Une nouvelle voie d’immunomodulation, l’induction de l’arginase par les trypanosomes chez leurs hôtes, a été identifiée et caractérisée. Pour éviter la réponse cytotoxique de l’activation « classique » M1 des macrophages et bénéficier de leur activation « alternative » M2, les parasites induisent l’arginase, qui produit la L-ornithine, indispensable à leur développement. Cette voie d’immunomodulation mise en évidence chez la souris infestée par son parasite naturel, Trypanosoma musculi, est également présente dans d’autres trypanosomoses, en particulier la trypanosomose humaine africaine (THA). Une augmentation de l’arginase, retrouvée dans le sérum de patients trypanosomés, se normalise après un traitement efficace. T. brucei gambiense, parasite de l’homme, induit l’arginase au niveau des macrophages murins et des leucocytes humains. T. lewisi, parasite du rat, induit également l’arginase. Au cours de leur longue coévolution avec leurs hôtes, les trypanosomes extracellulaires ont sélectionné un procédé favorisant leur croissance, l’induction de l’arginase, par des facteurs d’excrétion/sécrétion. Nous avons produit un anticorps monoclonal dirigé contre ce facteur inducteur. Il bloque l’induction de l’arginase par T. musculi in vitro et in vivo. Chez la souris infectée, son injection diminue considérablement la parasitémie. Il a permis l’identification du facteur inducteur, une kinésine orpheline. Cet anticorps, inhibant l’induction de l’arginase par différents trypanosomes, reconnaîtrait une région conservée de la kinésine induisant l’arginase. Cette kinésine se lie à des récepteurs de la membrane des macrophages. In vitro, l’addition de mannose à des co-cultures macrophages-parasites bloque l’induction de l’arginase et la multiplication des parasites. Chez la souris infestée par T. musculi, l’injection de mannose diminue la parasitémie, qui est également réduite chez les souris Mrc1-/-, KO pour le récepteur mannose. L’utilisation de molécules ciblant la voie inductrice de l’arginase et/ou ce récepteur peut représenter une nouvelle approche thérapeutique dans les trypanosomoses. / Arginase induction, a mechanism of immunomodulation elaborated by trypanosomes has been identified. To avoid cytotoxic classical M1 macrophage activation, trypanosomes induce alternative M2 macrophage activation, which leads to L-ornithine production, essential for parasite growth. This immunomodulation pathway has been evidenced in a natural murine trypanosomiasis provoked by Trypanosoma musculi. This mechanism is also evidenced in human African trypanosomiasis (HAT). An increase in serum arginase is measured in HAT patients. A return to normal values is obtained after an efficacious treatment. Trypanosoma brucei gambiense, the causative agent of HAT, induces arginase in mouse macrophages and human leucocytes. T. lewisi, a rat parasite, also induces macrophage arginase.During host-parasite co-evolution, extracellular trypanosomes have selected a growth promoting mechanism, macrophage arginase induction by excreted secreted factor (ESF). We have produced a monoclonal antibody which inhibits trypanosome-induced arginase. This antibody blocks in vitro and in vivo T. musculi-induced arginase. Its injection into infected mice provokes a decrease in parasite load. This monoclonal antibody has allowed the identification of an orphan kinesin as the arginase inducing factor. The arginase inducing region of kinesin seems conserved among extracellular trypanosomes. Kinesin binds to macrophage membrane receptors. In vitro, addition of mannose to macrophage-parasite cocultures blocks arginase induction and parasite multiplication. Mannose injection decreases parasite load in infected mice. Compared to WT mice, parasite load is highly reduced in infected Mrc1 -/- KO mice. In trypanosomiasis, molecules targeting arginase pathway and/or mannose receptor, highly conserved in evolution, might represent new therapeutic approaches.

La trypanosomose humaine africaine, maladie tropicale négligée sévit en Afrique subsaharienne dans les zones rurales reculées avec un accès difficile aux soins de santé. Les traitements disponibles sont coûteux et nécessitent d'importantes ressources humaines et logistiques. En dépit du manque des personnels de santé qualifiés dans les zones d'endémie, la population fait souvent recours à la médecine traditionnelle. Ainsi la recherche de nouvelles molécules actives semble nécessaire pour contribuer à l'effort de recherches d'alternatives thérapeutiques contre la THA. In vitro des plantes médicinales de la République Centrafricaine de la famille des combretaceae ont présenté une activité trypanocide sur T. brucei brucei.Plusieurs cas d'infection humaine par des trypanosomes parasites de l'animal ont été également rapportés. Le nombre de ces infections est probablement sous-estimé. Certaines sont généralement guéris d'une manière spontanée, d'autres nécessitent une prise en charge thérapeutique. Des médicaments conventionnels disponibles contre la THA ainsi que le fexinidazole en phase d'essai clinique et la combinaison NECT se sont révélés efficaces contre le T. lewisi (parasite naturel de rat, à l'origine de la trypanosomose humaine atypique) in vitro en comparaison avec T. brucei gambiense et in vivo chez le rat. Enfin, le taux d'arginase sérique, enzyme associée au THA est élevé chez les patients trypanosomés par rapport aux sujets sains du foyer. Ce taux est revenu à la normale après un traitement efficace. Ainsi, l'évaluation de l'arginase sérique peut donc être considérée comme un bio marqueur du suivi de l'efficacité du traitement. / The Human African Trypanosomiasis is a neglected tropical disease prevalent in sub-Saharan Africa mainly in remote rural with poor access to health care. Available treatments are expensive and require significant human and logistical resources. Despite the lack of skilled health workers in endemic areas, people often fall back on to traditional medicine. Therefore investigating for new molecules seems necessary to contribute to the effort of research for alternatives therapies against HAT. In vitro, medicinal plants from the combretaceae family in Central African Republic showed trypanocidal activity on T. brucei brucei.Several cases of human infection with trypanosome parasites of animals have also been reported. The number of infections is probably underestimated. Some are usually cured in a spontaneous way, others require therapeutic care. Conventional drugs available against the THA, NECT combination and fexinidazole in clinical trial phase proved to be effective against T. lewisi (natural parasite of rats, causing atypical human Trypanosomosis) in vitro compared with T. brucei gambiense and in vivo in rats. Finally, the level of serum arginase, enzyme associated with the THA, is high in Trypanosomosis patients compared to healthy subjects from the same area. This rate is back to normal after effective treatment. Thus, the assessment of serum arginase may be considered as a biomarker for monitoring the effectiveness of treatment.

En Afrique subsaharienne, la croissance démographique et la variabilité climatique génèrent d’importants mouvements de population en direction des espaces protégés. L’installation en périphérie ou à l’intérieur de ces espaces, exposent les populations humaines et les animaux domestiques (qu’elles élèvent) à la piqûre d’insectes-vecteurs capables de transmettre des pathogènes (fièvre jaune, leishmanioses, trypanosomoses etc.). C’est le cas des glossines (ou mouches tsé-tsé), vecteurs de la Trypanosomiase Humaine Africaine (THA ou maladie du sommeil) et de la Trypanosomose Animale Africaine (TAA). En Côte d’Ivoire, la population est passée de 2,6 millions d’habitants (8 hab/km2) en 1950 à 23,1 millions d’habitants (71,6 hab/km2) en 2015. Le processus de déforestation en faveur de l’agriculture (plantations de café, de cacao, d’hévéas, d’anacardier etc.) a provoqué une saturation foncière qui a orienté les populations agricoles en direction des espaces protégés. Cette anthropisation croissante en marge et à l’intérieur des espaces protégés, exposent les populations humaines et animales domestiques à la piqûre des glossines et au risque trypanosomien. L’objectif de cette étude est de rendre compte des processus d’exploitation de territoires situés en marges et à l’intérieur de deux espaces protégés et d’évaluer le risque trypanosomien associé. Dans un premier temps, il s’agit de caractériser les dynamiques de peuplements (création, extension et multiplication des peuplements, augmentation des densités de populations humaines) et les évolutions de l’emprise rurale (superficies cultivées et types de cultures) en périphérie du Parc National de Taï (forêt) et du Parc National de la Comoé (savane). Les activités menées par les populations riveraines en périphérie et au sein de ces espaces protégés sont également étudiées (cueillette, chasse, pêche, pâturage, orpaillage, etc.). Parallèlement, afin d’évaluer le risque, des enquêtes entomologiques (diversité des espèces, densité et infection des glossines), médicales et vétérinaires (séroprévalence, prévalence de la THA et de la TAA) ont été menées. Cette approche « One Health », permet de mesurer l’exposition au risque trypanosomien, en tenant compte de la manière dont les populations humaines exploitent les territoires situés en marge et à l’intérieur d’espaces protégés. Au vu des projections démographiques et des questions foncières à venir qui leurs sont associées, cette thématique apparaît essentielle en vue de l’élimination des trypanosomoses humaines et animales. / In Sub-Saharan Africa, population growth and climatic variability generate significant population movements in direction of protected areas. The installation on the periphery or inside the protected areas, exposes the human populations and the animals that they raise to the bite of insect-vectors able to transmitting pathogens (yellow fever, leishmaniasis, trypanosomosis etc.). This is the case of tsetse flies, vectors of Human African Trypanosomiasis (HAT or sleeping sickness) and African Animal Trypanosomosis (AAT). In Côte d’Ivoire, population increased from 2.6 million (8 people/km2) in 1950 to 23,1 million in 2015 (71,6 people/km2). The process of deforestation for agriculture development (coffee, cocoa, rubber tree and cashew plantations for example) have led to a land saturation, which are oriented agricultural populations towards protected areas. This increasing of anthropic impacts in and around protected areas exposes human and animal populations to tsetse fly bite and trypanosome risk. The objective of this study is to report the process of exploitation of territories situated in margins and inside two protected areas and to evaluate trypanosome risk. More precisely, the first step is to characterize settlement dynamics (creation, extension and multiplication of stands, increase in human population densities) and changes in the rural area (areas cultivated and types of crops) outskirts of the Taï National Park (forest) and the Comoé National Park (savannah). Activities carried out by the surrounding riparian populations and within these protected areas is also studied (gathering, hunting, fishing, grazing, gold panning, etc.). In the same time, in order to assess the risk, entomological surveys (species diversity, density and infection of tsetse flies), medical and veterinary surveys (seroprevalence, prevalence of HAT and AAT) were conducted. This "One Health" approach provides a better understanding of how populations exploit marginal and protected areas and measure trypanosome risk exposure. In view of the demographic projections and future land issues associated, this theme appears essential for the elimination of human and animal trypanosomiasis. This study helps to reach the goal of elimination of THA in Côte d'Ivoire by 2020.