Les travaux présentés dans ce mémoire ont pour but d'examiner les effets d'une supplémentation en huile de poisson (FO) avec ou sans consommation en jus de canneberges (JC) sur la vasodilatation de l'artère brachiale induite par une hyperémie (FMD) provoquée chez l'homme. Pour cela, 86 hommes ont été divisés aléatoirement en 4 groupes: 1) placebo, n=16, 2) 500mL/jour JC, n=23, 3) 2.3g/jour FO, n=22 ~t 4) FO+JC, n=25. La FMD a été mesurée avant et après l'intervention par une échographie de l ' artère brachiale. Les mesures ont été effectuées au repos ainsi que 60 et 90 secondes suivant l'hyperémie. Nous avons observé que la valeur au repos, FMD60 et FMD90 étaient significativement différentes entre le début et la fin uniquement pour le groupe ayant consommé du JC. Toutefois aucune différence significative n'a été observée pour les groupes ayant consommé des FO et FO*JC. Nous avons aussi observé que les changements de FMD60 et FMD90 ainsi que celles avec nitroglycérine sublinguale étaient négativement associés avec le diamètre artériel brachial.

Contexte : Le récepteur hormone folliculo-stimulante (FSHR) est exprimé par les cellules de l'endothélium vasculaire dans un large éventail de tumeurs humaines primaires. Notre but était d'évaluer l'intérêt de FSHR comme marqueur des vaisseaux sanguins tumoraux associés aux sarcomes, les sous-types moléculaires du cancer du sein et des métastases ainsi que comme biomarqueur prédictif de la réponse au traitement anti-angiogénique. Méthodes : Nous avons utilisé l'immunohistochimie comme technique de révélation. Ceci implique la production d'un anticorps monoclonal hautement spécifique anti-FSHR (produit chez la souris) et l'hybridation in situ pour détecter FSHR dans des échantillons de tissus provenant de patients atteints de sarcomes (308 patients), les sous-types moléculaires du cancer du sein (84 patients), et des métastases (203 patients). Pour évaluer FSHR comme marqueur prédictif du traitement anti-angiogénique du cancer du rein métastatique avec le sunitinib, nous avons utilisé la microscopie confocale à immunofluorescence. Nous avons également co-localiser FSHR avec le facteur von Willebrand, un marqueur des cellules endothéliales vasculaires (50 patients).RésultatsFSHR est exprimé dans les 11 sous-types de patients atteints de sarcomes ont analysés et dans 75% des tumeurs métastatiques examinées, ainsi que dans tous les sous-types moléculaires des cancers du sein. Dans cadre de l'étude du cancer du rein métastatique, le pourcentage de vaisseaux marqués FSHR était en moyenne cinq fois plus élevé pour les patients qui ont répondu au traitement par rapport au groupe stable et presque huit fois plus élevé que dans le groupe non-réponse (57%, 11% et 7 %, respectivement).ConclusionsNos résultats montrent que, en plus des cancers signalés précédemment, FSHR peut être considéré comme marqueur tumoral pour les sarcomes et les métastases. En outre, FSHR peut être utilisé, avec une sensibilité et une spécificité élevée, en tant que biomarqueur prédictif de la réponse au traitement par sunitinib des patients atteints de cancer du rein métastatique. / Background : Follicle Stimulating Hormone receptor (FSHR) is expressed by the vascular endothelium in a wide range of human primary tumors. Our purpose was to further evaluate FSHR as marker of tumor blood vessels associated with sarcomas, breast cancer molecular subtypes, and metastases as well as predictive biomarker of response to antiangiogenic treatment.MethodsWe used immunohistochemistry involving a highly specific mouse monoclonal anti-FSHR antibody and in situ hybridization to detect FSHR in tissue samples from patients with sarcomas (308 patients), breast cancer molecular subtypes (84 patients), and metastases (203 patients). To evaluate FSHR as predictive marker of antiangiogenic treatment of metastatic kidney cancer with sunitinib, we used immunofluorescence confocal microscopy to co-localize FSHR with von Willebrand factor, a marker of vascular endothelial cells (50 patients).ResultsFSHR is expressed in all 11 subtypes of sarcoma patients analysed, in 75% of metastatic tumors examined as well as in all different molecular subtypes of breast cancers. In metastatic kidney cancer patients the percentage of FSHR stained vessels was on average fivefold higher for the patients who responded to the treatment in comparison with the stable group and almost eightfold higher than in the non-responsive group (57%, 11%, and 7%, respectively).ConclusionsOur results suggest that, in addition to the cancers previously reported, FSHR can be considered as tumor marker for sarcomas and metastasis. Moreover, FSHR can be used, with high sensitivity and specificity, as predictive biomarker for the response to sunitinib treatment of patients with metastatic kidney cancer.

Le traumatisme crânien (TC) est la première cause de visite aux urgences pour la population pédiatrique. Indépendamment du niveau de sévérité du TC, les patients pédiatriques souffrent sur le long-terme de troubles cognitifs et émotionnels, cependant les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents sont encore peu connus, et il n’existe pas de traitement efficace disponible à ce jour. L’unité neurovasculaire est composée de vaisseaux sanguins, neurones et astrocytes. Les astrocytes sont essentiels à une variété de fonctions physiologiques assurées par cette unité tels que l’homéostasie cérébrale et le couplage neurovasculaire. Suite à une lésion, les astrocytes deviennent « réactifs », et cette « astrocytopatie » peut impacter leur rôle physiologique et empirer les conséquences de la lésion.Nous avons étudié le rôle de l’astrocytopatie dans le TC juvénile et fait l’hypothèse que : (1) les astrocytes réactifs contribuent à la propagation de l’œdème via les jonctions serrées connexines après un TC juvénile modéré ; (2) l’astrocytopatie se développe également après un TC juvénile léger avec des changements calciques qui pourraient contribuer à (3) une altération de la réactivité vasculaire, tout cela impactant sur les conséquences comportementales qui font suite à la lésion.Nous avons montré que :(1) Réduire l’astrocythopatie en sous-régulant la connexine 43 permettait d’améliorer les conséquences comportementales après un TC modéré juvénile, mais n’impactait pas la propagation de l’œdème.(2) Les astrocytes devenaient réactifs et subissaient des changements morphologiques après un TC juvénile léger avec des perturbations dans les signaux purinergiques-calciques liés à des changements dans l’expression du canal aqueux aquaporine 4 (AQP4).(3) Une dysfonction vasculaire majeure s’était développée après le TC juvénile léger avec des changements fonctionnels et morphologiques des vaisseaux intraparenchymaux parallèles aux altérations comportementales et précédant les dommages axonaux après la lésion.Ce travail apporte un nouvel aperçu de la pathophysiologie du TC juvénile et ouvre des possibilités pour développer des thérapies ciblant l’astrocytopatie après une lésion. / Traumatic brain injury (TBI) is the first cause for emergency department visits in the pediatric population. Regardless of the severity of TBI, pediatric patients suffer long-term cognitive and emotional impairments but the underlying cellular and molecular mechanisms are still poorly understood and there are no effective treatments available. The neurovascular unit is composed by blood vessels, neurons and astrocytes. Astrocytes are crucial for various physiological functions of this unit such as brain homeostasis and neurovascular coupling. In injuries astrocytes become “reactive”, and this “astrocytopathy” can impact their physiological roles and worsen the outcome after injury.We investigated astrocytopathy in juvenile TBI and hypothesized that: (1) reactive astrocytes contribute to spread of edema through connexin gap junctions after juvenile moderate TBI; and that (2) astrocytopathy also develops after juvenile mild TBI with calcium changes that could contribute to (3) impaired vascular reactivity, all of which impacts the behavioral outcome after injury.We have shown that:(1) Reducing astrocytopathy by downregulating the gap junction protein connexin 43 improved the behavioral outcome after juvenile moderate TBI, but did not impact the spread of edema.(2) Astrocytes became reactive and underwent morphological changes after juvenile mild TBI with disturbances in purinergic-calcium signaling related to expression changes of the water channel aquaporin 4 (AQP4).(3) Major vascular dysfunction developed after juvenile mild TBI with functional and morphological changes of the intraparenchymal vessels that paralleled behavioral impairments and preceded axonal damage after injury.This work brings new insights in the pathophysiology of juvenile TBI and opens prospects for developing therapeutics targeting astrocytopathy after injury.

Les perspectives d'évolution des techniques chirurgicales sont de plus en plus demandeuses de modèles permettant de prédire déplacements et contraintes au sein des tissus. De tels modèles permettent par exemple de mieux focaliser un traitement sur une zone de tissu affectée par une pathologie. L'un des principaux obstacles posés par la plupart des modèles existants adaptés à la description du comportement mécanique des tissus vivants concerne la difficulté de mesure de leurs paramètres. Il en résulte une difficulté à les déterminer, ainsi qu'à comprendre leur influence. L'adoption d'une modélisation multiéchelles permet d'apporter une réponse satisfaisante à ce problème. En effet, elle autorise la prise en compte et lacombinaison de phénomènes simples qui ont lieu à différentes échelles, et fait ainsi intervenir des paramètres physiques et mesurables. Dans l'étude proposée, nous nous focalisons sur le comportement mécanique des parois des veines en pont, qui peuvent parvenir à rupture lors d'un choc appliqué à la tête. Nous proposons pour commencer des observations par microscopie optique, microtomographie X et microscopie confocale biphotonique visant à caractériser la structure de la paroi vasculaire à différentes échelles. Un essai mécanique est combiné à l'une des observations. Nous proposons ensuite une nouvelle modélisation multiéchelles du comportement mécanique de cette paroi vasculaire. Cette modélisation combine des modèles simples à trois échelles et reproduit ainsi le comportement mécanique global de la paroi vasculaire. Pour finir, le modèle est intégré à une modélisation par éléments finis afin de permettre l'étude de géométries complexes. / Modeling the mechanical behavior of living tissues gets nowadays more and more importance. Indeed, mechanical models can be integrated within assisted surgery devices to help for example the surgeon to better focus on an area affected by pathology.One of the main drawbacks of existing numerical models for the mechanical behavior of living tissues concerns the difficulty to measure their parameters, which makes their determination difficult. Adopting a multiscale modeling approach seems to be an answer to this issue. It allows taking into account the global complexity of the behavior by considering simple phenomena that occur at each scale. By this way, the parameters of the model deal with physical characteristics and remain measurable.In the present study, we focus on the mechanical behavior of bridging vein walls. These veins can break when the head is submitted to a shock loading. We start by some experimental observations using optical microscopy, X-ray microtomography and multiphoton confocal microscopy. These observations allow getting a detailed knowledge about the vein wall constitution. Additionally a mechanical tensile test is combined with one of these observations. Then we propose a new multiscale approach for the description of the mechanical behavior of vessel walls. It combines simple models associated with three scales and describes in this way the overall mechanical behavior of the vein wall. The evolution of the material structure at different scales is taken into account and contributes to the global hyperelastic mechanical behavior of the tissue. Finally, our model is implemented in a finite element code in order to study complex geometries.

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Chez les aînés autrement en santé, les facteurs de risque vasculaires (FRV), tels que l’hypertension artérielle, le diabète sucré, l’hypercholestérolémie et le tabagisme, sont d’importants facteurs de risque pour les troubles cognitifs, les symptômes psychologiques et comportementaux ainsi que la démence. Néanmoins, il y a actuellement peu de connaissances quant aux conséquences des maladies cérébro-vasculaires et des FRV dans la maladie de Parkinson idiopathique (MP). Les troubles d’ordre neuropsychologique ont un impact considérable sur la qualité de vie des patients et de leurs proches et constituent un aspect important du tableau clinique de la MP. Par conséquent, il est crucial d’identifier les facteurs y prédisposant. Les FRV offrent plusieurs pistes d’interventions intéressantes, puisqu’ils peuvent être modifiés et traités. Ainsi, cette thèse avait pour objectifs principaux d’étudier si les FRV contribuaient aux troubles cognitifs et la démence associés à la MP, et dans l’affirmative, de préciser le profil neuropsychologique des patients MP présentant des FRV. La thèse se divise en six chapitres, chacun adressant un objectif particulier. Le Chapitre 1 introduit les principaux concepts de la problématique et présente les particularités de l’étude des conséquences neurocognitives des FRV dans le contexte spécifique de la MP. Le Chapitre 2 est une recension systématique des écrits qui a permis de faire état des connaissances actuelles sur la question, en plus de soulever les limites des études antérieures afin de guider les travaux subséquents de cette thèse doctorale. Le Chapitre 3 présente une analyse transversale incluant 139 patients MP et montre que la sévérité de l’histoire de tabagisme est associée à un fonctionnement cognitif global inférieur, même chez les patients ayant cessé de fumer, et ce, indépendamment de l’âge et du niveau d’éducation. Le Chapitre 4 présente une étude empirique basée sur la banque de données longitudinale du Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI), et conclut que le nombre d’années avec un diagnostic d’hypertension artérielle ainsi qu’une pression différentielle élevée ont des effets délétères sur les mesures de mémoire épisodique et de fluidité verbale sémantique. Le Chapitre 5 détaille la dernière étude empirique de la thèse et expose les effets dommageables du fardeau vasculaire total sur les fonctions exécutives et la mémoire épisodique, à la fois dans un groupe de patients MP et un groupe de participants contrôles. Enfin, le Chapitre 6 se veut une synthèse, une mise à jour et une réflexion critique des résultats obtenus dans le cadre des travaux de cette thèse. / Vascular risk factors (VRFs) such as hypertension, diabetes mellitus, hypercholesterolemia and smoking are important risk factors for cognitive impairment, psychiatric disorders and dementia in otherwise healthy older adults. However, there is little knowledge about the influence of cerebrovascular diseases and VRFs on cognition in idiopathic Parkinson's disease (PD). Cognitive impairment and dementia are an important part of the clinical presentation of PD and have a considerable impact on the quality of life of the patients and their caregivers. Therefore, it is crucial to identify potential risk factors for neuropsychological disorders in PD. VRFs offer many possibilities for intervention in clinical settings, since they can be modified and treated. Thus, the main objectives of this dissertation were to study whether VRFs contribute to cognitive impairment and dementia associated with PD, and if so, to specify the neuropsychological profile of MP patients with VRFs. The dissertation is divided into six chapters, each addressing a particular objective. Chapter 1 introduces the main concepts of the problem and presents the specific challenges of the study of the neurocognitive consequences of VRFs in the specific context of PD pathology and treatment. Chapter 2 is a systematic and critical review of the literature that presents the current knowledge on this issue, in addition to identifying and discussing the limits of the previous studies to guide the subsequent work of this dissertation. Chapter 3 presents a cross-sectional analysis including 139 PD patients that shows that the severity of smoking history is associated with lower global cognitive functioning, even in patients who quit smoking, and regardless of age and level of education. Chapter 4 presents an empirical study based on the longitudinal database of the Parkinson's Progression Markers Initiative (PPMI), and concludes that the number of years with a diagnosis of hypertension and high pulse pressure have deleterious effects on measures of episodic memory and semantic fluency. Chapter 5 presents the last empirical study of this dissertation and shows that a higher vascular burden is independently associated with worse performance on executive functions and episodic memory, both in a group of PD patients and a group of otherwise healthy controls. Finally, Chapter 6 presents a summary, an update and a critical discussion of the results obtained over the last five years.

Les perspectives d'évolution des techniques chirurgicales sont de plus en plus demandeuses de modèles permettant de prédire déplacements et contraintes au sein des tissus. De tels modèles permettent par exemple de mieux focaliser un traitement sur une zone de tissu affectée par une pathologie. L'un des principaux obstacles posés par la plupart des modèles existants adaptés à la description du comportement mécanique des tissus vivants concerne la difficulté de mesure de leurs paramètres. Il en résulte une difficulté à les déterminer, ainsi qu'à comprendre leur influence. L'adoption d'une modélisation multiéchelles permet d'apporter une réponse satisfaisante à ce problème. En effet, elle autorise la prise en compte et lacombinaison de phénomènes simples qui ont lieu à différentes échelles, et fait ainsi intervenir des paramètres physiques et mesurables. Dans l'étude proposée, nous nous focalisons sur le comportement mécanique des parois des veines en pont, qui peuvent parvenir à rupture lors d'un choc appliqué à la tête. Nous proposons pour commencer des observations par microscopie optique, microtomographie X et microscopie confocale biphotonique visant à caractériser la structure de la paroi vasculaire à différentes échelles. Un essai mécanique est combiné à l'une des observations. Nous proposons ensuite une nouvelle modélisation multiéchelles du comportement mécanique de cette paroi vasculaire. Cette modélisation combine des modèles simples à trois échelles et reproduit ainsi le comportement mécanique global de la paroi vasculaire. Pour finir, le modèle est intégré à une modélisation par éléments finis afin de permettre l'étude de géométries complexes.

Dans le cadre des simulations interactives, le manque de modèles géométriques reste une des limitations majeures des simulateurs. Actuellement, les simulateurs commerciaux ne proposent pas ou un tout cas, un nombre limité de cas. Un grand nombre des travaux abordent cependant ce sujet tout au long de ces deux dernières décennies. Malgré une vaste littérature, les méthodes ne sont pas adaptées à un contexte interactif, plus particulièrement quand il s'agit des réseaux vasculaires. Dans cette thèse, nous considérons le problème de la segmentation et la reconstruction des vaisseaux sanguins à partir de données patients en Angiographie Rotationnelle (RA) 3D. Pour ce faire, nous proposons deux nouveaux algorithmes, un pour la segmentation et un autre, pour la reconstruction. Tout d'abord, le réseau vasculaire est construit grâce à un algorithme de suivi de la ligne centrale des vaisseaux. De plus, notre procédure de suivi extrait des points à la surface des vaisseaux de manière robuste. Deuxièmement, ces points sont estimés par une surface implicite (un blobby model) qui est, à son tour, raffinée de façon itérative. Les résultats du suivi et de la reconstruction sont produit à partir de données synthétiques et réelles. Lors de la simulation de la navigation d'outils interventionnels, notre modèle géométrique remplit les exigences des simulations interactives: une prédiction et détection rapide des collisions, l'accès à l'information topologique, une surface lisse et la mise à disposition de quantités différentielles pour la résolution des contacts.

Ce travail a été consacré à l’étude non invasive de la circulation pulmonaire normale par mise en œuvre de l’échocardiographie Doppler. <p>En intégrant les mesures obtenues dans une approche physiopathologique, et en exploitant les nouvelles possibilités d’échocardiographes portables, techniquement performants, nous avons analysé les effets d’un inhibiteur de la phosphodiestérase-5 et d’une prostacycline, pour tenter d’en identifier d’éventuels effets introtropes intrinsèques, nous avons exploré le concept de réserve vasculaire pulmonaire comme facteur limitant de l’aptitude aérobie et indice potentiel d’une atteinte vasculaire pulmonaire précoce, et obtenu des résultats préliminaires permettant d’identifier une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) latente. Nos principaux résultats peuvent être résumés comme suit :<p>1. Chez le sujet sain, en normoxie ou dans un modèle expérimental d’HTAP induite par l’inhalation d’un mélange gazeux hypoxique, le sildenafil per os ou l’epoprostenol par voie intraveineuse, à des doses utilisées en clinique pour le traitement de l’HTAP, améliorent les indices de la fonction ventriculaire droite en proportion de leurs effets vasodilatatoires pulmonaires, sans effets inotropes intrinsèques détectables.<p>2. La consommation d’oxygène maximale du sujet sain augmente en raison directe de son volume capillaire pulmonaire (calculé à partir de sa capacité de diffusion pour l’oxyde nitrique et le monoxyde de carbone) et en raison inverse de sa résistance vasculaire pulmonaire, non seulement en altitude, mais aussi au niveau de la mer. Ce résultat suggère qu’une plus grande réserve vasculaire pulmonaire est propice aux efforts aérobiques intenses, probablement par moindre postcharge ventriculaire droite.<p>3. Des mesures réalisées chez un petit nombre de sujets suggèrent que la distensibilité vasculaire pulmonaire, calculée à partir d’une relation débit-pression vasculaire pulmonaire, est typiquement réduite chez des porteurs asymptomatiques de la mutation BMPR2, qui est actuellement le facteur de risque le plus élevé connu de l’HTAP. La mutation BMPR2 pourrait aussi être associée à une réactivité vasculaire pulmonaire accrue à l’hypoxie. <p>Nos résultats suggèrent indirectement que l’échocardiographie Doppler, de repos ou de stress, pourrait être davantage développée dans la mise au point de patients à risque d’HTAP./<p><p>Novel advances in echocardiography offer the opportunity to reliably characterize pulmonary circulation in terms of pressure-flow relationship, and to better understand the coupling of right ventricular (RV) function with normal and abnormal pulmonary hemodynamics. Moreover, when combined with the measurement of pulmonary capillary blood volume, this renewed methodological approach may help to understand the concept of pulmonary vascular reserve as a limiting factor of exercise capacity and potential sensitive marker of early vascular disease.<p><p>In the present work we used a model of hypoxic pulmonary vasoconstriction to analyse the effects of two targeted therapies of pulmonary arterial hypertension (PAH) on the RV function. We showed that the beneficial effects of these drugs are mainly driven by a decrease in RV afterload and not an enhanced myocardial inotropic state. Whether this is transposable to abnormal RV-arterial coupling in PAH patients remains to be investigated.<p><p>Echocardiography may be useful to explore the pulmonary vascular reserve as an important limiting factor of exercise capacity. We showed that a higher pulmonary vascular reserve, defined by a decreased PVR and increased lung diffusing capacity, allows for an improved aerobic exercise capacity (as assessed by a higher peak oxygen consumption), at a lower ventilatory cost, at sea level and at high altitude. <p><p>Stress echocardiography may detect an abnormal pulmonary vasoreactivity. We showed that asymptomatic relatives of patients suffering from idiopathic pulmonary arterial hypertension, and who carry a bone morphogenetic protein receptor type 2 mutation (BMPR2) present with a decreased pulmonary vascular distensibility and an enhanced pulmonary vasoreactivity to hypoxia, which are identifiable by echocardiography examination. However, the predictive value of these findings is not known. <p><p>Thus echocardiography may represent, in experienced and dedicated hands, a noninvasive, safe, widely available, applicable at the bed-side as well as in extreme environment (e.g. high altitudes), less expensive alternative for the evaluation of the pulmonary circulation, either by the interrogation of pressure-flow relationship (stress echocardiography), by the investigation of the right ventricle global and regional function in relation to its afterload (standard and Tissue Doppler Imaging), or by a combined approach with the measurement of lung diffusing capacity (DLNO / DLCO) to assess the pulmonary vascular reserve.<p><p>The present data are encouraging for further development and implementation of echocardiography for the detection, but also the diagnosis and follow-up of patients with pulmonary hypertension.<p><p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished