Uncertainty is, it seems, more or less constantly present in our lives. Even so, grasping the concept philosophically is far from trivial. In this doctoral thesis, uncertainty and its conceptual companion information are studied. Axiomatic analyses are provided and numerical measures suggested. In addition to these basic conceptual analyses, the widespread practice of so-called safety factor use in societal regulation is analyzed along with the interplay between science and policy in European regulation of chemicals and construction. / QC 20120202

Occupational Exposure Limits (OELs) are used as an important regulatory instrument to protect workers’ health from adverse effects of chemical exposures. The main objective of this thesis is to study risk assessment practices in the setting of OEL in order to produce knowledge that will help improve the consistency and transparency of OELs. For the purpose of paper I a database of OELs for a total of 1341 substances was compiled. Of these, only 25 substances have OELs from all 18 included organisations while more than one third of the substances are only regulated by one organisation alone. The average level of OELs differs substantially between organisations; the US OSHA exposure limits are (on average) nearly 40 % higher than those of Poland. In paper II six EU member states’ OELs are compared to the European Commission’s OELs. Also within Europe there is a large difference concerning the average level of OELs (35%). The average level of lists tends to decrease over time, although there are exceptions to this. There are also indications that the exposure limits of EU member states are converging towards the European Commission’s OELs. The work presented in paper III identifies steps in the risk assessment that could account for the large differences in OELs for 14 different substances. Differences in the identification of the critical effect could explain the different level of the OELs for half of the substances. But the age of the data review could not account for all the differences in data selection, only one fifth of the documents referred to all available key studies. Also the evaluation of the key studies varied significantly. The aim of paper IV was to investigate how the Scientific Committee on Occupational Exposure Limits (SCOEL) of the European Commission uses assessment factors when proposing health-based indicative OELs. For only one third of the investigated OELs were explicit assessment factors given. On average the safety margin of the recommendations was 2.1 higher when an explicit assessment factor had been used. It is recommended that the SCOEL develop and adhere to a more articulate framework on the use of assessment factors. Paper V focuses on the Derived No-Effect Levels (DNELs) which are to be calculated under the new European Union REACH legislation. It is a comparison of the safety margins of 88 SCOEL recommendations with those of the corresponding worker-DNELs, derived according to the default approach as described in the REACH guidance document. Overall, the REACH safety margins were approximately six times higher than those derived from the SCOEL documentations but varied widely with REACH/SCOEL safety margin ratios ranging by two orders of magnitude, from 0.3 to 58. / QC 20110215

Un facteur d’incertitude de 10 est utilisé par défaut lors de l’élaboration des valeurs toxicologiques de référence en santé environnementale, afin de tenir compte de la variabilité interindividuelle dans la population. La composante toxicocinétique de cette variabilité correspond à racine de 10, soit 3,16. Sa validité a auparavant été étudiée sur la base de données pharmaceutiques colligées auprès de diverses populations (adultes, enfants, aînés). Ainsi, il est possible de comparer la valeur de 3,16 au Facteur d’ajustement pour la cinétique humaine (FACH), qui constitue le rapport entre un centile élevé (ex. : 95e) de la distribution de la dose interne dans des sous-groupes présumés sensibles et sa médiane chez l’adulte, ou encore à l’intérieur d’une population générale. Toutefois, les données expérimentales humaines sur les polluants environnementaux sont rares. De plus, ces substances ont généralement des propriétés sensiblement différentes de celles des médicaments. Il est donc difficile de valider, pour les polluants, les estimations faites à partir des données sur les médicaments. Pour résoudre ce problème, la modélisation toxicocinétique à base physiologique (TCBP) a été utilisée pour simuler la variabilité interindividuelle des doses internes lors de l’exposition aux polluants. Cependant, les études réalisées à ce jour n’ont que peu permis d’évaluer l’impact des conditions d’exposition (c.-à-d. voie, durée, intensité), des propriétés physico/biochimiques des polluants, et des caractéristiques de la population exposée sur la valeur du FACH et donc la validité de la valeur par défaut de 3,16. Les travaux de la présente thèse visent à combler ces lacunes. À l’aide de simulations de Monte-Carlo, un modèle TCBP a d’abord été utilisé pour simuler la variabilité interindividuelle des doses internes (c.-à-d. chez les adultes, ainés, enfants, femmes enceintes) de contaminants de l’eau lors d’une exposition par voie orale, respiratoire, ou cutanée. Dans un deuxième temps, un tel modèle a été utilisé pour simuler cette variabilité lors de l’inhalation de contaminants à intensité et durée variables. Ensuite, un algorithme toxicocinétique à l’équilibre probabiliste a été utilisé pour estimer la variabilité interindividuelle des doses internes lors d’expositions chroniques à des contaminants hypothétiques aux propriétés physico/biochimiques variables. Ainsi, les propriétés de volatilité, de fraction métabolisée, de voie métabolique empruntée ainsi que de biodisponibilité orale ont fait l’objet d’analyses spécifiques. Finalement, l’impact du référent considéré et des caractéristiques démographiques sur la valeur du FACH lors de l’inhalation chronique a été évalué, en ayant recours également à un algorithme toxicocinétique à l’équilibre. Les distributions de doses internes générées dans les divers scénarios élaborés ont permis de calculer dans chaque cas le FACH selon l’approche décrite plus haut. Cette étude a mis en lumière les divers déterminants de la sensibilité toxicocinétique selon le sous-groupe et la mesure de dose interne considérée. Elle a permis de caractériser les déterminants du FACH et donc les cas où ce dernier dépasse la valeur par défaut de 3,16 (jusqu’à 28,3), observés presqu’uniquement chez les nouveau-nés et en fonction de la substance mère. Cette thèse contribue à améliorer les connaissances dans le domaine de l’analyse du risque toxicologique en caractérisant le FACH selon diverses considérations. / A default uncertainty factor of 10 is used in toxicological risk assessment to account for human variability, and the toxicokinetic component of this factor corresponds to a value of square root of 10, or 3,16. The adequacy of this value has been studied in the literature on the basis of pharmaceutical data obtained in various subpopulations (e.g. adults, children, elderly). Indeed, it is possible to compare the default value of 3,16 to the Human Kinetic Adjustment Factor (HKAF), computed as the ratio of an upper percentile value (e.g. 95th) of the distribution of internal dose metrics in presumed sensitive subpopulation to its median in adults, or alternatively an entire population. However, human experimental data on environmental contaminants are sparse. Besides, these chemicals generally exhibit characteristics that are quite different as compared to drugs. As a result, it is difficult to extrapolate, for pollutants, estimates of HKAF that were made using data on drugs. To solve this problem, physiologically-based toxicokinetic (PBTK) modeling has been used to simulate interindividual variability in internal dose metrics following exposure to xenobiotics. However, studies realized to date have not systematically evaluated the impact of the exposure conditions (route, duration and intensity), the physico/biochemical properties of the chemicals, and the characteristics of the exposed population, on the HKAF, and thus the adequacy of the default value. This thesis aims at compensating this lack of knowledge. First, a probabilistic PBTK model was used to simulate, by means of Monte Carlo simulations, the interindividual variability in internal dose metrics (i.e. in adults, children, elerly, pregnant women) following the oral, inhalation or dermal exposure to drinking water contaminants, taken separately. Second, a similar model was used to simulate this variability following inhalation exposures of various durations and intensities to air contaminants. Then, a probabilistic steady-state algorithm was used to estimate interindividual variability in internal dose metrics for chronic exposures to hypothetical contaminants exhibiting different physico/biochemical properties. These include volatility, the fraction metabolized, the metabolic pathway by which they are biotransformed and oral bioavailability. Finally, the impact of a population’s demographic characteristics and the referent considered on the HKAF for chronic inhalation exposure was studied, also using a probabilistic steady-state algorithm. The distributions of internal dose metrics that were generated for every scenario simulated were used to compute the HKAF as described above. This study has pointed out the determinants of the toxicokinetic sensitivity considering a given subpopulation and dose metric. It allowed identifying determinants of the numeric value of the HKAF, thus cases for which it exceeded the default value of 3,16. This happened almost exclusively in neonates and on the basis of the parent compound. Overall, this study has contributed to the field of toxicological risk assessment by characterizing the HKAF as a function of various considerations.

Un facteur d’incertitude de 10 est utilisé par défaut lors de l’élaboration des valeurs toxicologiques de référence en santé environnementale, afin de tenir compte de la variabilité interindividuelle dans la population. La composante toxicocinétique de cette variabilité correspond à racine de 10, soit 3,16. Sa validité a auparavant été étudiée sur la base de données pharmaceutiques colligées auprès de diverses populations (adultes, enfants, aînés). Ainsi, il est possible de comparer la valeur de 3,16 au Facteur d’ajustement pour la cinétique humaine (FACH), qui constitue le rapport entre un centile élevé (ex. : 95e) de la distribution de la dose interne dans des sous-groupes présumés sensibles et sa médiane chez l’adulte, ou encore à l’intérieur d’une population générale. Toutefois, les données expérimentales humaines sur les polluants environnementaux sont rares. De plus, ces substances ont généralement des propriétés sensiblement différentes de celles des médicaments. Il est donc difficile de valider, pour les polluants, les estimations faites à partir des données sur les médicaments. Pour résoudre ce problème, la modélisation toxicocinétique à base physiologique (TCBP) a été utilisée pour simuler la variabilité interindividuelle des doses internes lors de l’exposition aux polluants. Cependant, les études réalisées à ce jour n’ont que peu permis d’évaluer l’impact des conditions d’exposition (c.-à-d. voie, durée, intensité), des propriétés physico/biochimiques des polluants, et des caractéristiques de la population exposée sur la valeur du FACH et donc la validité de la valeur par défaut de 3,16. Les travaux de la présente thèse visent à combler ces lacunes. À l’aide de simulations de Monte-Carlo, un modèle TCBP a d’abord été utilisé pour simuler la variabilité interindividuelle des doses internes (c.-à-d. chez les adultes, ainés, enfants, femmes enceintes) de contaminants de l’eau lors d’une exposition par voie orale, respiratoire, ou cutanée. Dans un deuxième temps, un tel modèle a été utilisé pour simuler cette variabilité lors de l’inhalation de contaminants à intensité et durée variables. Ensuite, un algorithme toxicocinétique à l’équilibre probabiliste a été utilisé pour estimer la variabilité interindividuelle des doses internes lors d’expositions chroniques à des contaminants hypothétiques aux propriétés physico/biochimiques variables. Ainsi, les propriétés de volatilité, de fraction métabolisée, de voie métabolique empruntée ainsi que de biodisponibilité orale ont fait l’objet d’analyses spécifiques. Finalement, l’impact du référent considéré et des caractéristiques démographiques sur la valeur du FACH lors de l’inhalation chronique a été évalué, en ayant recours également à un algorithme toxicocinétique à l’équilibre. Les distributions de doses internes générées dans les divers scénarios élaborés ont permis de calculer dans chaque cas le FACH selon l’approche décrite plus haut. Cette étude a mis en lumière les divers déterminants de la sensibilité toxicocinétique selon le sous-groupe et la mesure de dose interne considérée. Elle a permis de caractériser les déterminants du FACH et donc les cas où ce dernier dépasse la valeur par défaut de 3,16 (jusqu’à 28,3), observés presqu’uniquement chez les nouveau-nés et en fonction de la substance mère. Cette thèse contribue à améliorer les connaissances dans le domaine de l’analyse du risque toxicologique en caractérisant le FACH selon diverses considérations. / A default uncertainty factor of 10 is used in toxicological risk assessment to account for human variability, and the toxicokinetic component of this factor corresponds to a value of square root of 10, or 3,16. The adequacy of this value has been studied in the literature on the basis of pharmaceutical data obtained in various subpopulations (e.g. adults, children, elderly). Indeed, it is possible to compare the default value of 3,16 to the Human Kinetic Adjustment Factor (HKAF), computed as the ratio of an upper percentile value (e.g. 95th) of the distribution of internal dose metrics in presumed sensitive subpopulation to its median in adults, or alternatively an entire population. However, human experimental data on environmental contaminants are sparse. Besides, these chemicals generally exhibit characteristics that are quite different as compared to drugs. As a result, it is difficult to extrapolate, for pollutants, estimates of HKAF that were made using data on drugs. To solve this problem, physiologically-based toxicokinetic (PBTK) modeling has been used to simulate interindividual variability in internal dose metrics following exposure to xenobiotics. However, studies realized to date have not systematically evaluated the impact of the exposure conditions (route, duration and intensity), the physico/biochemical properties of the chemicals, and the characteristics of the exposed population, on the HKAF, and thus the adequacy of the default value. This thesis aims at compensating this lack of knowledge. First, a probabilistic PBTK model was used to simulate, by means of Monte Carlo simulations, the interindividual variability in internal dose metrics (i.e. in adults, children, elerly, pregnant women) following the oral, inhalation or dermal exposure to drinking water contaminants, taken separately. Second, a similar model was used to simulate this variability following inhalation exposures of various durations and intensities to air contaminants. Then, a probabilistic steady-state algorithm was used to estimate interindividual variability in internal dose metrics for chronic exposures to hypothetical contaminants exhibiting different physico/biochemical properties. These include volatility, the fraction metabolized, the metabolic pathway by which they are biotransformed and oral bioavailability. Finally, the impact of a population’s demographic characteristics and the referent considered on the HKAF for chronic inhalation exposure was studied, also using a probabilistic steady-state algorithm. The distributions of internal dose metrics that were generated for every scenario simulated were used to compute the HKAF as described above. This study has pointed out the determinants of the toxicokinetic sensitivity considering a given subpopulation and dose metric. It allowed identifying determinants of the numeric value of the HKAF, thus cases for which it exceeded the default value of 3,16. This happened almost exclusively in neonates and on the basis of the parent compound. Overall, this study has contributed to the field of toxicological risk assessment by characterizing the HKAF as a function of various considerations.