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Identifikation von Mutationen im Tumorsuppressorgen p53 und des Bakteriums Helicobacter pylori in Magenkarzinomen histopathologischer Präparate aus verschiedenen medizinhistorischen Sammlungen / Identification of mutations in the tumor suppressor gene p53 and of Helicobacter pylori in gastric cancer tissue of histopathological specimens from different medical history collectionsLicht, Katharina 03 May 2011 (has links)
Krebserkrankungen sind das Resultat komplexer Vorgänge und Veränderungen. Eine wichtige Variable in der Initialisierung ist die Interaktion zwischen Genotyp und Umwelt. Da Magenkarzinome zu den wenigen Krebserkrankungen gehören, bei denen im letzten Jahrhundert ein deutlicher Rückgang in der Inzidenz beobachtet werden konnte (Becker 2006), stellt sich die Frage, ob es Unterschiede in der genetischen Ausstattung von historischen Tumorgenomen im Vergleich zu rezenten gibt. Als typisches Zielgen für Tumormutationen wurde das Tumorsuppressorgen p53 untersucht. Au¬ßerdem wurde Helicobacter pylori (H. pylori) als Risikofaktor für die Entstehung von Magenkarzinomen in den historischen Proben identifiziert. Insgesamt standen 51 Gewebeproben von Magenkarzinompatienten aus den Medizinhistori¬schen Museen Berlin und Zürich, dem Pathologisch-anatomischen Bundesmuseum Wien sowie der anatomischen Sammlung der Universität Tartu zur Verfügung. Bei 47 Proben handelte es sich nach histologischer Diagnose um Magenkarzinome. Die Proben sind zwischen 50 und 180 Jahre alt und wurden in Konservierungsflüssigkeiten unbekannter Zusammensetzung gelagert. Von 45% der Proben konnten vollständige Sequenzen der Exons 5 bis 8 des p53-Gens generiert werden. Es konnten Veränderungen im Mutationsspektrum und in der Lokalisation der Mutationen in den historischen Proben im Vergleich zu rezenten Tumormutationen festgestellt werden. Die Mutationsfrequenz betrug 52%. Insgesamt wurden zehn verschiedene Mutationsereignisse in p53 bei elf verschiedenen Proben detektiert, wobei drei Proben von zwei Mutationen betroffen waren. Zwei Mutationen führen direkt (Q144X) bzw. indirekt (S166fs) zu der Entstehung von Stoppcodons. Zu einem Verlust des p53-Proteins bei gleichzeitiger Akquirierung onkogener Funktionen kommt es durch die Hotspot-Mutation R248W (Wang & El-Deiry 2007). Zu einer Zunahme der Funktionsfähigkeit (gain-of-function) kommt es außerdem durch die Mutation K291E. Die Mutation E271K ist an einer splice site lokalisiert, so dass das Exon nicht in die mRNA übernommen werden kann. Die Konsequenzen der anderen Mutationsereignisse sind nicht eindeutig belegt, scheinen aber einen geringeren Einfluss auf die Funktionalität von p53 zu haben. Abweichend zu rezenten Magenkarzinomen konnte die Mutation M246K als Hotspot der historischen Proben identifiziert werden. Insgesamt waren nur vier historische Mutationen bisher aus rezentem Magenkarzinomgewebe beschrieben, davon die Mehrheit in Studien mit asiatischen Patienten. Die veränderten Mutationen der historischen Magenkarzinome können als Hinweis auf Veränderungen in den karzinogen wirkenden Einflussfaktoren dienen, etwa eine veränderte Lebens- und Ernährungsweise durch die Einführung von Kühlmöglichkeiten für Lebensmittel. Der Risikofaktor H. pylori konnte in 70% der Gewebeproben sicher nachgewiesen werden. Der Anteil der Träger des Virulenzfaktors cag betrug 44%. 73% der Proben mit p53-Mutation waren nachweislich mit H. pylori und davon wiederum 63% mit einem cag-positiven Stamm infiziert. Die Infektion ermöglicht eine Teilerklärung für die untypische Lokalisation der Mutationen, da H. pylori-induzierte Mutationen seltener an Magenkarzinom-Hotspots vorkommen (Murakami et al. 1999). Es konnten keine resistenztypischen Mutationen gegen das Antibiotikum Clarithromycin in den historischen Geweben identifiziert werden. Die vorliegende Arbeit konnte p53-Mutationen und das Bakterium H. pylori in den historischen Gewebeproben identifizieren. Ein verändertes Mutationsspektrum und die veränderte Lokalisation der Mutationen geben den Hinweis, dass sich die Einflüsse auf die Entstehung der Magenkarzinome im letzten Jahrhundert verändert haben.
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