L’hypertriglycéridémie postprandiale représente un facteur de risque émergent des maladies cardiovasculaires et est retrouvé en cas de syndrome métabolique, d’obésité et d’insulino-résistance. L’intestin grêle conditionne la triglycéridémie postprandiale puisque la taille et de la quantité des chylomicrons sécrétés modulent l’activité de la Lipoprotéine Lipase (LPL). La synthèse des chylomicrons est un mécanisme complexe dont l’étape de lipidation de l’Apolipoprotéine B48 (ApoB48) par la Microsomal Triglyceride Transfert Protein (MTP) et celle de leur transfert du réticulum vers le Golgi dans laquelle intervient la Liver Fatty Acid binding Protein (L-FABP) sont limitantes. Des expériences menées in vivo chez des animaux sauvages et transgéniques et ex vivo sur des segments intestinaux, nous ont permis de démontrer qu’il existe une adaptation postprandiale du métabolisme intestinal des lipides. Cette adaptation postprandiale est déclenchée par la glycoprotéine CD36 qui en présence d’acides gras à longue chaîne (AGLC) régule la voie ERK1/2 et conduit à l’induction de l’ApoB48, de la MTP et de la L-FABP. La dégradation rapide du CD36 par la voie ubiquitine-protéasome en présence d’AGLC, qui conduit à la désactivation de la voie ERK1/2, est typique d’un récepteur. Puisque d’une part les souris invalidées pour le Peroxisome Proliferator Activated receptor (PPAR) présentent une altération de l’adaptation et une hypertriglycéridémie postprandiale et que d’autre part les lipides alimentaires induisent le PPAR via CD36, CD36 et PPAR pourraient faire partie d’un mécanisme commun de régulation. En conclusion, CD36 et PPAR contribuent au sensing entérocytaire des AGLC d’origine alimentaire, responsable de l'adaptation postprandiale du métabolisme des lipides qui favorise la formation de gros chylomicrons efficacement épurés de la circulation sanguine. / Postprandial hypertriglyceridemia is an emerging risk factor for cardiovascular diseases and is associated with metabolic syndrome, obesity and insulin resistance. The small intestine participates in the postprandial triglyceridemia since both the size and number of secreted chylomicrons modulate lipoprotein lipase activity (LPL). Chylomicron synthesis is a complex mechanism in which the lipidation of Apolipoprotein B48 (ApoB48) by the Microsomal Triglyceride Transfer Protein (MTP) and the transfer between reticulum and Golgi in which the Liver Fatty Acid Binding Protein (L -FABP) is involved are limiting steps. An intestinal fat-mediated adaptation in postprandial period has been demonstrated by in vivo (transgenic and wild type mice) and ex vivo (intestinal segments) approches. This postprandial adaptation is triggered by the glycoprotein CD36 in the presence of Long chain Fatty Acids (LCFA) that regulates the ERK1/2 pathway and leads to the induction of ApoB48, MTP and L-FABP. The rapid degradation of CD36 by the ubiquitin-proteasome pathway in the presence of LCFA, which leads to ERK1/2 deactivation, has a feature of a receptor. Since firstly, Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR) knockout mice display an alteration of postprandial adaptation associated with a hypertriglyceridemia and secondly, dietary fat-mediated PPAR up-regulation is CD36 dependent, CD36 and PPAR might participate to a common regulation mechanism. In conclusion, CD36 and PPAR contribute to the enterocyte LCFA sensing responsible for postprandial adaptation that promotes the formation of large chylomicrons efficiently cleared into the blood.

L'hypertriglycéridémie postprandiale représente un facteur de risque émergent des maladies cardiovasculaires et est retrouvé en cas de syndrome métabolique, d'obésité et d'insulino-résistance. L'intestin grêle conditionne la triglycéridémie postprandiale puisque la taille et de la quantité des chylomicrons sécrétés modulent l'activité de la Lipoprotéine Lipase (LPL). La synthèse des chylomicrons est un mécanisme complexe dont l'étape de lipidation de l'Apolipoprotéine B48 (ApoB48) par la Microsomal Triglyceride Transfert Protein (MTP) et celle de leur transfert du réticulum vers le Golgi dans laquelle intervient la Liver Fatty Acid binding Protein (L-FABP) sont limitantes. Des expériences menées in vivo chez des animaux sauvages et transgéniques et ex vivo sur des segments intestinaux, nous ont permis de démontrer qu'il existe une adaptation postprandiale du métabolisme intestinal des lipides. Cette adaptation postprandiale est déclenchée par la glycoprotéine CD36 qui en présence d'acides gras à longue chaîne (AGLC) régule la voie ERK1/2 et conduit à l'induction de l'ApoB48, de la MTP et de la L-FABP. La dégradation rapide du CD36 par la voie ubiquitine-protéasome en présence d'AGLC, qui conduit à la désactivation de la voie ERK1/2, est typique d'un récepteur. Puisque d'une part les souris invalidées pour le Peroxisome Proliferator Activated receptor (PPAR) présentent une altération de l'adaptation et une hypertriglycéridémie postprandiale et que d'autre part les lipides alimentaires induisent le PPAR via CD36, CD36 et PPAR pourraient faire partie d'un mécanisme commun de régulation. En conclusion, CD36 et PPAR contribuent au sensing entérocytaire des AGLC d'origine alimentaire, responsable de l'adaptation postprandiale du métabolisme des lipides qui favorise la formation de gros chylomicrons efficacement épurés de la circulation sanguine.

La protéine CD36 est un senseur aux AGLC au niveau des papilles gustatives et des entérocytes, impliqué dans la détection gustative des lipides et dans l’optimisation de la synthèse des CM. Notre 1er objectif a été de déterminer si le syndrome métabolique (MS) était associé à une altération de la détection oro-intestinale des AGLC. A l’aide de modèles murins de MS (régimes riches en AGS), nous avons montré que le MS est associé à une moindre sensibilité gustative aux sucres et aux lipides et à une altération de la synthèse des CM à l’origine d’une hypertriglycéridémie postprandiale. Cette modification est associée à une absence de dégradation de CD36 classiquement médiée par les AGLC. Cette altération conduit à un retard d’induction de l’expression des gènes impliqués dans la synthèse de CM moins bien dégradés au niveau sanguin. Selon nos résultats l’hyperinsulinémie en MS pourrait être à l’origine de l’absence de dégradation de CD36. Au niveau oral il a aussi été montré que l’absence de dégradation de CD36 est associée à une altération de la signalisation calcique probablement à l’origine d’un seuil de détection plus élevé des AGLC. Le MS se caractérise donc par un problème de détection des lipides au niveau de la sphère oro-digestive qui favoriserait hyperphagie et hypertriglycéridémie postprandiale. Le 2e objectif a été de déterminer si le XXS (polyphénols) pouvait prévenir le MS. La supplémentation en XXS diminue la prévalence du MS, du fait d’une action anti-obésité associée à un maintien du seuil de détection des lipides et une augmentation de l’activité. Ainsi, la détection oro-intestinale des lipides semble être une cible pertinente pour lutter contre la mise en place du MS / CD36 is a LCFA sensor in gustatory papillae and enterocytes. CD36 is implicated in the gustatory detection of lipids and in optimized CM synthesis. Our first goal was to determine if the metabolic syndrome (MS) was associated with alteration of the oro-intestinal detection of LCFA. Using a murine model of diet induced MS (saturated high fat diets) we shown that the MS is associated with a decrease in lipids and sugar gustatory sensitivity and an alteration in CM synthesis which contributes to the postprandial hypertriglyceridemia. This modification is associated with an absence of CD36 protein degradation classically triggered by LCFA. This alteration leads to a delay in the stimulation of the gene expression involved in the synthesis of CM less well cleared into the blood. Our data shows that the hyperinsulinemia on MS could cause the abolition of CD36 protein degradation. Other data obtained on gustatory papillae demonstrates that the absence of CD36 degradation is associated with an alteration of the LCFA induced calcium-signaling and that probably causes the increase in LCFA detection threshold. Thus, the MS is characterized by an alterated dietary lipids detection by the oro-intestinal tract which could promote overeating and postprandial hypertriglyceridemia. The second goal was to determine if the XXS (polyphenols) could prevent the appearance of the MS. The XXS supplementation decreases the syndrome prevalence, by exerting an anti-obesity activity associated with a LCFA detection threshold preservation and an increased activity. Thus, dietary lipids detection by gustatory papillae and intestine could represent a relevant target in order to prevent MS appearance