Il existe une forte prévalence d'incontinence urinaire (IU) chez les femmes ayant été traitées pour un cancer de l'endomètre (CE). Les connaissances actuelles sur les effets d'un programme de réadaptation pour réduire la sévérité de l'IU pour cette population sont rares. L'objectif principal de cette thèse était de vérifier les effets d'un programme de réadaptation à distance, comprenant l'utilisation d'une technologie mobile, pour réduire la sévérité de l'IU chez des survivantes d'un CE. Les objectifs secondaires visés par les travaux de cette thèse étaient de 1) décrire l'étendue des connaissances actuelles concernant l'utilisation des technologies mobiles pour le traitement de l'IU, 2) faire une synthèse des évidences sur les indices de sensibilité au changement des questionnaires auto-administrés qui mesurent l'impact de l'IU sur la qualité de vie lors d'une intervention conservatrice, et 3) déterminer la fidélité intra et inter-évaluateurs des mesures échographiques pour des mesures morphologiques et fonctionnelles de la vessie, de l'urètre et des muscles du plancher pelvien (MPPs) chez des femmes ayant été traitées avec de la radiothérapie pelvienne. Quatre études ont été réalisées pour rencontrer ces objectifs. La première étude était un examen systématique de la portée des connaissances sur l'utilisation des technologies mobiles pour le traitement conservateur de l'IU. Les résultats ont permis de démontrer que les technologies mobiles étudiées pour le traitement de l'IU présentent plusieurs fonctionnalités et paramètres recommandés pour les soins de santé. Également, les évidences recensées indiquent que l'utilisation des technologies mobiles peut être bénéfique en matière de réduction de la sévérité de l'IU, de satisfaction, de l'adhérence au traitement et des coûts. La deuxième étude était une revue systématique dans laquelle ont été recensées les évidences sur les indices de sensibilité au changement des questionnaires auto-administrés qui mesurent l'impact de l'IU sur la qualité de vie dans un contexte d'intervention conservatrice. Les résultats ont permis de mettre en lumière que le questionnaire bref International Consultation on Incontinence pour l'IU (ICIQ-UI SF) présente la sensibilité interne au changement la plus élevée dans un contexte d'intervention conservatrice. Les résultats indiquent également que l'étude avec la plus haute qualité méthodologique démontrait que c'est le questionnaire PRAFAB qui avait l'indice de sensibilité au changement externe le plus élevé. La troisième étude réalisée a permis de déterminer la fidélité des mesures échographiques transpérinéales de morphologie et de fonction des muscles du plancher pelvien auprès de femmes ayant eu de la radiothérapie pour traiter un cancer pelvien. Les résultats démontrent qu'il existe une très bonne fidélité intra-évaluateur pour mesurer la longueur de la plaque des releveurs au repos (LP-R), lors d'une contraction maximale des MPPs (LP-MVC) et lors d'une manœuvre maximale de Valsalva (LP-MVM), ainsi que pour la longueur de l'urètre (UL). La fidélité inter-évaluateurs est jugée très bonne pour LP-R, et bonne pour LP-MVC, LP-MVM et UL. Cependant, la fidélité intra- et inter-évaluateurs est jugée pauvre pour la mesure de l'épaisseur du mur de la vessie (BWT). Enfin, la quatrième étude était une étude d'intervention qui a été réalisée à l'aide d'un devis expérimental à cas unique avec réplications. Le programme de réadaptation comprenait des exercices des MPPs effectués avec la technologie mobile Elvie, une rééducation vésicale et de l'éducation sur les habitudes de vie favorisant la continence urinaire. Le programme s'est déroulé à distance et était supervisé téléphoniquement par une physiothérapeute. Les résultats indiquent que 7 femmes sur 8 ont amélioré la sévérité de leur IU à la suite du programme de réadaptation selon la mesure principale, le Pad Test d'une heure. De plus, les résultats découlant de l'analyse de groupe démontrent une réduction significative du nombre de fuites urinaires et d'urgences urinaires au journal urinaire de trois jours, ainsi que du score au ICIQ-UI SF. Ainsi, les résultats présentés dans cette thèse soutiennent qu'une approche de réadaptation à domicile, comprenant l'utilisation d'une technologie mobile et une supervision à distance par une physiothérapeute, peut réduire l'IU chez les survivantes d'un CE. / There is a high prevalence of urinary incontinence (UI) in women who have been treated for endometrial cancer (CE). Current knowledge on the effects of a rehabilitation program to reduce the severity of UI for this population is scarce. The main objective of this thesis was to verify the effects of an in-home rehabilitation program, including the use of a mobile technology, in reducing the severity of UI in CE survivors. The secondary objectives of the works of this thesis were to 1) describe the extent of current knowledge on the use of mobile technologies for the treatment of UI, 2) to synthesize the evidence on the responsiveness of patient-reported outcome measures (PROMs) questionnaires that measure the impact of UI on quality of life in the context of a conservative intervention, and 3) to determine the intra and inter-rater reliability of ultrasound measurements for morphological and functional measurements of the bladder, urethra, and pelvic floor muscles (PFMs) in women who have been treated with pelvic radiotherapy. Four studies were carried out to meet these objectives. The first study was a systematic scoping review on the use of mobile technologies for the conservative management of UI. The results demonstrated that the mobile technologies studied for the treatment of UI have several important features that are recommended for healthcare. Evidence also indicates that the use of mobile technologies can be beneficial in reducing UI severity, for satisfaction, for treatment adherence and for treatment-related costs. The second study was a systematic review that synthesized the responsiveness indices from recommended PROMs questionnaires that measure the impact of UI on quality of life in the context of conservative intervention. The results established that the International Consultation on Incontinence for UI (ICIQ-UI SF) questionnaire presented the highest internal responsiveness index in a conservative intervention setting. In addition, the results established that the study with the highest methodological quality indicated that the PRAFAB-Q questionnaire was the one with the highest external responsiveness index. The third study carried out made it possible to determine the reliability of transperineal ultrasound measurements of the morphology and function of the pelvic floor muscles in women who have been treated with pelvic radiotherapy. The results demonstrate that there is very good intra-rater reliability for measuring the length of the levator plate at rest (LP-R), during maximal contraction of the PFMs (LP-MVC) during a maximal Valsalva maneuver (LP-MVM), as well as for the length of the urethra (UL). Results established that inter-rater reliability is very good for LP-R, and good for LP-MVC, LP-MVM and UL. However, intra- and inter-rater reliability are considered poor for the measurement of bladder wall thickness (BWT). Finally, the fourth study was an interventional study which was carried out using a single-case experimental design with replications. The rehabilitation program included PFM exercises performed with the Elvie mobile technology, bladder training and education on lifestyle to favor urinary continence. The program was conducted remotely (in-home) and was supervised by a physiotherapist through telephone follow-ups. The results indicate that 7 out of 8 women improved the severity of their UI measured by the main outcome, the one-hour Pad Test, after the rehabilitation program. In addition, the results from the group analysis demonstrate a significant reduction in the number of urine leaks and urinary urgency episodes on a three day bladder diary, as well as in the ICIQ-UI SF score, were found after the rehabilitation program. Thus, the results presented in this thesis support that an in-home rehabilitation program, including the use of a mobile technology and remote supervision by a physiotherapist, can reduce UI in CE survivors.

Il existe une forte prévalence d'incontinence urinaire (IU) chez les femmes ayant été traitées pour un cancer de l'endomètre (CE). Les connaissances actuelles sur les effets d'un programme de réadaptation pour réduire la sévérité de l'IU pour cette population sont rares. L'objectif principal de cette thèse était de vérifier les effets d'un programme de réadaptation à distance, comprenant l'utilisation d'une technologie mobile, pour réduire la sévérité de l'IU chez des survivantes d'un CE. Les objectifs secondaires visés par les travaux de cette thèse étaient de 1) décrire l'étendue des connaissances actuelles concernant l'utilisation des technologies mobiles pour le traitement de l'IU, 2) faire une synthèse des évidences sur les indices de sensibilité au changement des questionnaires auto-administrés qui mesurent l'impact de l'IU sur la qualité de vie lors d'une intervention conservatrice, et 3) déterminer la fidélité intra et inter-évaluateurs des mesures échographiques pour des mesures morphologiques et fonctionnelles de la vessie, de l'urètre et des muscles du plancher pelvien (MPPs) chez des femmes ayant été traitées avec de la radiothérapie pelvienne. Quatre études ont été réalisées pour rencontrer ces objectifs. La première étude était un examen systématique de la portée des connaissances sur l'utilisation des technologies mobiles pour le traitement conservateur de l'IU. Les résultats ont permis de démontrer que les technologies mobiles étudiées pour le traitement de l'IU présentent plusieurs fonctionnalités et paramètres recommandés pour les soins de santé. Également, les évidences recensées indiquent que l'utilisation des technologies mobiles peut être bénéfique en matière de réduction de la sévérité de l'IU, de satisfaction, de l'adhérence au traitement et des coûts. La deuxième étude était une revue systématique dans laquelle ont été recensées les évidences sur les indices de sensibilité au changement des questionnaires auto-administrés qui mesurent l'impact de l'IU sur la qualité de vie dans un contexte d'intervention conservatrice. Les résultats ont permis de mettre en lumière que le questionnaire bref International Consultation on Incontinence pour l'IU (ICIQ-UI SF) présente la sensibilité interne au changement la plus élevée dans un contexte d'intervention conservatrice. Les résultats indiquent également que l'étude avec la plus haute qualité méthodologique démontrait que c'est le questionnaire PRAFAB qui avait l'indice de sensibilité au changement externe le plus élevé. La troisième étude réalisée a permis de déterminer la fidélité des mesures échographiques transpérinéales de morphologie et de fonction des muscles du plancher pelvien auprès de femmes ayant eu de la radiothérapie pour traiter un cancer pelvien. Les résultats démontrent qu'il existe une très bonne fidélité intra-évaluateur pour mesurer la longueur de la plaque des releveurs au repos (LP-R), lors d'une contraction maximale des MPPs (LP-MVC) et lors d'une manœuvre maximale de Valsalva (LP-MVM), ainsi que pour la longueur de l'urètre (UL). La fidélité inter-évaluateurs est jugée très bonne pour LP-R, et bonne pour LP-MVC, LP-MVM et UL. Cependant, la fidélité intra- et inter-évaluateurs est jugée pauvre pour la mesure de l'épaisseur du mur de la vessie (BWT). Enfin, la quatrième étude était une étude d'intervention qui a été réalisée à l'aide d'un devis expérimental à cas unique avec réplications. Le programme de réadaptation comprenait des exercices des MPPs effectués avec la technologie mobile Elvie, une rééducation vésicale et de l'éducation sur les habitudes de vie favorisant la continence urinaire. Le programme s'est déroulé à distance et était supervisé téléphoniquement par une physiothérapeute. Les résultats indiquent que 7 femmes sur 8 ont amélioré la sévérité de leur IU à la suite du programme de réadaptation selon la mesure principale, le Pad Test d'une heure. De plus, les résultats découlant de l'analyse de groupe démontrent une réduction significative du nombre de fuites urinaires et d'urgences urinaires au journal urinaire de trois jours, ainsi que du score au ICIQ-UI SF. Ainsi, les résultats présentés dans cette thèse soutiennent qu'une approche de réadaptation à domicile, comprenant l'utilisation d'une technologie mobile et une supervision à distance par une physiothérapeute, peut réduire l'IU chez les survivantes d'un CE. / There is a high prevalence of urinary incontinence (UI) in women who have been treated for endometrial cancer (CE). Current knowledge on the effects of a rehabilitation program to reduce the severity of UI for this population is scarce. The main objective of this thesis was to verify the effects of an in-home rehabilitation program, including the use of a mobile technology, in reducing the severity of UI in CE survivors. The secondary objectives of the works of this thesis were to 1) describe the extent of current knowledge on the use of mobile technologies for the treatment of UI, 2) to synthesize the evidence on the responsiveness of patient-reported outcome measures (PROMs) questionnaires that measure the impact of UI on quality of life in the context of a conservative intervention, and 3) to determine the intra and inter-rater reliability of ultrasound measurements for morphological and functional measurements of the bladder, urethra, and pelvic floor muscles (PFMs) in women who have been treated with pelvic radiotherapy. Four studies were carried out to meet these objectives. The first study was a systematic scoping review on the use of mobile technologies for the conservative management of UI. The results demonstrated that the mobile technologies studied for the treatment of UI have several important features that are recommended for healthcare. Evidence also indicates that the use of mobile technologies can be beneficial in reducing UI severity, for satisfaction, for treatment adherence and for treatment-related costs. The second study was a systematic review that synthesized the responsiveness indices from recommended PROMs questionnaires that measure the impact of UI on quality of life in the context of conservative intervention. The results established that the International Consultation on Incontinence for UI (ICIQ-UI SF) questionnaire presented the highest internal responsiveness index in a conservative intervention setting. In addition, the results established that the study with the highest methodological quality indicated that the PRAFAB-Q questionnaire was the one with the highest external responsiveness index. The third study carried out made it possible to determine the reliability of transperineal ultrasound measurements of the morphology and function of the pelvic floor muscles in women who have been treated with pelvic radiotherapy. The results demonstrate that there is very good intra-rater reliability for measuring the length of the levator plate at rest (LP-R), during maximal contraction of the PFMs (LP-MVC) during a maximal Valsalva maneuver (LP-MVM), as well as for the length of the urethra (UL). Results established that inter-rater reliability is very good for LP-R, and good for LP-MVC, LP-MVM and UL. However, intra- and inter-rater reliability are considered poor for the measurement of bladder wall thickness (BWT). Finally, the fourth study was an interventional study which was carried out using a single-case experimental design with replications. The rehabilitation program included PFM exercises performed with the Elvie mobile technology, bladder training and education on lifestyle to favor urinary continence. The program was conducted remotely (in-home) and was supervised by a physiotherapist through telephone follow-ups. The results indicate that 7 out of 8 women improved the severity of their UI measured by the main outcome, the one-hour Pad Test, after the rehabilitation program. In addition, the results from the group analysis demonstrate a significant reduction in the number of urine leaks and urinary urgency episodes on a three day bladder diary, as well as in the ICIQ-UI SF score, were found after the rehabilitation program. Thus, the results presented in this thesis support that an in-home rehabilitation program, including the use of a mobile technology and remote supervision by a physiotherapist, can reduce UI in CE survivors.

Les acides aristolochiques (AA) présents dans les aristoloches sont impliqués dans le développement d’une insuffisance rénale progressive chez l’homme, appelée néphropathie aux plantes chinoises (CHN). Elle se caractérise par une atrophie tubulaire sévère et une fibrose interstitielle associée à une fréquence élevée de cancers urothéliaux. L’observation en clinique d’une protéinurie tubulaire a suggéré que le tubule proximal était la cible des AA. Le but des travaux présentés est d’explorer les premières altérations induites par les AA au niveau de la cellule tubulaire proximale. L’approche in vitro montre que les AA inhibent de manière irréversible la réabsorption d’albumine par les cellules de rein d’opossum (OK). L’altération par les AA du processus d’endocytose médiée par récepteur s’expliquerait en partie par une diminution de l’expression de la mégaline. L’approche in vivo confirme la survenue précoce d’altérations structurelles et fonctionnelles de l’épithélium tubulaire proximal dans le modèle de rat de la néphropathie aux AA. L’évolution de ces atteintes est biphasique : phase aiguë précoce suivie d’une phase chronique conduisant à une atrophie tubulaire majeure et une fibrose interstitielle. De plus, la diminution de l’expression de la mégaline et de la cubiline indique également que les AA interfèrent in vivo avec le mécanisme d’endocytose médiée par récepteur. En conclusion, les résultats in vivo confirment les observations in vitro, selon lesquelles les AA induisent des altérations très précoces des cellules tubulaires proximales. Une meilleure compréhension, à l’aide de ces deux approches, des mécanismes physiopathologiques de l’atteinte tubulaire proximale précoce et de son évolution fournirait des informations clés pour comprendre le développement et la progression des maladies rénales aiguës et/ou chroniques.

Malgré la forte prévalence de l'incontinence urinaire, l'importance de sa morbidité et son impact économique, cette condition clinique demeure négligée. Pourtant, différentes interventions sont possibles pour traiter les personnes incontinentes mais seuls les spécialistes y auraient recours. Il apparaît que les infirmières généralistes interviennent souvent pour traiter des personnes âgées souffrant d'incontinence urinaire, toutefois il semble que leur formation ne serait pas tout à fait adéquate pour les soigner. L'efficacité de programmes de formation en incontinence urinaire destinés à des infirmières généralistes est peu documentée. La recherche, l'évaluation, l'implantation de programmes de formation efficaces dans ce domaine sont souhaitables. L'étude quasi-expérimentale visait à évaluer l'impact à court et à moyen terme d'un programme de formation en incontinence urinaire sur les infirmières généralistes et sur leurs patients. Les objectifs spécifiques étaient de : 1. évaluer l'impact du programme sur les connaissances des infirmières sur l'incontinence urinaire, leurs habiletés à bien planifier une intervention et leurs attitudes face à l'incontinence urinaire; 2. évaluer, le cas échéant, l'impact de l'amélioration des connaissances, des habiletés et des attitudes des infirmières sur l'incontinence urinaire des patients et leur qualité de vie. L'échantillon d'infirmières a été subdivisé en un groupe expérimental et un groupe témoin. Durant les trois premières semaines, le groupe expérimental a suivi la formation; par la suite celle-ci a été offerte au groupe témoin qui est devenu à son tour un groupe expérimental. Les sujets ont participé à une séance de formation hebdomadaire d'une durée de trois heures chacune et échelonnée sur trois semaines. Cette formation favorisait l'intégration des savoirs par l'utilisation de l'approche par compétences et la méthode des cas. L'application des mesures s'est effectuée en trois temps pour les infirmières expérimentales et en quatre temps pour les infirmières témoins. Quant aux patients, ils ne formaient qu'un seul groupe expérimental et ont été évalués en trois temps. Sept infirmières généralistes formaient le groupe expérimental et dix, le groupe témoin. Après la formation, les connaissances se sont améliorées dans le groupe expérimental (p=0,018); les habiletés ont eu tendance à s'améliorer dans ce groupe tandis qu'elles diminuaient de façon significative dans le groupe témoin (p=0,005). Les connaissances et les habiletés ainsi acquises ont persisté deux mois après la formation. Par contre, nous observons peu de changement au plan des attitudes (p>0,05). D'autre part, vingt-quatre personnes âgées incontinentes vivant à domicile ont participé à l'étude. Deux mois après la fin de la formation des infirmières, l'incontinence urinaire et la qualité de vie des participants se sont améliorées mais ces différences ne sont pas significatives (p=0,054 et 0,212 respectivement). Cependant, ces deux variables se sont améliorées de façon significative six mois après la formation (p=0,002 et 0,001 respectivement). Les résultats laissent supposer qu'un programme de formation en incontinence urinaire utilisant l'approche par compétences et la méthode des cas favoriserait l'intégration des apprentissages chez les infirmières participantes. Les résultats suggèrent aussi que des soins provenant d'infirmières bien formées apporteraient des améliorations au niveau de l'incontinence urinaire et de la qualité de vie chez des personnes âgées incontinentes vivant à domicile. Les retombées pour la pratique concernent principalement la nécessité d'intégrer des notions théoriques et pratiques sur l'incontinence urinaire dans la formation des infirmières généralistes; l'importance d'inclure un plan d'intervention en incontinence urinaire afin qu'elles puissent évaluer le patient et élaborer une stratégie d'intervention et de suivi auprès de celui-ci. Finalement, il apparaît nécessaire de poursuivre la recherche sur les pratiques des infirmières pour développer des programmes de formation innovateurs visant à réduire l'incontinence urinaire et améliorer la qualité de vie des personnes âgées.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Notre travail comporte une partie de chirurgie expérimentale sur animaux par création de modèles d'incontinence urinaire (chez la truie) et le dysfonctionnement érectile (chez le rat) et par évaluation de nouvelles thérapies cellulaires. Dans le modèle de l'incontinence urinaire chez la truie, nous avons montré que l'appareil sphinctérien de la truie se rapproche morphologiquement de celui de l'homme par sa taille, sa forme et sa composition en fibres de type I lui conférant une activité tonique basale mesurable en urodynamique. A l'aide de ce modèle, nous avons envisagé une nouvelle méthode de transfert intra urétral de cellules précurseur musculaires par implantation directe des fibres musculaires (CPM) avec leurs cellules satellites attachées en fourme de bandelette de muscle. Nous avons notamment observé la formation de fibres musculaires striées et un bourgeonnement de terminaisons nerveuses venant au contact de nouvelles plaques motrices. Nous avons conclu donc, que le transfert de CPM par implantation chirurgicale de bandelette musculaire apparaît comme une méthode simple permettant d'obtenir la formation de fibres striées en position ectopique. Et donc, nos résultats fournissent les bases biologiques pour une thérapie cellulaire des pathologies sphinctériennes en général. Dans le modèle de la dysfonction érectile chez le rat, les résultats qu'on a obtenus, suggèrent que le principal mécanisme de la dysfonction érectile après section des nerfs caverneux est plutôt la conséquence de l'apoptose diffuse des cellules conjonctives et des cellules musculaires lisses caverneuses que de l'absence de Nitrique Oxyde. L'injection de cellules médullaires de la moelle osseuse pourrait constituer un traitement curatif de la dysfonction érectile après prostatectomie radicale en remplaçant les cellules apoptotiques. / Our work included a part of surgical experiments on animals by creation of models of urinary incontinence (female pig) and model of erectile dysfunction (rat) and by the evaluation of new therapies for these two kinds of pathology. In the model of urinary incontinence of female pig, we showed that the urethral sphincter of the female pig gets closer morphologically to that of the human by its size, its form and its composition in type I fibres which excrete basic tonic activity measurable by urodynamique study. With the help of this model, we envisaged a new method of intra urethral transfer of precursor muscle cells (MPC) directly by surgical implantation of muscle fibres associated with their attached satellites cells in form of muscular band. We notably noticed the formation of striated muscular fibres and sprouting of nervous endings coming in contact of new motor unites. We concluded therefore, that the transfer of MPC by surgical implantation of muscular band appears as a simple method allowing the formation of new striated fibres in an ectopique position. And therefore, our results provide the biological bases for cell therapy for treatment of sphincter pathologies in general.

Lincompétence du sphincter urétral (ISU) est la cause la plus fréquente dincontinence urinaire chez la chienne adulte. Elle affecte typiquement les chiennes stérilisées, dâge moyen et de grande race. Son traitement est initialement médical. La phénylpropanolamine (PPA) est le traitement médical de choix et son taux de succès varie de 85 à 97 % de continence. Des études expérimentales antérieures ont démontré lavantage urodynamique dune administration de PPA une fois par jour par rapport à ladministration 3 fois par jour recommandée habituellement. Aucune étude clinique na cependant été réalisée jusquà présent pour confirmer lefficacité de ce protocole de traitement chez la chienne incontinente. Un traitement chirurgical est recommandé en cas de non réponse ou de réponse partielle au traitement médical, si la chienne devient réfractaire au traitement ou développe des effets secondaires, ou si les propriétaires ne souhaitent pas administrer un médicament à long terme. De nombreuses techniques chirurgicales ont été décrites pour traiter lISU chez la chienne mais aucune à lheure actuelle ne permet de garantir un taux de continence complète élevé et ce, à long terme et avec un faible taux de complications. Le traitement de lincontinence urinaire deffort chez la femme est principalement chirurgical et implique le placement dune bandelette sous-urétrale par voie vaginale. Parmi les techniques décrites, la TVT-O offre un très bon taux de succès et présente très peu de complications postopératoires. Les objectifs de ce travail étaient donc dévaluer lefficacité clinique dun dosage quotidien unique de PPA et dadapter la technique TVT-O à la chienne en passant par une étude préliminaire sur cadavres et chiennes Beagles saines pour ensuite lutiliser chez des chiennes incontinentes atteintes dISU, afin den évaluer les effets cliniques, urodynamiques et morphologiques. Dans la première étude, lefficacité clinique de la PPA administrée une seule fois par jour à un dosage de 1.5 mg/kg a été démontrée. En effet, le suivi à long terme (23.9 mois en moyenne) montre que 8 chiennes sur 9 étaient continentes après traitement. Une chienne na pas répondu à la PPA et a été traitée chirurgicalement. Aucun effet secondaire na été observé chez les animaux traités. Dun point de vue urodynamique, ladministration de PPA augmente significativement les valeurs de pression urétrale maximale de fermeture (MUCP). Ladministration de PPA 2 à 3 fois par jour, telle que recommandée habituellement, nest donc pas utile puisquune administration quotidienne unique, plus pratique et moins coûteuse pour les propriétaires, suffit à maintenir la continence chez 89 % des chiennes traitées. La faisabilité de la technique TVT-O a ensuite été évaluée chez la chienne. La dissection de 12 cadavres de chiennes après mise en place de la bandelette montre que la TVT-O est faisable chez la chienne moyennant certaines adaptations. Une épisiotomie est notamment nécessaire chez la chienne contrairement à la femme. Les résultats montrent que la bandelette est située à une distance raisonnable des structures neuro-vasculaires importantes, y compris les vaisseaux fémoraux et le nerf obturateur, minimisant le risque de les léser. Elle est également localisée de manière constante en arrière du muscle élévateur de lanus, en région périnéale, rendant ainsi le risque de lésion vésicale quasi inexistant. La technique apparaît donc peu risquée et reproductible chez la chienne. Lapplication de la TVT-O chez 2 chiennes Beagles continentes nous a ensuite permis dobserver labsence de complications intra- et postopératoires. Dun point de vue urodynamique, la pression intégrée (aire sous la courbe dUPP représentant la résistance urétrale) est augmentée jusquà 4 mois après lintervention. Les vagino-urétrographies postopératoires montrent un déplacement ventral et un rétrécissement de lurètre distal juste en avant du méat urinaire. Dun point de vue histologique, les tissus entourant la bandelette montrent une réaction fibroblastique modérée accompagnée dune réaction inflammatoire lympho-plasmocytaire légère à modérée. La bandelette semble donc relativement inerte et bien tolérée chez le chien. La tolérance de la bandelette est dune importance majeure puisquune réaction inflammatoire excessive peut induire une érosion vaginale ou urétrale pouvant entraîner une infection. La TVT-O a ensuite été réalisée sur 8 chiennes incontinentes atteintes dISU. Après un suivi de 2 semaines à 12 mois (moyenne, 7.3 mois), 7 des 8 chiennes sont continentes. Une chienne a récidivé 2 mois après la chirurgie et a été traitée à la PPA. Dun point de vue urodynamique, MUCP et la pression intégrée sont augmentées significativement après lintervention. Laugmentation de pression se situe principalement au niveau de lurètre moyen. Il apparaît donc que la localisation du pic de pression urétrale postopératoire ne correspond pas à la localisation anatomique de la bandelette. Les vagino-urétrographies, pour la plupart non remarquables, montrent que la bandelette ne modifie pas la position du col vésical puisque les vessies en position pelvienne en préopératoire le restent en postopératoire. Une complication intra-opératoire sest produite chez une chienne chez qui une lésion urétrale caudale a été créée pendant lintervention. Aucune complication postopératoire na été observée. Les résultats cliniques à court et moyen terme de lutilisation de la TVT-O dans le traitement de lISU chez la chienne sont donc très favorables. Lhypothèse dun rétablissement dun support urétral déficient, entraînant une restauration de la fonction urétrale, reste à démontrer.

Les infections urinaires (UTI) sont la forme la plus courante des infections extra-intestinales causées dans 90 % des cas par la bactérie Escherichia coli. Plus de 100 000 personnes sont hospitalisées chaque année aux États-Unis en raison de complications rénales avec des risques de septicémies. La gestion des infections urinaires (UTIs) repose depuis longtemps sur le principe de la thérapie par les antibiotiques. Généralement ces derniers détruisent les bactéries en s'attaquant à leur structure cellulaire et en interférant profondément le cycle cellulaire normal. De ce fait, ces infections bactériennes deviennent une grande problématique au niveau mondial. La surconsommation et la mauvaise utilisation d'antibiotiques ont involontairement produit de nouvelles souches de bactéries résistantes qui ont développé des stratégies de défenses vis-à-vis de ces médicaments et qui peuvent donner naissance à des infections non traitables pouvant mener à la mort. Une nouvelle thérapie serait de mise pour l'éradication de ce phénomène en contre-carrant cette résistance par l'inhibition du premier contact entre la bactérie et les cellules et représenterait une alternative séduisante. L'adhésion bactérienne médiée par les interactions multivalentes protéines-glucides constitue le premier événement de l'infection à la surface urothéliale. La bactérie E. coli comportant des lectines Fim H comme protéines de surface sur leurs pili ne déroge pas à cette règle en se liant spécifiquement aux α-D-mannosydes des récepteurs d'uroplakines pour adhérer aux cellules urothéliales. Considérant l'importance de ce phénomène, notre travail s'est porté sur la synthèse de macromolécules glycosylées servant de mimétiques multivalents. Ces inhibiteurs synthétiques potentiels de l'adhésion bactérienne ont pu être obtenus de façon monodisperse, avec une valence controlée, sous la forme de «glycoclusters» ou «glycodendrimères». En effet, les dendrimères sont des macromolécules très bien définies avec une uniformité et une symétrie pouvant offrir une grande surface fonctionnelle multivalente. Concernant l'approche synthétique, la voie divergente a été empruntée, partant du coeur pour aboutir à des terminaisons fonctionnelles à la surface. Cette croissance dendritique a pu être développée et contrôlée avec l'utilisation d'éléments branchés de type aliphatique ou aromatique en utilisant des réactions efficaces de substitution nucléophile, de couplage peptidique, et de diazotransfert. La fonctionnalisation des dendrimères exhibant des épitopes a été effectuée avec la chimie « click » (ou CuAAc) sur trois dérivés mannosylés différents contenant les fonctions chimiques complémentaires requises. Ainsi, ces structures multivalentes mannosylées ont été synthétisées avec de hauts rendements, avec une variété architecturale controlée dont l'influence a été appréciée lors des investigations biologiques. Dans ce contexte, leur potentiel en tant que ligands synthétiques a été évalué par des tests préliminaires de turbidimétrie avec la lectine végétale Con A et des investigations plus avancées impliquant des tests d'inhibition sur des cellules cancéreuses U87 et des bactéries E. coli. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : E. coli uropathogénique, UTI, Anti-adhésines, Inhibition de l'adhésion bactérienne, Fim H, Mannosides, Multivalence, Glycoclusters, Glycodendrimères, Couplage pepridique, Diazotransfert, Chimie click, Tests d'inhibition d'hémagglutination, FACS.

Les souches uropathogéniques de Escherichia coli (UPEC) sont la cause de 80% des infections du tractus urinaire qui touchent une femme sur deux au moins une fois dans leur vie. Malgré l'utilisation d'antibiotiques, la récurrence du pathogène demeure un problème qui conduit à la cystite urinaire et la pyélonéphrite. La colonisation est favorisée par l'adhésion bactérienne à l'uroépithélium du tractus urinaire. Cette adhésion se fait par la reconnaissance moléculaire entre la partie glycosylée de l'uroplakine Ia et le domaine de reconnaissance aux carbohydrates (CRD) des pili bactériens (fimbriae de type 1). Récemment, la portion adhésine de 158 a.a. de la sous-unité FimH du pili de type 1 a été clonée (UPEC-JI6) et cristallisée en présence d'un ligand de haute affinité: le butyl a-D-mannopyranoside. La structure du complexe protéine-carbohydrate montre la proximité de quatre résidus d'acides aminés formant une couronne hydrophobe autour de j'aglycone (IIel3, Tyr48, Ile52, Tyrl37) dont deux résidus aromatiques électrodonneurs qui permettraient potentiellement d'optimiser l'interaction entre la lectine et des mannosides synthétiques en tirant profit des interactions hydrophobes et du recouvrement n-aromatique. Les dérivés O-aryl mannosides montrent des affinités de l'ordre du micromolaire pour la FimH. Nous avons donc réalisé la synthèse de dérivés a-D-mannosidiques possédant une extrémité aglyconique hydrophobe (espaceur aliphatique) munie de noyaux hétéro-aromatiques (triazole), en plus de quelques O-aryl mannosides. La synthèse de trois mini-clusters à terminaisons mannosidiques a aussi été effectuée par Click-Chemisty pour apprécier l'effet de multivalence en synergie avec les propriétés liantes de ces nouveaux analogues triazoliques. Les tests biologiques (voir en annexe) en résonance plasrnonique de surface (SPR) ont révélé des Kd allant de 651 à 27.7 nM pour ces nouveaux analogue monomérique, tandis que l'affinité par mannoside est augmentée jusqu'à 5.9 à 7.4 fois par l'effet de multivalence pour les clusters synthétisés (Kd de 14 et 8 nM). Finalement, une méthodologie de synthèse asymétrique de nouveaux synthons C-mannosidiques d'importance en chimie des sucres a été réalisée par allylboration diastéréosélective. Le développement de cette méthodologie, combinée à la métathèse de fermeture de cycle constitue un premier pas vers la synthèse de pseudodisaccharides C-liés d'un genre nouveau. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Chimie thérapeutique, UTI, E. coli, lectine, FimH, D-mannosides, affinités, Click-Chemistry, triazole, multivalence, cluster, C-glycosides, allylboration asymétrique, disaccharides C-liés, métathèse de fermeture de cycle, Grubbs, azidotranfert, modélisation moléculaire.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2008. / Bibliogr.