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Longitudinal monitoring of BCR-ABL transcript levels in peripheral blood of CML patients treated with tyrosine kinase inhibitors (TKI) revealed a typical biphasic response. Although second generation TKIs like dasatinib proved more efficient in achieving molecular remission compared to first generation TKI imatinib, it is unclear how individual responses differ between the drugs and whether mechanisms of drug action can be deduced from the dynamic data. We use time courses from the DASISION trial to address statistical differences in the dynamic response between first line imatinib vs. dasatinib treatment cohorts and we analyze differences between the cohorts by fitting an established mathematical model of functional CML treatment to individual time courses. On average, dasatinib-treated patients show a steeper initial response, while the long-term response only marginally differed between the treatments. Supplementing each patient time course with a corresponding confidence region, we illustrate the consequences of the uncertainty estimate for the underlying mechanisms of CML remission. Our model suggests that the observed BCR-ABL dynamics may result from different, underlying stem cell dynamics. These results illustrate that the perception and description of CML treatment response as a dynamic process on the level of individual patients is a prerequisite for reliable patient-specific response predictions and treatment optimizations.

Introduction: Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment is emerging as the main therapy goal for Chronic Myeloid Leukemia (CML) patients. The DESTINY trial showed that TKI dose reduction prior to cessation can lead to an increased number of patients achieving sustained treatment free remission (TFR). However, there has been no systematic investigation to evaluate how dose reduction regimens can further improve the success of TKI stop trials. Methods: Here, we apply an established mathematical model of CML therapy to investigate different TKI dose reduction schemes prior to therapy cessation and evaluate them with respect to the total amount of drug used and the expected TFR success. Results: Our systematic analysis confirms clinical findings that the overall time of TKI treatment is a major determinant of TFR success, while highlighting that lower dose TKI treatment for the same duration is equally sufficient for many patients. Our results further suggest that a stepwise dose reduction prior to TKI cessation can increase the success rate of TFR, while substantially reducing the amount of administered TKI. Discussion: Our findings illustrate the potential of dose reduction schemes prior to treatment cessation and suggest corresponding and clinically testable strategies that are applicable to many CML patients.

ErbB2 gehört zu den Klasse I Rezeptor-Tyrosinkinasen und funktioniert als Ko-rezeptor bei der Vermittlung des Neuregulin-Signals. Während der Embryonal-entwicklung wird ErbB2 im Herzen, in den Neuralleistenzellen, im Muskel und in den Epithelien exprimiert (Kokai et al. 1987). Embryonen mit einer Null-Mutation im ErbB2 Gen sterben am Tag 10,5 der Embryonalentwicklung. Die Mutation bewirkt eine morphogenetische Fehlbildung des Herzens, die durch das Fehlen von ventrikulären Trabekeln gekennzeichnet ist (Lee et al. 1995). Weiterhin zeigen diese Embryonen Defekte in den Kranialganglien und in der primären sympathischen Ganglien-Kette, die von Neuralleistenzellen gebildet werden (Lee et al. 1995; Erickson et al. 1997; Britsch et al. 1998). Die herzspezifische Expression von ErbB2 cDNA ermöglicht ErbB2-/- Tieren, sich bis zur Geburt zu entwickeln. Dies erlaubte mir, spätere Funktionen des Rezeptors zu untersuchen. In den geretteten ErbB2-/- Embryonen erfolgte die Bildung der ventrikulären Trabekel, der fingerähnlichen Ausstülpungen des Myokards, zwischen dem 9. und 10. Tag in der Embryonalentwicklung. In den späteren Phasen der intrauterinen Entwicklung war das Herz der geretteten Tiere normal ausgebildet. In den ErbB2-/-R Embryonen fehlten Schwann'sche Zellen entlang der peripheren Nerven. Die Abwesenheit von Schwann'schen Zellen führte zum massiven Absterben von sensorischen und motorischen Neuronen des Rückenmarkes. Dabei zeigten sensorische Neuronen eine frühe Abhängigkeit von neurotrophen Faktoren, die von Schwann'schen Zellen produziert werden, während Motoneuronen diese Faktoren in einer späteren Phase benötigen. Zusätzlich ist bekannt, daß sensorische Neuronen und Motoneuronen neurotrophe Fakten benötigen, die von den Zielorganen, z.B. den Muskeln, produziert werden. Motoneuronen im thorakalen Rückenmark sind nur minimal betroffen, während die Degeneration von Moto-neuronen in den zervikalen und lumbalen Segmenten stark ausgeprägt ist. Verschiedene Motoneuron-Typen unterscheiden sich also in ihrer Abhängigkeit von neurotrophen Signalen. Weiterhin sind die peripheren Nerven der ErbB2-/-R Tiere defaszikuliert und ungeordnet. Der N. phrenicus, der das Diaphragma innerviert, retrahiert und ist am Tag 17 der Entwicklung vollständig degeneriert. Deshalb können die mutanten Tiere bei der Geburt nicht atmen und sterben infolgedessen. Überraschenderweise erfolgt in den geretteten ErbB2-/-R Embryonen die post-synaptische Expression und Aggregation der Acetylcholin-Rezeptoren. Die Phäno-typen der ErbB2-/-R und ErbB3-/- mutanten Tieren sind sehr ähnlich. Dies zeigt, daß ErbB2 eine essentielle Korezeptor-Funktion für ErbB3 in der Vermittlung der Neuregulin-Signale übernimmt. / ErbB2 belongs to class I of receptor tyrosine kinases and functions as a co-receptor by the transduction of the neuregulin signal. During embryonic development the ErbB2 gene is expressed in the heart, neural crest, in muscle and epithelial cells (Kokai et al. 1987). Embryos with null mutation of the ErbB2 gene die at midgestation. The mutation causes a morphogenetic defect that results in the absence of trabecules (Lee et al. 1995). In addition the mutant embryos show defects in cranial ganglia and in the primary sympathetic ganglia chain (Lee et al. 1995; Erickson et al. 1997; Britsch et al. 1998). The heart specific expression of ErbB2 cDNA allowed the mutant animals to survive till birth. This enabels me to study the late function of the receptor. In rescued ErbB2-/- embryos the ventricular trabecules, which are finger-like extensions of the myocardium, form properly between E9 and E10 of embryonic development. At late stages of intrauteral development the hearts of the rescued animals showed an overall normal growth. ErbB2-/- embryos lack Schwann cells along peripheral nerves. The absence of Schwann cells leads to enormous degeneration of sensory and motoneurons. Whereas sensory neurons show an early dependency on neurotrophic factors produced by Schwann cells, motoneurons revealed requirement of these factors during the late phase of their development. Moreover it is known that sensory and motoneurons require neurotrophic factors which are produced by their target tissues such as muscle. Motoneurons at the thoracic level of the spinal cord are minimaly affected, whereas the degeneration of motoneurons at cervical and lumbar segments of the spinal cord are pronounced. This indicates that different motoneuron types differ in their dependency on neurotrophic signals. Furthermore axons of peripheral nerves in ErbB2-/-R (rescued) animals show defasciculation and desorganization. Nervous phrenicus, that innervates the diaphragm muscle retracts and degenerates entirely at E17 of embryonic development. As a result newborn animals can not breath and die shortly after birth. Surprisingly, the expression and aggregation of AchRs (Acetylcholine Receptors) take place in rescued ErbB2-/-R embryos. The overall phenotype of ErbB2-/-R embryos is very similar to that of ErbB3-/- embryos. This substantiates the essential function of ErbB2 as the functional co-receptor for ErbB3 to transmit the neuregulin signal.

Tyrphostine stellen eine Klasse synthetischer Protein-Tyrosin-Kinase (PTK)-Hemmer, die sich strukturell vom Tyrosin ableiten und dazu dienen, spezifisch Substratphosphorylierungen zu verhindern. Tyrphostin AG126 zeigte entzündungshemmende Eigenschaften in zahlreichen Tiermodellen von Erkrankungen. Dies schließt den septischen Schock ein, der durch Lipopolysaccharid (LPS) Gram-negativer Bakterien induziert werden kann, sowie die durch Zellwandstrukturen Gram-positiver Bakterien ausgelöste bakterielle Meningitis. Wir zeigen nun positive AG126-Effekte in einer weiteren ZNS-Komplikation, der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) als einem Modell der Multiplen Sklerose, wo AG126-Behandlung die klinischen Symptome und Myelinschäden mildert. Auf zellulärer Ebene beeinflusst AG126 eine Vielzahl von Funktionen der Mikroglia, der ZNS-Makrophagen, die durch Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren (TLR s) ausgelöst werden. Diese Rezeptoren der angeborenen Immunität erkennen mikrobielle Strukturen sowie Faktoren, die durch Gewebeverletzungen generiert werden. Mit dem Fokus auf Mikroglia untersuchte die vorliegende Arbeit erstmals molekulare Zielstrukturen und Mechanismen des AG126. AG126 beeinflusst besonders Geninduktionen, die vom Adaptorprotein MyD88, einem der zwei TLR-Signalwege, abhängen. Bruton s Tyrosin-Kinase (BTK), eine MyD88-assoziierte PTK, kann von AG126 in molekularen und zellbasierten Assays gehemmt werden. Diese Hemmung kann allerdings nicht das gesamte Spektrum der AG126-Effekte erklären. Daher müssen alternative, sogar PTK-unabhängige Mechanismen, in Betracht gezogen werden, basierend auf strukturellen und funktionellen Ähnlichkeiten zu Tyrosin-abgeleiteten und/oder mikrogliaaktiven Molekülen. Diese alternativen Mechanismen umfassen Prinzipien, die für Antioxidantien, adrenerge Agonisten, Glukokortikoide oder Entkoppler der oxidativen Phosphorylierung bekannt sind. Tatsächlich zeigen Analysen auf der Grundlage von Kernspinresonanzspektroskopie, dass AG126 in die Hauptprodukte 3-Hydroxy-4-Nitroben zaldehyd (BZ) und Malononitril (MN) zerfallen kann, von denen MN, aber nicht BZ, die AG126-Effekte in Mikroglia imitiert. Ein ähnliches Verhalten zeigen weitere Tyrphostine, die ebenfalls das kritische MN-Strukturmotiv aufweisen. Tierexperimente zeigen schließlich, dass nur AG126 als Ausgangstruktur, nicht aber MN oder BZ, das Gesamtspektrum protektiver Effekte in der EAE vermittelt. Die Identifizierung des eigentlichen von AG126 bzw. von MN beeinflussten Targets könnte somit einen wesentlichen Mechanismus für die Entwicklung von entzündungshemmenden Verbindungen offenlegen.