Coronavirus disease 2019 (COVID-19), an infectious respiratory disease propagated by a new virus known as Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2), has resulted in global healthcare crises. Emerging evidence from patients with COVID-19 suggests that endothelial cell damage plays a central role in COVID-19 pathogenesis and could be a major contributor to the severity and mortality of COVID-19. Like other infectious diseases, the pathogenesis of COVID-19 is closely associated with metabolic processes. Lactate, a potential biomarker in COVID-19, has recently been shown to mediate endothelial barrier dysfunction. In this review, we provide an overview of cardiovascular injuries and metabolic alterations caused by SARS-CoV-2 infection. We also propose that lactate plays a potential role in COVID-19-driven endothelial cell injury.

Le faible poids de naissance et/ou une accélération de la croissance pondérale durant l’enfance sont reconnus actuellement comme facteur de risque de maladies cardiovasculaires (hypertension artérielle, en particulier). Leur rôle dans la progression des maladies rénales chroniques de l’adulte est moins évident. Cette association entre un faible poids de naissance et un risque accru d’hypertension artérielle (HTA) à l’âge adulte ferait intervenir une réduction du nombre de néphrons. Ce déficit néphronique, associé au faible poids de naissance, est responsable d’une hyperfiltration glomérulaire au sein de chaque néphron. Ce mécanisme adaptatif entraîne au fil du temps des lésions rénales, une protéinurie, une insuffisance rénale chronique et une véritable hypertension artérielle. Mais l’hypothèse pathogénique du déficit néphronique reste discutable. De plus peu l’influence de la nutrition postnatale précoce a été très peu étudiée chez l’animal. A travers 2 modèles de restriction de croissance intra-utérine (RCIU) chez le rat, nous avons montré que, plus que la RCIU elle-même, le devenir vasculaire et rénal chez le rat RCIU dépend de la sévérité du déficit néphronique. Un déficit néphronique modéré n’est pas suffisant pour affecter à long terme les fonctions/structures vasculaires et rénales chez le rat RCIU obtenu par une restriction protéique maternelle modérée (caséine 9 %)Nous avons également validé un modèle de rattrapage pondéral précoce, chez le rat. Nous avons montré qu’un rattrapage pondéral et/ou une croissance exagérée durant la période néonatale jouent un rôle primordial sur la pression artérielle, les fonctions et la structure rénale à l’âge adulte. Ces paramètres étaient d’autant plus affectés que la suralimentation néonatale était associé à une RCIU. Les maladies vasculaires et rénales résulteraient, en grande partie, d’une inadéquation entre le nombre de néphrons, réduit lors d’un faible poids de naissance, et la nutrition néonatale/postnatale, surabondante.Chez l’homme, la mise en place de nouvelles cohortes est nécessaire afin de mieux comprendre le rôle de la nutrition durant différentes phases de croissance (fœtale, néonatale, enfance et adolescence) dans le développement des maladies chroniques de l’adulte. Ces études devraient évaluer la pertinence de marqueurs précoces, et permettre la mise en œuvre de stratégies préventives précoces nutritionnelles ou médicamenteuses chez les personnes les plus à risques. / Evidence suggest that low birth weight and/or postnatal catch-up growth increase the risk for long term cardiovascular diseases (hypertension especially). Their role on the progression of chronic kidney disease is less evident. The mechanism is incompletely known. Nephron number deficit, associated with low birth weight, may play an important role. In such a condition, an adaptative single nephron glomerular hyperfiltration to meet excretory demands may lead overtime to renal damages. However this hypothesis is still questionable.In the rat, through two experimental models of intrauterine growth restriction (IUGR), we have shown that adverse long term vascular and renal functions are highly dependent on the severity of nephron number deficit. Moreover, we have demonstrated that a rapid neonatal catch-up growth plays a determinant role. Neonatal overfeeding and a high protein diet following IUGR accelerate the expression of hypertension and the progression of chronic kidney disease. Long term vascular and renal diseases may thus result from a mismatch between adverse fetal environment and postnatal beneficial environment. In human prospective epidemiological studies are needed with the aim to evaluate the effect of postnatal nutrition and to determine early markers for future preventive studies.

A arteriografia é um exame radiológico invasivo que permite ver as características da luz das artérias tronculares e de pequenos ramos musculares e colaterais, tornando possível constatar alterações parietais mínimas através da injeção intravascular de meio de contraste. Apesar do grande desenvolvimento tecnológico que experimentou nas últimas décadas, tem limitações para definir a extensão da obstrução e o leito arterial pósobstrução na Doença Arterial Oclusiva de Membros Inferiores (DAO). Alguns estudos já analisaram a arteriografia quanto à visibilização do leito distal em pacientes com DAO femoropoplítea, porém nenhum estudou a extensão do segmento ocluído no território aortoilíaco utilizando a arteriografia intra-operatória com injeção distal de contraste como teste padrão. Este estudo clínico, prospectivo, conduzido no Serviço de Cirurgia Vascular do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, foi desenvolvido para avaliar a arteriografia pré-operatória em sua capacidade de detectar a real extensão das oclusões arteriais, e o leito arterial distal a estas. A Ecografia com Doppler colorido também foi avaliada nesses mesmos aspectos. A extensão da oclusão foi definida como sendo a distância entre o ponto de oclusão e o ponto de reenchimento (PR) da luz arterial, e o leito distal (LD) definido como o conjunto de todas as artérias que mantêm continuidade com este ponto de reenchimento. Todos os pacientes incluídos foram submetidos, em mesmo intervalo determinado de tempo, a uma Arteriografia com injeção de meio de contraste Proximal à obstrução (AP), uma Ecografia com Doppler colorido (Eco-Doppler) e ao padrão-ouro para diagnóstico do PR e LD, que é a Arteriografia com injeção de contraste Distal à obstrução (AD). Foram estudados 47 membros inferiores, de 33 pacientes. Trinta e quatro casos de doença aortoilíaca e 13 casos de doença arterial infrainguinal femoropoplítea. A AP detectou o verdadeiro PR em apenas 53,2% de toda a amostra, revelando uma reprodutibilidade ruim em relação à AD (k = 0,44, P < 0,001). Ao passo que o Eco-Doppler foi capaz de identificar o PR em 74,5% das vezes, revelando uma boa reprodutibilidade comparada ao teste padrão (k = 0,68, P < 0,001). Na visibilização do leito distal, a AP e o Eco-Doppler identificaram, respectivamente, 125 e 167 das 183 artérias vistas à AD. Esta diferença foi estatisticamente significativa (P = 0,001). Na análise da relação entre as variáveis estudadas e os resultados, o único fator significativamente associado com a discordância entre os métodos foi a localização anatômica da doença arterial. Com estes dados, concluí-se que a arteriografia préoperatória não identifica corretamente o PR e o LD em um número significativo de casos de DAO aortoilíaca. A Ecografia demonstrou neste estudo, uma concordância significativa com arteriografia intraoperatória, tanto na DAO aortoilíaca, quanto na femoropoplítea. / Arteriography is an invasive method of imaging the vascular system that allows assessment of the intraluminal characteristics of the arteries. It detects minimal arterial wall changes with intravascular injections of contrast agents. Dispite significant advances in lasts decades, some pitfalls remain in determining the extension of arterial occlusions and the run-off vessels in cases of arterial occlusive disease in the lower extremities (LEAOD). Some authors have already studied the extension of the disease, by arteriography, in patients with femoropopliteal disease; nevertheless, none of them has so far used the Intraoperative Distal Prebypass Arteriography (IDA) as the goldstandard in patients with disease in the aortoiliac territory. This study is a clinical, prospective trial, developed by the Division of Vascular Surgery at the University of Sao Paulo to analyse the pre-operative arteriography (POA) in its capacity of showing the true extension of the arterial occlusion and the run-off vessels in LEAOD. The Duplex Ultrasound Arterial Mapping (DUAM) was also tested in the same situations. Extension of the arterial occlusion was defined as the length between the point where the contrast agent leaves the main vessel, and the point where the contrast come back to it, in the arterial system, the later called Refilling Point (RP). Run-off was defined as the sum of the distal arteries continuous with the RP. All of the patients included in this study were subjected in a determined time interval to a POA, a DUAM and a IDA. Forty seven lower extremities were studied in 33 patients (34 with aortoiliac, and 13 with femoropopliteal disease). POA detected the true RP in 53% of the instances, with a bad reprodutibility of the gold-standard (k = 0,44, P > 0,001). The DUAM detected the RP 74,5%, with a good results reprodutibliity (k = 0,68, P < 0,001). In the assessment of run-off vessels POA and DUAM have detected, respectively, 125 and 167 of the 183 arteries showed in IDA. This disagreement between POA and DUAM was estastistically significant (P = 0,001). The only clinical characteristic associated with the results was the anatomical location of the arterial disease. We concluded that the POA does not identify the true RP and the run-off vessels in the aortoiliac LEAOD. The DUAM showed a good agreement with the IDA, and so it can be considered a good choice to assess the RP and the run-off in aortoiliac and femoropopliteal LEAOD.

O remodelamento vascular é um determinante fundamental do lúmen em doenças vasculares, porém os mecanismos envolvidos não estão completamente elucidados. Nós investigamos o papel da chaperona redox residente do retículo endoplasmático Dissulfeto Isomerase Proteica (PDI) e sua fração localizada na superfície celular (peri/epicelular=pecPDI) no calibre e arquitetura vascular durante reparação à lesão. Em artérias ilíacas de coelho submetidas à lesão in vivo, houve importante aumento do mRNA e expressão proteica (~25x aumento 14 dias pós-lesão vs. controle) da PDI. O silenciamento da PDI por siRNA (cultura de órgãos) acentuou o estresse do retículo e apoptose, diferentemente da inibição da pecPDI com anticorpo neutralizante (PDI Ab). Bloqueio in vivo da pecPDI por aplicação de gel perivascular contendo PDI Ab no 12° dia após lesão, com análise após 48 h, promoveu ca.25% redução no calibre vascular analisado por arteriografia e diminuição similar na área total do vaso detectada por tomografia de coerência óptica. Neste processo, não ocorreu alteração no tamanho da neoíntima, indicando assim, que PDI Ab acentuou remodelamento constrictivo. Neutralização da pecPDI promoveu importantes alterações na arquitetura da matriz de colágeno e citoesqueleto, resultando em fibras com orientação invertida e desorganizadas. Diminuição na produção de espécies reativas de oxigênio e óxidos de nitrogênio também ocorreu. Análise de propriedades viscoelásticas nas artérias indicou redução na ductilidade vascular, evidenciada pela menor distância para ruptura. As alterações subcelulares no citoesqueleto observadas in vivo após PDI Ab foram recapituladas em um modelo de estiramento cíclico em células musculares lisas vasculares, com importante redução na formação das fibras de estresse. Em modelo de migração randômica de células musculares lisas, a exposição a PDI Ab reduziu a resiliência de regulação da polaridade. Embora a neutralização da pecPDI não tenha afetado a atividade global de RhoA, ela promoveu alterações no padrão de marcação em resposta ao estiramento, na redistribuição de RhoA na superfície celular e na associação com regiões contendo caveolina. Além disso, em aterosclerose nativa em humanos, a expressão da PDI correlacionou-se inversamente com remodelamento constrictivo. Dessa forma, PDI é fortemente expressa após a lesão e sua fração peri/epicelular remodela a arquitetura da matriz e citoesqueleto, promovendo um efeito anti-remodelamento constrictivo / Whole-vessel remodeling is a critical lumen caliber determinant in vascular disease, but underlying mechanisms are poorly understood. We investigated the role of endoplasmic reticulum chaperone Protein Disulfide Isomerase(PDI) and cell-surface PDI(peri/epicellular=pecPDI) pool in vascular caliber and architecture during vascular repair after injury(AI). After rabbit iliac artery balloon injury, there was marked increase in PDI mRNA and protein (25-fold vs. basal at day 14AI), with increase in both intracellular and pecPDI. Silencing PDI by siRNA (organ culture) induced ER stress augmentation and apoptosis, contrarily to pecPDI neutralization with PDI-antibody(PDI Ab). PecPDI neutralization in vivo with PDIAb-containing perivascular gel from days 12-14AI promoted ca.25% decrease in vascular caliber at arteriography and similar decreases in total vessel circumference at optical coherence tomography, without changing neointima, indicating increased constrictive remodeling. PecPDI neutralization promoted marked changes in collagen and cytoskeleton architecture, with inverted fiber orientation and disorganization. Decreased ROS and nitrogen oxide production also occurred. Viscoelastic artery properties assessment showed decreased ductility, evidenced by decreased distance to rupture. Subcellular cytoskeletal disruption by PDI Ab was recapitulated in vascular smooth muscle cell stretch model, with marked decrease in stress fiber buildup. Also, PDI Ab incubation promoted decreased regulation resilience of vascular smooth muscle migration properties. While pecPDI neutralization did not affect global RhoA activity, there was altered RhoA redistribution to the cell surface and association with caveolin-containing clusters, which mislocalized after stretch. In human coronary atheromas, PDI expression inversely correlated with constrictive remodeling. Thus, strongly-expressed PDI after injury reshapes matrix and cytoskeleton architecture to support an anticonstrictive remodeling effect

Širdies ir kraujagyslių ligos Lietuvoje kaip ir visame pasaulyje yra dažniausia mirtingumo priežastis. Pasiekti geresnių sveikatos rodiklių galima įtraukiant kuo daugiau gyventojų į sveiką gyvenseną skatinančias programas, tačiau svarbi visuma - programas reikalinga ir tinkamai valdyti. Darbo tikslas - įvertinti širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos programos vykdymo efektyvumą Šiaulių mieste. Darbo uždaviniai: Išnagrinėti Asmenų, priskirtų širdies ir kraujagyslių ligų didelės rizikos grupei, atrankos ir prevencijos priemonių finansavimo programos reikalingumą, Lietuvos teisės aktus, reglamentuojančius programos įgyvendinimą. Išanalizuoti sergamumo ir mirtingumo nuo širdies ir kraujagyslių ligų duomenis ir statistikos rezultatus bei įvertinti programos įgyvendinimo situaciją Lietuvoje ir Šiauliuose. Įvertinti širdies ir kraujagyslių programos efektyvumą jos vartotojų ir vykdytojų požiūriu Šiaulių mieste ir pateikti programai pasiūlymus. Tyrimo objektas: Asmenų, priskirtų širdies ir kraujagyslių ligų didelės rizikos grupei, atrankos ir prevencijos priemonių finansavimo programa. Tyrimo dalykas: Asmenų, priskirtų širdies ir kraujagyslių ligų didelės rizikos grupei, atrankos ir prevencijos priemonių finansavimo programos efektyvumas, įgyvendinimas bei problemos. Darbo metodai: aprašomasis, palyginamosios analizės, istorinis, ir 3 sociologiniai tyrimai: kokybinis gydytojų ir pacientų nuomonės tyrimas ir kokybinis tyrimas – pusiau struktūruotas ekspertų interviu. Išvados:... [toliau žr. visą tekstą] / Heart and vascular diseases are the most frequent cause of mortality in Lithuania as well as in the whole world. It is possible to achieve better health rates involving as many people into programs encouraging and stimulating healthy lifestyle as possible, however the totality is also important – it is also necessary to manage appropriately the programs. Objective of the paper - to assess the efficiency of performance of the prevention program of heart and vascular diseases in Šiauliai City. Tasks of the paper: To consider the necessity of the program of financing of the measures of selection and prevention of people attributed to the group of high risk of heart and vascular diseases, as well as to analyse Lithuanian law acts regulating implementation of the program. To analyse data and statistical results on morbidity and mortality caused by cardiovascular diseases as well as to assess the situation of the program implementation in Lithuania and Šiauliai. To assess the efficiency of the program of cardiovascular diseases from the point of view of the users and implementers thereof as well as to give suggestions and advises to the program. Object of the research: the program of financing of selection and prevention measures of people attributed to the group of high risk of cardiovascular diseases. Subject of the research: the efficiency, implementation and problems of the program of financing of the selection and prevention measures of people attributed to the group... [to full text]

A arteriografia é um exame radiológico invasivo que permite ver as características da luz das artérias tronculares e de pequenos ramos musculares e colaterais, tornando possível constatar alterações parietais mínimas através da injeção intravascular de meio de contraste. Apesar do grande desenvolvimento tecnológico que experimentou nas últimas décadas, tem limitações para definir a extensão da obstrução e o leito arterial pósobstrução na Doença Arterial Oclusiva de Membros Inferiores (DAO). Alguns estudos já analisaram a arteriografia quanto à visibilização do leito distal em pacientes com DAO femoropoplítea, porém nenhum estudou a extensão do segmento ocluído no território aortoilíaco utilizando a arteriografia intra-operatória com injeção distal de contraste como teste padrão. Este estudo clínico, prospectivo, conduzido no Serviço de Cirurgia Vascular do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, foi desenvolvido para avaliar a arteriografia pré-operatória em sua capacidade de detectar a real extensão das oclusões arteriais, e o leito arterial distal a estas. A Ecografia com Doppler colorido também foi avaliada nesses mesmos aspectos. A extensão da oclusão foi definida como sendo a distância entre o ponto de oclusão e o ponto de reenchimento (PR) da luz arterial, e o leito distal (LD) definido como o conjunto de todas as artérias que mantêm continuidade com este ponto de reenchimento. Todos os pacientes incluídos foram submetidos, em mesmo intervalo determinado de tempo, a uma Arteriografia com injeção de meio de contraste Proximal à obstrução (AP), uma Ecografia com Doppler colorido (Eco-Doppler) e ao padrão-ouro para diagnóstico do PR e LD, que é a Arteriografia com injeção de contraste Distal à obstrução (AD). Foram estudados 47 membros inferiores, de 33 pacientes. Trinta e quatro casos de doença aortoilíaca e 13 casos de doença arterial infrainguinal femoropoplítea. A AP detectou o verdadeiro PR em apenas 53,2% de toda a amostra, revelando uma reprodutibilidade ruim em relação à AD (k = 0,44, P < 0,001). Ao passo que o Eco-Doppler foi capaz de identificar o PR em 74,5% das vezes, revelando uma boa reprodutibilidade comparada ao teste padrão (k = 0,68, P < 0,001). Na visibilização do leito distal, a AP e o Eco-Doppler identificaram, respectivamente, 125 e 167 das 183 artérias vistas à AD. Esta diferença foi estatisticamente significativa (P = 0,001). Na análise da relação entre as variáveis estudadas e os resultados, o único fator significativamente associado com a discordância entre os métodos foi a localização anatômica da doença arterial. Com estes dados, concluí-se que a arteriografia préoperatória não identifica corretamente o PR e o LD em um número significativo de casos de DAO aortoilíaca. A Ecografia demonstrou neste estudo, uma concordância significativa com arteriografia intraoperatória, tanto na DAO aortoilíaca, quanto na femoropoplítea. / Arteriography is an invasive method of imaging the vascular system that allows assessment of the intraluminal characteristics of the arteries. It detects minimal arterial wall changes with intravascular injections of contrast agents. Dispite significant advances in lasts decades, some pitfalls remain in determining the extension of arterial occlusions and the run-off vessels in cases of arterial occlusive disease in the lower extremities (LEAOD). Some authors have already studied the extension of the disease, by arteriography, in patients with femoropopliteal disease; nevertheless, none of them has so far used the Intraoperative Distal Prebypass Arteriography (IDA) as the goldstandard in patients with disease in the aortoiliac territory. This study is a clinical, prospective trial, developed by the Division of Vascular Surgery at the University of Sao Paulo to analyse the pre-operative arteriography (POA) in its capacity of showing the true extension of the arterial occlusion and the run-off vessels in LEAOD. The Duplex Ultrasound Arterial Mapping (DUAM) was also tested in the same situations. Extension of the arterial occlusion was defined as the length between the point where the contrast agent leaves the main vessel, and the point where the contrast come back to it, in the arterial system, the later called Refilling Point (RP). Run-off was defined as the sum of the distal arteries continuous with the RP. All of the patients included in this study were subjected in a determined time interval to a POA, a DUAM and a IDA. Forty seven lower extremities were studied in 33 patients (34 with aortoiliac, and 13 with femoropopliteal disease). POA detected the true RP in 53% of the instances, with a bad reprodutibility of the gold-standard (k = 0,44, P > 0,001). The DUAM detected the RP 74,5%, with a good results reprodutibliity (k = 0,68, P < 0,001). In the assessment of run-off vessels POA and DUAM have detected, respectively, 125 and 167 of the 183 arteries showed in IDA. This disagreement between POA and DUAM was estastistically significant (P = 0,001). The only clinical characteristic associated with the results was the anatomical location of the arterial disease. We concluded that the POA does not identify the true RP and the run-off vessels in the aortoiliac LEAOD. The DUAM showed a good agreement with the IDA, and so it can be considered a good choice to assess the RP and the run-off in aortoiliac and femoropopliteal LEAOD.

O remodelamento vascular é um determinante fundamental do lúmen em doenças vasculares, porém os mecanismos envolvidos não estão completamente elucidados. Nós investigamos o papel da chaperona redox residente do retículo endoplasmático Dissulfeto Isomerase Proteica (PDI) e sua fração localizada na superfície celular (peri/epicelular=pecPDI) no calibre e arquitetura vascular durante reparação à lesão. Em artérias ilíacas de coelho submetidas à lesão in vivo, houve importante aumento do mRNA e expressão proteica (~25x aumento 14 dias pós-lesão vs. controle) da PDI. O silenciamento da PDI por siRNA (cultura de órgãos) acentuou o estresse do retículo e apoptose, diferentemente da inibição da pecPDI com anticorpo neutralizante (PDI Ab). Bloqueio in vivo da pecPDI por aplicação de gel perivascular contendo PDI Ab no 12° dia após lesão, com análise após 48 h, promoveu ca.25% redução no calibre vascular analisado por arteriografia e diminuição similar na área total do vaso detectada por tomografia de coerência óptica. Neste processo, não ocorreu alteração no tamanho da neoíntima, indicando assim, que PDI Ab acentuou remodelamento constrictivo. Neutralização da pecPDI promoveu importantes alterações na arquitetura da matriz de colágeno e citoesqueleto, resultando em fibras com orientação invertida e desorganizadas. Diminuição na produção de espécies reativas de oxigênio e óxidos de nitrogênio também ocorreu. Análise de propriedades viscoelásticas nas artérias indicou redução na ductilidade vascular, evidenciada pela menor distância para ruptura. As alterações subcelulares no citoesqueleto observadas in vivo após PDI Ab foram recapituladas em um modelo de estiramento cíclico em células musculares lisas vasculares, com importante redução na formação das fibras de estresse. Em modelo de migração randômica de células musculares lisas, a exposição a PDI Ab reduziu a resiliência de regulação da polaridade. Embora a neutralização da pecPDI não tenha afetado a atividade global de RhoA, ela promoveu alterações no padrão de marcação em resposta ao estiramento, na redistribuição de RhoA na superfície celular e na associação com regiões contendo caveolina. Além disso, em aterosclerose nativa em humanos, a expressão da PDI correlacionou-se inversamente com remodelamento constrictivo. Dessa forma, PDI é fortemente expressa após a lesão e sua fração peri/epicelular remodela a arquitetura da matriz e citoesqueleto, promovendo um efeito anti-remodelamento constrictivo / Whole-vessel remodeling is a critical lumen caliber determinant in vascular disease, but underlying mechanisms are poorly understood. We investigated the role of endoplasmic reticulum chaperone Protein Disulfide Isomerase(PDI) and cell-surface PDI(peri/epicellular=pecPDI) pool in vascular caliber and architecture during vascular repair after injury(AI). After rabbit iliac artery balloon injury, there was marked increase in PDI mRNA and protein (25-fold vs. basal at day 14AI), with increase in both intracellular and pecPDI. Silencing PDI by siRNA (organ culture) induced ER stress augmentation and apoptosis, contrarily to pecPDI neutralization with PDI-antibody(PDI Ab). PecPDI neutralization in vivo with PDIAb-containing perivascular gel from days 12-14AI promoted ca.25% decrease in vascular caliber at arteriography and similar decreases in total vessel circumference at optical coherence tomography, without changing neointima, indicating increased constrictive remodeling. PecPDI neutralization promoted marked changes in collagen and cytoskeleton architecture, with inverted fiber orientation and disorganization. Decreased ROS and nitrogen oxide production also occurred. Viscoelastic artery properties assessment showed decreased ductility, evidenced by decreased distance to rupture. Subcellular cytoskeletal disruption by PDI Ab was recapitulated in vascular smooth muscle cell stretch model, with marked decrease in stress fiber buildup. Also, PDI Ab incubation promoted decreased regulation resilience of vascular smooth muscle migration properties. While pecPDI neutralization did not affect global RhoA activity, there was altered RhoA redistribution to the cell surface and association with caveolin-containing clusters, which mislocalized after stretch. In human coronary atheromas, PDI expression inversely correlated with constrictive remodeling. Thus, strongly-expressed PDI after injury reshapes matrix and cytoskeleton architecture to support an anticonstrictive remodeling effect

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Peripheral arterial disease is caused by plaque buildup in the peripheral arteries. Standard treatments are available when the blockage is proximal and focal, however when distal and diffuse the same type of the treatment options are not beneficial due to the diseased locations. Restoration of blood flow and further salvaging of the limb in these patients can occur in a retrograde manner through the venous system, called retroperfusion or arteriovenous reversal. Retroperfusion has been explored over the last century, where early side to side artery to venous connections had issues with valve competency prohibiting distal flows, edema buildup, and heart failure. However, more recent clinical studies create a bypass to a foot vein to ensure distal flows, and though the results have been promising, it requires a lengthy invasive procedure. It is our belief that the concerns of both retroperfusion approaches can be overcome in a minimally invasive/catheter based approach in which the catheter is engineered to a specific resistance that avoids edema and the perfusion location allows for valves to be passable and flow to reach distally. In this approach, the pressure flow relations were characterized in the retroperfused venous system in ex-vivo canine legs to locate the optimal perfusion location followed by in-vivo validation of canines. Six canines were acutely injured for 1-3 hours by surgical ligation of the terminal aorta and both external iliac arteries. Retroperfusion was successfully performed on five of the dogs at the venous popliteal bifurcation for approximately one hour, where flow rates at peak pressures reached near half of forward flow (37±3 vs. 84±27ml/min) and from which the slope of the P/F curves displayed a retro venous vasculature resistance that was used to calculate the optimal catheter resistance. To assess differences in regional perfusion, microspheres were passed during retroperfusion and compared to baseline microspheres passed arterially prior to occlusion in which the ratio of retroperfusion and forward perfusion levels were near the ratio of reversed and forward venous flow (0.44) throughout the limb. Decreases in critical metabolites during injury trended towards normal levels post-retroperfusion. By identifying the popliteal bifurication as a perfusion site to restore blood flow in the entirety of the distal ischemic limb, showing reversal of injury, and knowing what catheter resistances to target for further chronic studies, steps towards controlled retroperfusion and thus more efficient treatment options can be made for severe PAD patients.