La tuberculose est la neuvième cause de mortalité dans le monde. Les progrès pour contrôler cette maladies ont été ralentis par plusieurs facteurs, notamment la diffusion de souches de tuberculose à bacilles multirésistants aux antibiotiques (MDR). Le traitement de la tuberculose MDR est long, toxique, et souvent inefficace. Après plus de 40 ans de pénurie, deux nouveaux médicaments ont été approuvé pour le traitement de la tuberculose MDR : la bédaquiline et le delamanide. Globalement, il y eu des délais considérables dans l'introduction de ces nouveaux médicaments dans la pratique clinique, comme souligné par le faible nombre d'études présentes en littérature. Les études présentés dans ce travail ont décrit des cohortes de patients atteints de tuberculose MDR et traités par bédaquiline et/ou delamanide en France, en montrant d'abord une tolérance satisfaisante, même pour des durées prolongées de traitement et pour l'association des deux nouveaux médicaments. En outre, l'efficacité microbiologique de la bédaquiline apparait comparable à celle des fluoroquinolones, la classe d'antibiotiques la plus efficace pour la tuberculose MDR. Dans une autre étude, l'on a mis en évidence l'apparition rapide de la résistance à la bédaquiline en France, ce qui était inattendu, en particulier pour les cas de résistance primaire. Malgré les limitations méthodologiques associées aux études observationnelles et rétrospectives, ce travail a permis d'augmenter les connaissances sur la tolérance et l'efficacité du traitement avec les nouvelles molécules pour la tuberculose MDR. Une suite des recherches est envisagée avec la mise en place d'une cohorte national prospective des cas MDR. / Tuberculosis is the ninth leading cause of death worldwide. Progress in controlling this disease has been slowed down by multiple factors, including the emergence of multidrug-resistant (MDR) strains. MDR tuberculosis treatment is long, toxic, and often not effective. After more than 40 years of draught, two new drugs have been approved for the treatment of MDR tuberculosis: bedaquiline and delamanid. Globally, there have been considerable delays in the introduction of these new drugs in clinical practice, as shown by the little number of studies which are available in literature. The studies described in this manuscript have described cohorts of patients affected by MDR tuberculosis and treated with bedaquiline and/or delamanid in France: the main finding was a satisfying safety, even for prolonged treatment durations and for the association of the two new drugs. In addition, the microbiological efficacy of bedaquiline was shown to be comparable to the one of the fluoroquinolones, the most effective antibiotic class to treat MDR tuberculosis. In another study, we have shown the rapid appearance of bedaquiline resistance in France, an unexpected finding in particular for the cases of primary resistance. Notwithstanding the methodologic weaknesses associated with observational and retrospective studies, this work has increased the evidence on safety and efficacy of MDR tuberculosis treatment with the new drugs. The next step will be represented by the establishment of a prospective national research cohort of MDR tuberculosis cases.

L’émergence et l’augmentation continue de la résistance aux médicaments chez Mycobacterium tuberculosis (MTB) constituent un défi majeur pour la lutte antituberculeuse. Pour résoudre le problème de temps (2 à 8 semaines) posé par les tests classiques de sensibilité aux médicaments (DST), des tests moléculaires ont été développés pour la détection précoce des mutations associées à la résistance. Jusqu'à présent, à l'exception du séquençage complet (incompatible avec un diagnostic de routine dans les pays en développement), aucun test ne détecte simultanément les différents types de résistance majeurs en une seule réaction. Sur la base de la littérature et de travaux antérieurs menés au Vietnam, au Laos et au Cambodge, une puce à ADN capable de détecter 184 mutations liées à la résistance aux médicaments de première et de deuxième lignes a été mise au point. En comparaison avec les données de DST, la puce a montré une sensibilité (84,3%-100%) et une spécificité élevées (89,2%-100%). Par rapport au séquençage, la puce a donné des résultats comparables, avec une sensibilité entre 90% et 100% et une spécificité entre 98,2% et 100%. Elle offre, de plus, une meilleure couverture que les tests moléculaires approuvés par l'OMS, car elle permet la détection des résistances aux médicaments de première et de deuxième lignes dans un seul test. Le temps de traitement des isolats issus de la culture est d’environ 6 à 7 heures, ce qui réduit considérablement le temps de diagnostic par rapport au DST. En conclusion, la puce à ADN a été développée avec succès. Certains aspects techniques doivent maintenant être améliorés pour en faire un outil de diagnostic abordable et facile à utiliser. / The emergence and continuous increase of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis (MTB) is a major challenge for tuberculosis (TB) control. To overcome the time-consuming problem of conventional drug susceptibility testing (DST), many molecular-based tests have been recently developed for early detection of drug resistance-associated mutations. Up to now, except whole genome sequencing (not ready for routine diagnostic in low and middle-income countries), no test has the capacity to simultaneously detect the different types of drug resistance to first- and second-line drugs in one reaction. Based on the literature and previous works carried out in Vietnam, Laos and Cambodia, in this study, a DNA chip was developed able to detect 184 main mutations conferring resistance to both first- and second-line drugs. Compared to DST, the DNA chip showed high sensitivity (between 84.3% and 100%) and high specificity (between 89.2% and 100%). Compared to sequencing, the DNA chip showed comparable accuracy, with sensitivity between 90% and 100% and specificity between 98.2% and 100%. The DNA chip showed a better coverage than the WHO endorsed molecular tests since it enables the detection of both first- and second-line drug resistances in one test. The turn-around time is about 6-7h from cultured isolates reducing considerably the diagnostic time compared to cultured-based DST. Finally, the DNA chip has been successfully developed, even if certain technical aspects need to be improved to make an affordable and easy-to-use diagnostic tool.