Abstract Die Phorbazole und Diazonamide sind Naturstoffe marinen Ursprungs. Als strukturelle Gemeinsamkeiten zeichnen sie sich durch einen oder mehrere Oxazol-Ringe sowie durch das Vorhandensein von Chloratomen aus. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals eine Totalsynthese von Phorbazol C entwickelt, ausgehend von p-Hydroxybenzaldehyd und 2- Methylpyrrol-5-carbonsäureethylester. In den Schlüsselschritten wurden die Bausteine über eine Amidbindung verknüpft und der Oxazolring durch Cyclodehydratisierung aufgebaut. Für das 4-Chloroxazol-haltige Phorbazol A wurde ein alternativer Syntheseweg gewählt. Dieser führte jedoch wegen einer unerwarteten Umlagerungsreaktion zu einem neuem Konstitutionsisomeren der Zielstruktur. Für das komplex aufgebaute Diazonamid A wurde eine Retrosynthese entwickelt und entsprechende Modellreaktionen durchgeführt. Dabei wurden Indolyl-4-Chloroxazole mit verschiedenen Substituenten synthetisiert. Für die Synthese von 2,2-Diarylessigsäureestern erwiesen sich Chromarenkomplexe als geeignete Elektrophile. Die Einführung eines weiteren Substituenten zum Aufbau des quartären Kohnelstoffatoms gelang in nur mäßigen Ausbeuten. Hier führten Bleiarylverbindungen zum Erfolg. / Abstract Phorbazoles and Diazonamides are marine natural products. They share one or more oxazole rings and the presence of chloro atoms as common structural features. The present thesis describes the first total synthesis of Phorbazole C, starting from p-hydroxybenzaldehyde and 2-methylpyrrol-5-ethylcarboxylate. As key step the building blocks were connected as amide. The oxazole-ring was formed via cyclo- dehydration. An alternative synthetic approach was chosen for Phorbazole A that contains a 4-chloro- oxazole. This led to a new constitutional isomer of the lead structure due to an usual rearrangement. For the complex structure of Diazonamide A a retrosynthetic approach was developed. Different key structures were examined by model reactions. As a result, indolyl-4- chlorooxazoles with various substituents were synthesized. A second arene ring was introduced into 2-aryl-acetic acid by chromium fluoroarene complexes as electrophiles. The introduction of another substituent in order to establish the quaternary carbon atom was accomplished in low yields. Lead aryl compounds turned out to be advantageous in this reaction.

Ziel dieser Arbeit ist die Synthese neuer optisch aktiver Hydroxyalkylheterocyclen durch Ringtransformationen von chiralen -Alkylidenlactonen. Hierzu wurden letztere gezielten Additionen von Binucleophilen, 1,3-dipolaren Cycloadditionen, Cupratadditionen und Epoxidierungsreaktionen unterworfen. Die erhaltenen Produkte konnten durch weitere gezielte Folgereaktionen, Spaltungen oder Reaktionen mit Nucleophilen zu interessanten enantiomerenreinen Hydroxyalkylheterocyclen umgesetzt werden. Eine Deutung der acyclischen Seitendifferenzierung gelang mit Hilfe des antiperiplanaren Effektes und des inside alkoxy effects. Umsetzungen mit Hydrazinen führten in guten Ausbeuten zu trans-Hydroxyalkyl-3-pyrazolidinonen. Aus Nitromethan und -Alkylidenlactonen erhält man DBU-katalysiert Nitroethyllactone die sich unter hydrogenolytischen Reaktionsbedingungen zu trans-3-Hydroxyalkyl-2-pyrrolidinonen ringtransformieren lassen. Über o-Aminothiophenoladditionen und Ringtransformationen werden enantiomerenreine 3-(2-Hydroxyalkyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one erhalten, die neuartige Analoga der Pharmaka Dilthiazem und Thiazesim darstellen. Neue D1-Pyrazoline entstehen durch 1,3-dipolare Cycloadditionen von Diazoalkanen an -Alkylidenlactone. Durch photolytische Extrusion von Stickstoff werden neue chirale Cyclopropanderivate erhalten. Enantiomerenreine , -Diaminosäurederivate werden durch hydrogenolytische N-N-Bindungsspaltung der D1-Pyrazoline generiert. Über Epoxidierung der -Alkylidenlactone mittels Dimethyldioxiran und Umsetzung der erhaltenen Oxirane mit verschiedenen N- und S-Nucleophilen und anschließender Ringtransformation, ist ein Zugang zu Benzothiazepin-4(5H) -on, 1,5-Benzodiazepin-2-on, 1,4-Thiazepan-5-on, Thiomorpholin-2-on, 1-Phenyl-2-acetidion sowie über Lithium-Halogenaustausch-Reaktion zu 2-Hydroxy-2-hydroxyethyl- thiochromen-4-on erarbeitet worden. Mit Organokupferverbindungen gelingt hochregioselektiv die 1,4-Addition. Unter Bedingungen der Iodlactonisierung werden aus den Addukten neuartig substituierte -Butyro- und -Valerolactone erhalten. / The thesis is focused on the synthesis of new optically active hydroxyalkyl heterocycles by ring-chain-transformation of chiral -alkylidenlactones. The latter were subjected to specific additions of binucleophiles to 1,3-dipolare cycloadditions to addition of cuprates and to epoxidation. The product obtained could be further applied in the synthesis of interesting enantiomerically pure hydroxyalkyl heterocycles by specific reactions like ring-cleavage or reactions with nucleophiles. The acyclic side differentiation could be explained with the help of the antiperiplanar effect and the inside alkoxy effects. Reactions with hydrazines led to trans-hydroxyalkyl-3-pyrazolidinones in good yields. Nitroethyllactones were obtained from -alkylidenlactones and nitromethane under DBU-catalysis. In a following step they are ring-transformed into trans-3-hydroxyalkyl-2-pyrrolidinones by hydrogenation. Enantiomerically pure 2-hydroxyalkyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-(5H)ones could be prepared by addition of o-aminothiophenol and following ring-chain-transformation. These compounds represent novel analogs of the drugs Dilthiazem&#8482 and Thiazesim&#8482. Novel D1-pyrazoline results from 1,3-dipolare cycloadditions of -alkylidenlactone with diazoalkanes. New chiral derivatives of cyclopropanes were obtained by photolytic extrusion of nitrogen. Enantiomerically pure ,-diaminoacid derivatives were generated by hydrogenolytic cleavage of the N-N-bond of the pyrazolines. Epoxidation of -alkylidenlactones with dimethyldioxirane and opening of the oxirane ring obtained by various N- and S-nucleophiles provided new methods for the synthesis of benzothiazepin-4(5H)-one, 1,5-benzodiazepin-2-one, 1,4-thiazepan-5-one, thiomorpholin-2-one and 1-phenyl-2-acetidione. 2-Hydroxy-2-hydroxyethyl-thiochromen-4-one could be obtained by lithium-halogens exchange reaction. The 1,4-additions of organocuprates to -alkylidenlactones succeeded with high regioselectivity. Novel substituted [gamma]-butyro- and -valerolactones were obtained by iodolactonisations of these adducts.

Durch parallele SPOT-Synthese wurden trisamino- und amino-oxo-substituierte [1,3,5]-Triazine auf Zellulose- und Polypropylenmembranen dargestellt. Neben der Entwicklung geeigneter Linkerstrategien und dem Einsatz von Aminen und Phenolaten als Bausteine konnte eine Mikrowellenbestrahlung für die Substitution an den membrangebundenen Monochlor-[1,3,5]-triazinen nutzbar gemacht werden. Der Einsatz von gasförmiger TFA zur Abspaltung der Syntheseprodukte von den planaren Oberflächen erlaubte den Erhalt der örtlichen Adressierbarkeit der Verbindungen für Analyse und Screening. Zusätzlich wurde ein neues Konzept für die Synthese von makrocyclischen Peptidmimetika entwickelt. Diese Methode bedient sich der sequenziellen SNAr-Reaktion von ursprünglich orthogonal geschützten Aminogruppen eines Peptides und anderer linearer Oligomere an halogenierten Heteroaromaten wie 2,4,6-Trichloro-[1,3,5]-triazin, 2,4,6-Trichloropyrimidin, 4,6-Dichloro-5-nitropyrimidin und 2,6,8-Trichloro-7-methyl-7H-purin. Die Möglichkeiten dieses neuen Zugangs zu Makrocyclen wurde systematisch mittels SPOT-Synthese untersucht. So wurden Fragen wie zugängliche Ringgrössen, Kompatibilität mit Aminosäuren, Cyclisierungsrichtungen und Verwendung von unterschiedlichen linearen Oligomeren adressiert. Es stellte sich heraus, dass eine Reihe von Peptidmimetika mit unterschiedlichen Ringgrössen (11- bis 37-gliedrige Ringe) und verschiedenen chemischen Strukturen des Rückgrades erhalten werden können. Die erhaltenden [1,3,5]-Triazin-Bibliotheken wurden sowohl in einem Festphasen-Screening als auch in einem Assay in Lösung eingesetzt. Es gelang, de novo Bindungspartner für den monoklonalen Antikörper TAB-2 aus einer Bibliothek aus 8000-zellulosegebundenen [1,3,5]-Triazinen zu finden und neuartige cyclische Peptid-Triazinderivate als Agonisten für einen Somatostatinrezeptor zu entwickeln. / Effective spatially addressed parallel assembly of trisamino- and amino-oxy-1,3,5-triazines was achieved by applying the SPOT-synthesis technique on cellulose and polypropylene membranes. In addition to developing a suitable linker strategy and employing amines and phenolate ions as building blocks, a highly effective microwave assisted nucleophilic substitution procedure at membrane-bound monochlorotriazines was developed. The 1,3,5-triazines obtained could be cleaved in parallel from the solid support by TFA-vapor to give compounds adsorbed on the membrane surface in a conserved spatially addressed format for analysis and screening. A novel concept for the synthesis of macrocyclic peptidomimetics which incorporate heteroaromatic units was developed. The method involves sequential SNAr reactions of former orthogonally protected amino groups of peptides and other linear oligomers on halo-genated heterocycles such as 2,4,6-trichloro-[1,3,5]-triazine, 2,4,6-trichloropyrimidine, 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine and 2,6,8-trichloro-7-methyl-7H-purine. The scope of this novel solid phase approach was systematically evaluated by means of the SPOT-synthesis metho-dology. Besides the question of the accessibility of different ring sizes and the compatibility with protecting groups of commonly used amino acids, cyclization direction and the applicability of the technique towards peptidomimetics was studied. It was found that the procedure is well suited to assemble a wide variety of cyclic peptidomimetics differing in both size (11 to 37-membered rings) and chemical nature of the assembled backbones. The obtained [1,3,5]-triazine libraries were subjected to heterogeneous and homogeneous screening assays. De novo binding partners for the monoclonal antibody Tab2 were detected from a 8000-membered library of cellulose-bound 1,3,5-trazines. In addition novel cyclic peptide-triazine derivatives were identified as agonists for a somatostatin receptor.

Heterocyclen mit einer a-Hydroxycarbonyl-Einheit wie 3-Hydroxy-[1,5]-benzothiazepin-4-one oder 3-Hydroxychroman-4-one sind von Interesse, da sie Bestandteil von Pharmazeutika (z. B. Diltiazem®) oder Naturstoffen (z.B. die Flavonoide) sind. Ringtransformationen von optisch aktiven Glycidaten mit Binucleophilen stellen eine nützliche Synthesemethode zur Darstellung solcher Produkte dar. In Abhängigkeit von der Position des Angriffes des Nucleophiles am Oxiranring (a- oder b-Angriff) werden zwei Produkttypen mit verschiedenen Ringgrößen gebildet. Der Ablauf der Reaktion hängt vom Binucleophil, von den Substituenten am Oxiran und von den Reaktionsbedingungen ab. 4-Hydroxypyrazolidin-3-one werden bei der Reaktion von Glycidaten mit Hydrazinen gebildet. Reaktionen mit 1-Amino-2-mercapto-Verbindungen geben ausschließlich [1,4]-Thiazin-3-one. Gelenkt durch die Substituenten am Oxiran reagieren Glycidate mit o-Phenylendiaminen entweder zu Tetrahydro-chinoxalin-2-onen oder zu 3-Hydroxy-[1,5]-benzodiazepin-2-onen. Bei der Bildung der Tetrahydro-chinoxalin-2-one aus unsymmetrisch substituierten o-Phenylendiaminen wird eine hohe Regioselektivität beobachtet. Epoxyamide, gebildet aus Glycidsäuren und o-Aminophenol, cyclisieren unter basischen Bedingungen zu 1,4-Benzoxazin-3-onen, während in Gegenwart einer Lewis-Säure 3-Hydroxy-[1,5]-oxazepin-4-one gebildet werden. Reaktionen von Oxiran-carbonsäureamiden mit o-lithiierten Phenolderivaten führen zu Epoxyketonen, die zu 2-Alkyliden-cumaranonen oder 3-Hydroxychroman-4-onen transformiert werden können. Ohne Inanspruchnahme der Carbonylgruppe sind [1,4]-Benzoxazine durch die Reaktion von Glycidaten mit o-Aminophenolen erhältlich. Alle Ringtransformationen verlaufen stereoselektiv, so daß enantiomerenreine Produkte erhalten werden. / Heterocycles with an a-hydroxycarbonyl moiety such as 3-hydroxy-[1,5]-benzothiazepin-4-ones or 3-hydroxychroman-4-ones are of interest because they are frequently encountered in pharmaceuticals (e.g. Diltiazem®) or natural products (e.g. flavonoids). Ring transformation of optically active oxirane carboxylic acid derivatives with ambident nucleophiles provide a useful synthetic method for such type of products. Depending on the position of attack on the oxirane ring by the nucleophile (a- or b-attack) two types of products with different ring sizes are formed. The mode of reaction depends on the type of binucleophile, the substituents at the oxirane, and the reaction conditions. 4-Hydroxypyrazolidin-3-ones are formed in the reaction of glycidates with hydrazines. Reaction of 1-amino-2-mercapto nucleophiles exclusively afforded [1,4]-thiazin-3-ones. Governed by the substituents at the oxirane on the reaction of glycidates with o-phenylendiamines result either in tetrahydroquinoxalin-2-ones or 3-hydroxy-[1,5]-benzodiazepin-2-ones. In the formation of tetrahydroquinoxalin-2-ones from asymmetrically substituted o-phenylendiamines, high stereoselectivity was observed. Epoxyamides, formed from glycidic acids and o-aminophenols, cyclize to [1,4]-benzoxazin-3-ones under basic conditions while 3-hydroxy-[1,5]-oxazepin-4-ones are formed in the presence of a Lewis acid. Reaction of oxirane carboxylic acid amides with o-lithiated phenol derivatives afforded epoxyketones that could be transformed to 2-alkyliden-coumaranones and 3-hydroxychroman-4-ones. Without the use of the carbonyl group [1,4]-benzoxazines are available in the reaction of glycidates with o-aminophenols. All ring transformations were highly stereoselective giving enantiomerically pure products.

Die im Jahre 1963 von Robert Bruce Merrifield vorgestellte festphasengebundene Peptidsynthese beeinflusste in hohem Maße verschiedene Bereiche der Naturwissenschaften. Doch trotz zahlreicher neuer Entwicklungen hat sich in der das Prinzip der eingesetzten Trägermaterialien nicht grundlegend geändert. Geringfügig quervernetzte Polystyrol-Harze sind immer noch die meist verwendeten Trägermaterialien in der standardisierten Peptidsynthese. In dieser Arbeit wurden superparamagnetische Kern-Schale-Nanopartikel entwickelt und erstmals deren Einsatz als neues Trägermaterial für die Synthese von Peptiden, Peptid-Polymer-Konjugaten und Oligonucleotiden demonstriert. Unter Verwendung einer mikrowellenunterstützten Syntheseroute gelang es zunächst superparamagnetische Magnetitpartikel mit einem Durchmesser von durchschnittlich 6 nm darzustellen. Anschließend wurde ein neu entwickelter mikrowellenunterstützter Stöber-Prozess zur Herstellung von Magnetit-Silica-Kern-Schale-Nanopartikel angewendet, welche im dritten Schritt mit Aminopropyltrimethoxysilan funktionalisiert wurden. Es wurden hochpräzise, monodisperse Kern-Schale-Nanopartikel mit einem Durchmesser von durchschnittlich 69 nm und einem Beladungswert von 0.11 mmol/g erhalten, welche in durchgeführten Stabilitätstests hervorragende Ergebnisse zeigten und als neue Trägermaterialien für festphasengebundenen Synthesen getestet wurden. Die erforderliche Produktaufreinigung erfolgte durch ein externes Magnetfeld, durch welches die Partikel reversibel sedimentierbar sind. Erste Studien der Synthese einer 4-mer-Peptidsequenz zeigten Ausbeuten von über 70% und mit herausragender Reinheit von über 95%. Besonders eindrucksvolle Ergebnisse erzielten die Partikel bei der Synthese von Peptid-Polymer-Konjugaten, bei denen die Ligationsreaktionen mit vorher nicht dokumentierten Umsatzraten verliefen. Außerdem konnte die Anwendbarkeit bei der Synthese eines Trinucleotids nachgewiesen werden. / In 1963 Merrifield introduced the method of solid-phase supported synthesis and thus revolutionized peptide synthesis. In spite of several new developments, the main principle of established solid supports has not changed much. Still lightly cross linked poly(styrene) resins dominate the used supports. This work reports on surface amino functionalized, superparamagnetic nanoparticles with a protective silica shell to be applicable as colloidal supports for organic synthesis of peptides, peptide polymer conjugates and oligonucleotides. A microwave supported synthesis route lead to superparamagnetic magnetite particles with an average particle diameter of 6 nm. Subsequently a new developed microwave assisted Stöber process was used to build up magnetite-silica-core-shell-nanoparticles, which were functionalized in a third step with aminopropyltrimethoxysilane. Defined monodisperse core-shell nanoparticles were obtained with an average diameter of 69 nm and a concentration of free amino groups of 0.11 mmol/g, which showed excellent results in conducted stability tests and were used as new support materials for solid-supported syntheses. Convenient magnetic sedimentation proved to ensure ease of purification after each reaction step. Initial studies of a synthesis of a tetramer peptide sequence showed yields of more than 70% and an outstanding purity of more than 95%. The particles also showed impressive results in the synthesis of peptide-polymer conjugates, in which the ligation reactions proceeded conversion rates, which had not been published before. In addition, the applicability of the particles was demonstrated in the synthesis of a trinucleotide.

Die Kinetik der Isomerisierung des [1.1.1]Propellan wurde durch Gasphasenpyrolyse in einem stationären System bestimmt. Die Reaktion ist unimolekular und es wurden folgende Arrhenius-Parameter bestimmt: EA/kcal mol-1 = 39.66 ± 0.52 ; log (A/s-1) = 14.02 ± 0.23. Die Aufklärung des Reaktionsmechanismus gelang durch ab initio-Berechnungen. Es handelt sich um eine stark asynchrone Reaktion, an der die zentralbindung und zwei Seitenbindungen des [1.1.1]Propellan beteiligt sind. Die mit CCSD(T)/6-311G(2d,p)//MP2/6-311G(2d, p) berechnete Aktivierun gs barriere der Gesamtreaktion beträgt EA = 40.1 kcal/mol. Die Carben-Olefin-Carben-Umlagerung von Bicyclo[1.1.1] pentylcarbenen wurde ausgehend von Bicyclo[1.1.1] pentyldiazomethanen in der Gasphase untersucht. Die Pyrolysen erbrachten Bicyclo[2.1.1] hex-2(3)-ene als Produkte einer Carben-Olefin-Carben- Umlagerung mit anschließender 1,2-H- Wanderung. Die Reaktionskaskade wurde an verschieden substituierten Bicyclo[1.1.1]pentylcarbenen mit ab initio- Methoden untersucht. Der Mechanismus konnte durch die Berechnung aller Zwischenstufen und Übergangszustände der Umlagerung, sowie der experimentell beobachteten Konkurrenzreaktionen untermauert werden. Ab initio-Berechnungen zur thermodynamischen Stabilität des Bicyclo[1.1.1]pent-1(2)-ens lieferten eine Spannungsenergie von 140.2 kcal/mol und eine olefinic strain von 73.6 kcal/ mol. Als energetisch günstigste Zerfallsreaktion stellte sich die Umlagerung zum Pent-4-en-1-in heraus. Ein Syntheseversuch des Bicyclo[1.1.1]pent-1(2)-ens durch photochemisch induzierte Norrish-Typ-II-Spaltung des 2-(Bicy clo[1.1.1]pent-1-yl)-1-phenylethanon führte nicht zum Erfolg. / The kinetics of the isomerisation of [1.1.1]propellane was investigated by gasphase pyrolysis in a stationary system. The reaction is unimolecular with the following Arrhenius parameters: EA/kcal mol-1= 39.66 ± 0.52 ; log (A/s-1) = 14.02 ± 0.23. Ab initio calculations of the mechanism showed an asynchronous reaction path involving the central and two side bonds of the [1.1.1]propellane. The activation barrier calculated on the CCSD(T)/6-311G(2d,p)//MP2/6-311G(2d,p) level of theory was 40.1 kcal/mol. The carbene-olefine-carbene rearrangement of bicyclo[1.1.1]pentylcarbenes was studied by gasphase pyrolysis of bicyclo[1.1.1]pentyldiazomethanes. Bicyclo[2.1.1]hex-2(3)-enes could be isolated as products of the rearrangement and an additional 1,2 H shift. Calculations with ab initio and DFT methods of several different substituted bicyclo[1.1.1]pentylcarbenes confirmed the postulated mechanism of the carbene-olefine-carbene rearrangement. DFT calculations of bicyclo[1.1.1]pent-1(2)-ene were carried out giving a strain energy of 140.2 kcal/mol and an olefinic strain of 73.6 kcal/mol. The energetically best isomerisation path of bicyclo[1.1.1]pent-1(2)-ene lead to pent-4-ene-1-ine. The synthesis of bicyclo[1.1.1]pent-1(2)- ene via photochemically induced Norrish type II cleavage of 2-(bicyclo[1.1.1]pent-1-yl)-1-phenylethanone was not successful.