La découverte de stratégies thérapeutiques innovantes contre les bactéries pathogènes est cruciale. Le fer est essentiel pour la prolifération bactérienne et les bactéries pathogènes excrètent des molécules organiques de faible poids moléculaire, appelées sidérophores, pour acquérir le fer(III). Les systèmes d’acquisition de fer sidérophores-dépendants sont transmembranaires et peuvent être utilisés comme des portes d’entrée pour faire pénétrer des conjugués sidérophores-antibiotiques dans la bactérie dans le cadre d’une stratégie dite du cheval de Troie. Nous avons synthétisé des conjugués constitués d’analogues des sidérophores pyochéline, aminochéline ou azotochéline couplés à des oxazolidinones antibiotiques. Dans la majorité de nos approches la liaison entre le sidérophore et l’antibiotique est le résultat d’une réaction de chimie click. La synthèse et les propriétés biologiques des vecteurs et des conjugués synthétisés sont présentées dans ce manuscrit. / Constant discovery of innovative therapeutic strategies against pathogenic bacteria is crucial. Iron is essential for bacterial proliferation since it is integrated in the active site of essential enzymes. Many pathogenic bacteria excrete low molecular weight secondary metabolites called siderophores in order to promote iron (III) acquisition. Transmembrane siderophore-dependent iron uptake systems can be used as gates by siderophore-antibiotic conjugates. In this context, we synthesized conjugates between analogs of pyochelin, aminochelin or azotochelin with oxazolidinones antibiotics. In this project many of the conjugation between vectors and antibiotics were the result of click chemistry reactions even the use of peptidic bonds was also explored. Synthesis and biological properties of conjugates and vectors are presented in this manuscript.

La multiplication des résistances aux antibiothérapies actuelles et l’utilisation potentielle de bactéries pathogènes dans le cadre d’attentats bioterroristes rendent nécessaire la recherche de nouvelles cibles biologiques et la découverte de nouvelles stratégies antibiotiques. Dans ce contexte, les mécanismes d’assimilation du fer chez les bactéries à Gram négatif sont des cibles particulièrement prometteuses. Le fer est en effet un élément essentiel à la vie, mais peu biodisponible. Les bactéries ont donc développé des mécanismes efficaces pour subvenir à leurs besoins en fer. Ces mécanismes de transport nécessitent un apport d’énergie fourni par une machinerie bactérienne complexe, la machinerie TonB. La protéine TonB, qui joue un rôle central dans le fonctionnement de cette machinerie, est la cible de notre approche. Nous souhaitons séquestrer cette protéine dans le périplasme grâce à des composés peptidiques fonctionnalisés par des hétérocycles de type isoindole ou 1,2,4-triazine. La conception et la synthèse de ces molécules sont présentées dans ce manuscrit, ainsi que leurs perspectives de vectorisation en utilisant une stratégie dite du "cheval de Troie". Notre contribution à la mise au point d’un test d’affinité in vitro est également abordée. / The increasing resistances to the current antibiotherapies, and the potential use of pathogenic bacteria as biological weapons led us to the absolute necessity of discovering new biological targets and new antibiotic strategies. In this context, iron uptake pathways of Gram negative bacteria are promising targets. Indeed, iron is an essential nutrient, but it has a low bioavailability. Bacteria have developed efficient iron uptake pathways in order to proliferate. Iron is transported in the bacterial cell by specific outer membrane transporters and thanks to the energy provided by a complex molecular machinery, called TonB. The TonB protein, which is the keystone of this machinery, is a key target for the development of new antibiotics. We would like to sequester this protein in the periplasm thanks to molecules constituted of a peptidic moiety and a heterocyclic moiety such as isoindole or 1,2,4-triazine. The conception and the synthesis of these compounds are presented in this document, as well as their possibilities to be vectorized using a “Trojan Horse” strategy. Our contribution to the development of an in vitro test of affinity is presented as well.