Objectif : La mortalité précoce chez la population psychiatrique, notamment atteinte de schizophrénie, est un phénomène fort étayé dans la littérature médicale et l’exposition aux antipsychotiques a été postulée pour expliquer, en partie, celle-ci. À notre connaissance, aucune étude ne s’est intéressée à la mortalité précoce auprès des utilisateurs de clozapine. L’objectif de cette étude est l’exploration des causes spécifiques de la mortalité précoce chez ceux-ci, dont la mortalité subite, inattendue et d’origine indéterminée, et de leurs caractéristiques au moment du décès. Méthodologie : Le devis est de type non expérimental, rétrospectif et descriptif par séries de cas. La population à l’étude est constituée de sujets âgés entre 18 et 64 ans utilisateurs de clozapine au moment du décès. Des variables sociodémographiques, psychiatriques, médicales, pharmacologiques et en lien avec la cause, l’origine et les circonstances du décès, incluant l’autopsie, ont été analysées. Résultats : L’échantillon est composé de 100 sujets pour lesquels 67 ont fait l’objet d’une autopsie. L’âge moyen au moment du décès est de 47,4 ans (écart-type de 9,1 ans). La principale cause de mortalité est la mort subite, inattendue et d’origine indéterminée (n = 63; 63,0%). Si une origine naturelle est déterminée, elle est d’abord pulmonaire (n = 11; 37,9%), principalement en lien avec la pneumonie (n = 8; 72,7%). Une association significative entre la mort subite, inattendue et d’origine indéterminée, et le diagnostic de schizophrénie (valeur-p = 0,022), la dyslipidémie (valeur-p = 0,003) et la plage horaire de la survenue du décès (valeur-p = 0,020) est observée. La majorité, s’élevant à 53,5%, des individus décédés d’une mort subite, inattendue et d’origine indéterminée, dont la nature indéterminée est confirmée par l’autopsie, survient la nuit. Conclusion : La mort subite, inattendue et d’origine indéterminée est la principale cause de mortalité auprès des utilisateurs de clozapine. Elle est associée au diagnostic de schizophrénie et à la plage horaire de la survenue du décès, dont la prépondérance s’avère nocturne, à l’instar de la mort subite chez les épileptiques, appelée Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). Déclaration d’intérêt : Aucun. / Objective: Early mortality is associated to psychiatric disorders, especially schizophrenia. Antipsychotics may explain, at least partly, this phenomenon. To our knowledge, there is no literature regarding early mortality among clozapine users. The purpose of this study is to explore the causes of early mortality among these individuals, including sudden, unexpected, and undetermined death, and their related characteristics. Methodology: This study is a non-experimental, retrospective and descriptive case series. The population is aged from 18 to 64 years old and used clozapine at the time of their death. Sociodemographic, psychiatric, medical, pharmacological variables and others related to the cause, origin and circumstances of the death, including autopsy, were analyzed. Results: The sample size is 100 participants. Of these, 67 were autopsied. The mean age at the time of death is 47,4 years (+/- 9,1 years). The leading cause of death is sudden, unexpected death of undetermined origin (n = 63, 63,0%). If a natural origin is determined, it is primarily related to a pulmonary disorder (n = 11; 37,9%), mainly pneumonia (n = 8, 72,7%). A significant association between sudden, unexpected, and undetermined death, and the diagnosis of schizophrenia (p-value = 0,022), dyslipidemia (p-value = 0,003), and time slot of occurrence of death (p-value = 0,020) is observed. Fifty-three percent of patients with sudden unexpected death of undetermined origin, meaning a medical cause could not be identified following an autopsy, died during their sleep or at night. Conclusion: Sudden, unexpected and undetermined death is the leading cause of death among clozapine users. It is associated with schizophrenia and the time slot of the occurrence of death, whose preponderance is nocturnal, as Sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP) is. Declaration of interest: None.

Des preuves cumulatives soutiennent le rôle de l'insula dans la régulation autonomique cardiaque et son dysfonctionnement pourrait être impliqué dans la physiopathologie de la mort subite et inexpliquée en épilepsie (MSIE –SUDEP en anglais). La variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) est un outil simple et fiable pour évaluer la fonction autonomique; il est également considéré comme un prédicteur potentiel de la tachycardie ventriculaire et de la mort subite chez les patients après un infarctus du myocarde. Au cours des deux dernières décennies, la VFC a suscité beaucoup d'intérêt dans le monde de l'épilepsie. Toutefois, même si plusieurs études ont tenté d'évaluer les changements de VFC dans différentes formes d'épilepsie, les résultats ont été hétérogènes voire paradoxaux de sorte que son utilité en tant que marqueur de la MSIE est loin d’être concluant. Notons que la majorité des études ont porté sur l’épilepsie temporale. Aucune étude n’a étudié les changements de la fonction autonomique cardiaque dans l'épilepsie insulo-operculaire (EIO). Il est encore incertain si une chirurgie d’épilepsie insulaire peut accélérer la dysfonction autonomique inhérente. Dans cette étude, nous visons à étudier les changements de la VFC interictale chez les patients avec EIO. Nous avons en outre évalué l'effet de la chirurgie insulo-operculaire sur ces modifications de la VFC. Quatorze patients avec une EIO et un bon résultat post-chirurgie insulo-operculaire (Engel I-II) ont été recrutés pour cette étude. Quatorze patients appariés pour l'âge et le sexe atteints d'épilepsie du lobe temporal (ELT) et exempts de crise après une lobectomie temporale antérieure et 28 individus en bonne santé appariés selon l'âge et le sexe ont également été identifiés pour les besoins de l’étude. La VFC dans le domaine temporel RMSSD (root mean square of successive RR interval differences, pNN50 (percentage of successive RR intervals that differ by more than 50ms) et le domaine fréquentiel LF (low frequency) et HF (high frequency) ont été étudiés dans les périodes préopératoire et postopératoire (6-204 mois). La VFC avant la chirurgie des patients épileptiques fut calculée à partir des enregistrements EKG obtenus simultanément aux enregistrements vidéo-EEGs effectués dans le cadre de leur évaluation préchirurgicale. La VFC après la chirurgie fut calculée chez tous les patients et les sujets sains à partir d’un EKG de repos d'une durée d’une heure au laboratoire. Le score d’inventaire des risques de MSIE (le score SUDEP-7) a été calculé à partir des données cliniques obtenues dans le dossier médical de chaque patient. Les résultats n'ont montré aucune différence statistiquement significative dans toutes les mesures de VFC entre les groupes de patients avec EIO, de patients avec ELT avant la chirurgie et de sujets sains. Chez les patients avec EIO, le score SUDEP-7 variant de 1 à 6 (moyenne de 2,9; SD :1,2) était positivement corrélé avec le pNN50 (r = 0,671; p = 0,009 et Ln (RMSSD) (r = 0,591; p = 0,026). En postopératoire, les mesures de la VFC n'étaient pas statistiquement différentes des valeurs préopératoires ou de celles des témoins. Nous avons mené une analyse exploratoire dans laquelle nous avons stratifié les patients avec EIO en deux sous-groupes : un premier groupe (1a) dont les valeurs préopératoires de Ln (RMSSD) étaient inférieures à 3,52 (valeur moyenne de notre échantillon sain) et un second groupe (1b) dont les valeurs préopératoires étaient au-dessus. En préopératoire, dans le groupe 1a, toutes les valeurs du domaine temporel et fréquentiel (LnRMSSD, pNN50, LnLF et LnHF) étaient significativement inférieures à celles du groupe témoin (p <0,01), tandis que dans le groupe 1b, seules les valeurs du domaine temporel (LnRMSSD et pNN50) étaient significativement plus élevées que ceux du groupe témoin (p <0,01). Dans les deux groupes, les valeurs de la VFC avaient tendance à se normaliser après l'opération. En revanche, la lobectomie temporale antérieure des patients avec ELT n'a pas modifié les valeurs de HRV. Ces résultats préliminaires suggèrent que dans les EIO réfractaires, la VFC peut être soit diminuée au niveau du tonus sympathique et parasympathique, soit augmentée au niveau du tonus parasympathique. L'augmentation du tonus parasympathique est possiblement inquiétante puisqu’elle était corrélée positivement avec le score SUDEP-7. Une operculo-insulectomie n'a pas affecté négativement la VFC; au contraire, une chirurgie réussie semble entraîner une certaine ‘normalisation’ de l’HRV. Une confirmation avec un échantillon plus grand est nécessaire. / Cumulative evidence supports the role of the insula in cardiac autonomic regulation whose dysfunction may be involved in the pathophysiology of sudden unexpected death in epilepsy (SUDEP). Heart rate variability (HRV) is a simple and reliable tool to assess autonomic function; it is even considered a potential predictor of ventricular tachycardia and sudden death in patients after myocardial infarction. Over the last two decades, heart rate variability (HRV) has also received much interest in epilepsy research. Several studies have tried to assess HRV changes in different epilepsy types but the results have been heterogeneous and sometimes contradictory; its role as a marker of SUDEP remains uncertain. Of note, most studies involved TLE patients and TLE surgeries; none have looked at HRV changes in insulo-opercular epilepsy (IOE) and how insular resection can affect autonomic function. In this study, we aimed to investigate changes in interictal HRV in IOE. We further evaluated the effect of insulo-opercular surgery on these HRV changes. Fourteen IOE patients who had a good outcome (Engel I-II) after an insulo-opercular surgery were enrolled in this study. Fourteen age- and sex-matched patients with temporal lobe epilepsy (TLE) who were seizure-free after temporal lobectomy and 28 age- and sex-matched healthy individuals were also included. HRV measurements including time domain root mean square of successive RR interval differences (RMSSD) and percentage of successive RR intervals that differ by more than 50ms (pNN50) and frequency domain low-frequency (LF) and high-frequency (HF) parameters were carried out in pre- and post-operative periods (6-204 months). Presurgical HRV values for epileptic patients were calculated using EKG obtained simultaneously with video-EEG recordings during the presurgical evaluation. HRV of healthy individuals and post-surgical HRV from all operated epileptic patients were calculated from a 1-hour resting electrocardiogram at the laboratory. We also collected the patients’ presurgical data to calculate the SUDEP-7 risk inventory score. Findings showed no statistically significant differences in all HRV measurements between groups of IOE patients, TLE patients before the surgery, and healthy controls. In IOE patients, the SUDEP-7 score ranged from 1 to 6 (mean 2,9; SD: 1,6) and was positively correlated with pNN50 (r=0,671; p<0,009) and LnRMSSD (r=0,591; p<0,026). Postoperatively, HRV measurements were not statistically different from either preoperative values or those of controls. We conducted exploratory analyses where we stratified IOE patients into those whose preoperative LnRMSSD values were below (Group 1a) versus above (Group 1b) a cut-off threshold of 3,52 (mean value of our healthy sample). Preoperatively, in Group 1a, all time and frequency domain values (LnRMSSD, pNN50, LnLF, and LnHF) were significantly lower than those of controls (p<0,01) while in Group 1b, only time-domain values (LnRMSSD and pNN50) were significantly higher than those of control subjects (p<0,01). In both groups, HRV values tended to normalize postoperatively. In contrast, anterior temporal lobectomy for TLE patients did not alter HRV values. Our preliminary results suggest that in refractory IOE, HRV may be either decreased globally in sympathetic and parasympathetic tones or increased in parasympathetic tone. The increase in parasympathetic tone observed preoperatively may be of clinical concern as it was positively correlated with the SUDEP-7 score. The insulo-opercular resection did not affect the HRV; successful surgery might even have a good impact on HRV changes. Confirmation with a larger sample size is necessary.