática diária. Métodos: Pacientes com AR, previamente tratados de forma convencional, iniciaram estratégia de tratamento baseado em metas, sendo incluídos de março de 2005 a fevereiro de 2007 e acompanhados até dezembro de 2014. Os pacientes eram avaliados a cada 3 meses até remissão ou baixa atividade de doença serem alcançadas, e após a cada 6 meses. O tratamento seguiu um escalonamento de acordo com as recomendações vigentes. A atividade de doença foi mensurada através do DAS28 e do CDAI e a capacidade funcional, através do HAQ-DI. As informações foram extraídas pela revisão de formulários e de tabelas padronizadas. Variações na atividade de doença e na capacidade funcional foram comparadas pelo teste de Wilcoxon e Equações de Estimativas Generalizadas (GEE) A mortalidade foi avaliada através da curva de Kaplan-Meier. Resultados: Duzentos e vinte e nove pacientes foram incluídos, com duração média de doença 10,6±7,4 anos. Dentre os pacientes em moderada e alta atividade de doença no início da coorte, houve significativa redução do DAS28 (4,6±0,1 vs. 3,1±0,1; p<0,001) e do CDAI (21,2±1,0 vs. 7,9±0,7; p<0,001). Também houve redução do HAQ-DI (1,3±0,05 vs 1,0±0,1; p<0,001). A proporção de pacientes em remissão ou em baixa atividade de doença aumentou de 20% para 62% pelo DAS28. Com a estratégia de tratamento baseado em metas, houve um aumento na proporção de pacientes em uso de biológico para 30%. A taxa de mortalidade foi de 24,2 por 1000 pacientes-ano, discretamente superior à descrita na literatura. Conclusão: A estratégia de tratamento baseado em metas com objetivo de remissão e de baixa atividade de doença é efetivo em pacientes com AR estabelecida. / Introduction: Treating RA to a target has become a landmark strategy to be pursued in every patient. Nonetheless, few studies have addressed the true long-term impact of a T2T strategy in a real-world setting with established RA patients. Objective. To examine the long-term effectiveness of a treat-to-target (T2T) strategy in patients with established rheumatoid arthritis (RA) in daily practice. Methods. Patients with RA who were previously given the standard of care were started on a T2T strategy between March 2005 and February 2007 and followed through December 2014. Participants were seen every 3 months until remission/low disease activity was achieved and every 6 months thereafter. Treatment escalation followed a step-up strategy, according to national recommendations. Disease activity was measured by the DAS28 score and Clinical Disease Activity Index (CDAI), and physical function by the Health Assessment Questionnaire (HAQ). Data were extracted with standardized forms and a chart review. Changes in disease activity and physical function were compared using Wilcoxon’s test and generalized estimating equations. Mortality was analyzed using a Kaplan–Meier survival curve. Results. Two hundred and twenty-nine patients were included, with a mean (S.D.) disease duration of 10.6 (7.4) years. Significant reductions were observed in DAS28 (4.6±0.1 vs. 3.1±0.1; p<0.001), CDAI (21.2±1.0 vs. 7.9±0.7; p<0.001), and HAQ (1.3±0.05 vs 1.0±0.1; p<0.001) scores. The proportion of participants in remission/with low disease activity according to DAS28 increased from 20% to 62%. During implementation of the T2T strategy, a gradual increase in the proportion of participants using biologics was observed, to nearly 30%. The mortality rate was 24.2 per 1000 patient-years, slightly higher than that reported in other cohorts. Conclusion. A treat-to-target strategy aiming for remission or low disease activity is effective in patients with established RA.

Introdução: A estratégia de tratamento baseado em metas tem sido extensamente estudada em pacientes com AR inicial. No entanto, estudos sobre os benefícios de longo prazo do controle de atividade de doença em pacientes com AR estabelecida ainda são escassos. Objetivo: Avaliar a efetividade de longo prazo da estratégia de tratamento baseado em metas em pacientes com artrite reumatoide estabelecida na prática diária. Métodos: Pacientes com AR, previamente tratados de forma convencional, iniciaram estratégia de tratamento baseado em metas, sendo incluídos de março de 2005 a fevereiro de 2007 e acompanhados até dezembro de 2014. Os pacientes eram avaliados a cada 3 meses até remissão ou baixa atividade de doença serem alcançadas, e após a cada 6 meses. O tratamento seguiu um escalonamento de acordo com as recomendações vigentes. A atividade de doença foi mensurada através do DAS28 e do CDAI e a capacidade funcional, através do HAQ-DI. As informações foram extraídas pela revisão de formulários e de tabelas padronizadas. Variações na atividade de doença e na capacidade funcional foram comparadas pelo teste de Wilcoxon e Equações de Estimativas Generalizadas (GEE) A mortalidade foi avaliada através da curva de Kaplan-Meier. Resultados: Duzentos e vinte e nove pacientes foram incluídos, com duração média de doença 10,6±7,4 anos. Dentre os pacientes em moderada e alta atividade de doença no início da coorte, houve significativa redução do DAS28 (4,6±0,1 vs. 3,1±0,1; p<0,001) e do CDAI (21,2±1,0 vs. 7,9±0,7; p<0,001). Também houve redução do HAQ-DI (1,3±0,05 vs 1,0±0,1; p<0,001). A proporção de pacientes em remissão ou em baixa atividade de doença aumentou de 20% para 62% pelo DAS28. Com a estratégia de tratamento baseado em metas, houve um aumento na proporção de pacientes em uso de biológico para 30%. A taxa de mortalidade foi de 24,2 por 1000 pacientes-ano, discretamente superior à descrita na literatura. Conclusão: A estratégia de tratamento baseado em metas com objetivo de remissão e de baixa atividade de doença é efetivo em pacientes com AR estabelecida. / Introduction: Treating RA to a target has become a landmark strategy to be pursued in every patient. Nonetheless, few studies have addressed the true long-term impact of a T2T strategy in a real-world setting with established RA patients. Objective. To examine the long-term effectiveness of a treat-to-target (T2T) strategy in patients with established rheumatoid arthritis (RA) in daily practice. Methods. Patients with RA who were previously given the standard of care were started on a T2T strategy between March 2005 and February 2007 and followed through December 2014. Participants were seen every 3 months until remission/low disease activity was achieved and every 6 months thereafter. Treatment escalation followed a step-up strategy, according to national recommendations. Disease activity was measured by the DAS28 score and Clinical Disease Activity Index (CDAI), and physical function by the Health Assessment Questionnaire (HAQ). Data were extracted with standardized forms and a chart review. Changes in disease activity and physical function were compared using Wilcoxon’s test and generalized estimating equations. Mortality was analyzed using a Kaplan–Meier survival curve. Results. Two hundred and twenty-nine patients were included, with a mean (S.D.) disease duration of 10.6 (7.4) years. Significant reductions were observed in DAS28 (4.6±0.1 vs. 3.1±0.1; p<0.001), CDAI (21.2±1.0 vs. 7.9±0.7; p<0.001), and HAQ (1.3±0.05 vs 1.0±0.1; p<0.001) scores. The proportion of participants in remission/with low disease activity according to DAS28 increased from 20% to 62%. During implementation of the T2T strategy, a gradual increase in the proportion of participants using biologics was observed, to nearly 30%. The mortality rate was 24.2 per 1000 patient-years, slightly higher than that reported in other cohorts. Conclusion. A treat-to-target strategy aiming for remission or low disease activity is effective in patients with established RA.

La rectocolite hémorragique (RCH) est une maladie inflammatoire chronique de l'intestin responsable d'un handicap et d'une altération de la qualité de vie pouvant exposer les patients à des complications sévères en dépit des thérapeutiques actuelles. L'objectif de cette thèse était d'analyser les voies possibles d'amélioration de la prise en charge thérapeutique des patients à partir de données expérimentales et cliniques. Au niveau expérimentale nous nous sommes intéressés au mécanisme impliqué dans la régulation de l'expression de PPARγ, récepteur nucléaires aux propriétés anti-inflammatoires, primitivement diminuée au cours de la RCH et cible des 5-aminosalicylés. Il a été montré que son expression était d'une part sous le contrôle de la stéroidogenèse intraépithéliale, elle-même sous contrôlée par LRH-1 et d'autre part que l'hypoxie épithéliale diminuait son expression via une sur-expression de miR-27a. Par ailleurs, les effets de l'hypoxie sur l'expression de PPARγ étaient inversés en présence de sildénafil. Sur le versant clinique, l'analyse d'une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant la cicatrisation muqueuse, c'est à dire l'abrogation de l'inflammation colique macroscopique était efficace et possible dans la pratique clinique. Cet objectif semble aujourd'hui fondamental pour diminué la morbi-mortalité induite par cette maladie. Enfin nous avons observé l'efficacité des anti-TNF dans le cas spécifique de la rectite réfractaire et l'importance de son utilisation prolongée pour éviter les rechutes de la maladie et l'obtention d'une rémission prolongée.