Thèse d'exercice : Médecine. Chirurgie générale : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr.

La sténose aortique (SA) est la maladie valvulaire la plus fréquente dans notre société. Elle est caractérisée par un remodelage fibrocalcique conduisant à une obstruction progressive du flux sanguin. La lipoprotéine(a) (Lp[a]), une lipoprotéine similaire à la lipoprotéine de faible densité, est un facteur de risque génétique fortement associé à la SA. Malheureusement, les concentrations plasmatiques de Lp(a) sont très peu influencées par des facteurs extrinsèques, tels qu’un régime alimentaire ou une médication hypolipidémiante. Des études suggèrent que la Lp(a) serait associée aux processus de calcification dans le développement de la SA. La tomographie par émission de positons couplée à la tomographie axiale permet de détecter le processus précoce lié à calcification de la valve aortique. En effet, cette technique d’imagerie nucléaire permet d’identifier et de quantifier la microcalcification au niveau de la valve aortique, un marqueur fortement lié au développement futur de calcium. L’impact de la Lp(a) sur la microcalcification de la valve aortique n’a jamais été évalué. La mesure de la microcalcification chez des individus sans SA ayant des concentrations plus ou moins élevées de Lp(a) a été effectuée. Notre hypothèse était que les individus ayant des concentrations élevées de Lp(a) ont une microcalcification plus élevée, lorsque comparée aux individus ayant des concentrations plus faibles de Lp(a). Les résultats de cette étude ont révélé que les individus sans SA mais ayant des concentrations élevées de Lp(a) présentent une microcalcification plus importante que les individus ayant de plus faibles concentrations de Lp(a). La réalisation de ce projet de recherche nous a permis d’observer cliniquement un processus actif de calcification chez des individus avec des concentrations élevées de Lp(a), et ce, malgré l’absence clinique de la maladie, illustrant l’importance de cette lipoprotéine dans le développement de la SA. / Aortic stenosis (AS) is the most common valve disease in our society. It is characterized by fibrocalcific remodelling leading to progressive obstruction of blood flow. Lipoprotein(a) (Lp[a]), a lipoprotein similar to low-density lipoprotein, is a genetic risk factor strongly associated with AS. Plasma concentrations of Lp(a) are very little influenced by extrinsic factors, such as diet or lipid-lowering medication. Studies suggest that Lp(a) would be associated with calcification processes in the development of AS. Positron emission tomography coupled with computed tomography allows the early process related to calcification of the aortic valve to be detected. This nuclear imaging technique identifies and quantifies microcalcification at the aortic valve, a marker strongly linked to the future development of calcium. The impact of Lp(a) on aortic valve microcalcification has never been evaluated. Microcalcification measurements in individuals without AS with high or low concentrations of Lp(a) were performed. Our hypothesis was that individuals with high concentrations of Lp(a) have higher microcalcification when compared to individuals with lower concentrations of Lp(a). The results of this study revealed that individuals without AS but with high concentrations of Lp(a) have a higher microcalcification than individuals with lower concentrations of Lp(a). The completion of this research project allowed us to observe clinically an active calcification process in individuals with high concentrations of Lp(a) despite the clinical absence of the disease, illustrating the importance of this lipoprotein in the development of AS.

Les travaux présentés dans ce mémoire s’inscrivent dans un projet visant à fabriquer des valves aortiques bioartificielles de remplacement pour des patients atteints de maladies cardiaques. La méthode globale étudiée consiste à produire un moule sacrificiel en sucre vitrifié produit par fabrication additive, prenant la forme d’une valve aortique et injecté avec un échafaudage cellulaire. En soumettant la valve moulée aux conditions physiologiques ressenties par une valve aortique réelle, il est espéré qu’une valve aortique fonctionnelle sera développée. Un des éléments importants dans ce procédé est l’échafaudage cellulaire. Puisque ce biomatériau contient des cellules vivantes, il doit être à l’abri de toutes sources de contamination. De plus, il doit permettre aux cellules de survivre et de sécréter de la matrice extracellulaire, dans le but d’éventuellement transformer l’échafaudage cellulaire en un tissu biologique fiable. Ce mémoire présente une technique de fabrication d’échafaudages cellulaires qui tient compte des enjeux liés à l’utilisation de cellules vivantes. Il s’agit d’une preuve de concept visant à s’intégrer au projet de valves aortiques bioartificielles. Afin de tester la méthode, une expérience in vitro de fabrication et de culture dynamique fut menée. Celle-ci démontra que cette méthode de fabrication fut adaptée au contexte de travail en environnement stérile, que les cellules ensemencées dans les spécimens furent distribuées de manière homogène, et que les moules en sucre vitrifié fabriqués par impression 3D ne causèrent pas de mortalité cellulaire dans ce contexte. Toutefois, des dommages mineurs furent observés après plusieurs semaines de culture, et les taux de viabilité cellulaire furent plus bas qu’attendu à cause d’un défaut au niveau de la perfusion des spécimens. Ainsi, la technique développée est prometteuse pour le projet de fabrication de valves aortiques, mais des améliorations doivent être apportées au niveau de la perfusion et du maintien de l’intégrité physique des tissus. / The work presented in this thesis is part of a project which aims at fabricating bioartificial aortic replacement valves for patients suffering from cardiac diseases. The global method studied to achieve this consists of fabricating sacrificial molds made of carbohydrate glass, produced by additive manufacturing, replicating the geometry of an aortic valve, and injected with a cellular scaffold. By exposing the molded valve to the physiological conditions a real aortic valve would experience, it is hoped that a functional aortic valve will be developed. One important aspect of this process is the cellular scaffold. Since this biomaterial contains live cells, it has to be isolated from all possible sources of contamination. Moreover, it has to favor cell survival, as well as extracellular matrix secretion, in order to eventually transform the scaffold into a reliable biological tissue. This thesis presents a fabrication technique for cellular scaffold that takes into account all the challenges linked to the use of live cells. It is a proof of concept with the aim of being included to the artificial aortic valve project. To validate this process and its aspects, an in vitro experiment of fabrication and dynamic culture was conducted. The results of this experiment showed that this method is adapted to the sterile work environment context, and that the cells seeded in the specimens were distributed homogeneously. This experience also demonstrated that the carbohydrate molds fabricated by additive manufacturing did not cause cell mortality in this context. However, minor damage was observed after several weeks of dynamic culture, and the cell viability rates were lower than expected because of suboptimal perfusion rates. This fabrication technique for cellular scaffolds is promising for the artificial aortic valves project, but improvements in terms of perfusion and preservation of physical integrity should be made.

La sténose aortique à bas débit et bas gradient (SA-BD-BG) peut s’accompagner d’une fraction d’éjection ventriculaire gauche altérée (SA-BD-BG classique) ou préservée (SA-BD-BG paradoxale). Elles constituent un sous-ensemble de patients très difficile à caractériser. En effet, le défi chez les patients avec une SA-BD-BGest de distinguer entre une SA sévère d’une SA pseudo-sévère. L’établissement de la sévérité exacte de la SA est importante, car les patients ayant une SA réellement sévère bénéficient généralement d’un remplacement valvulaire aortique, mais sans intervention, ceux-ci auront un très mauvais pronostic. Malheureusement, les critères mesurés à l’échocardiographie au repos et à l’effort, utilisés pour détecter la sévérité de la SA selon les guides de pratique actuels, ne sont pas optimaux et par conséquent, une certaine proportion de patients ne sont pas bien diagnostiqués et ne reçoivent pas la thérapie appropriée. Il a été démontré dans notre groupe que chez les patients atteints d’une SA-BD-BG, l’aire valvulaire aortique projetée (AVAProj), mesurée à l’aide d’une échocardiographie au repos et à l’effort, est un meilleur prédicteur de sévérité de la SA et de mortalité que les critères habituels mesurés lors de l’échocardiographie au repos et à l’effort. Par contre, l’échocardiographie à l’effort ne peut être faite chez tous les patients et parfois, elle conduit à des résultats qui sont non concluants.Le degré de calcification de la valve aortique, mesuré par tomodensitométrie, est un autre paramètre utilisé pour confirmer la sévérité de la SA, mais les seuils diagnostiques et pronostiques ne sont pas encore optimisés chez les patients atteints d’une SA-BD-BG. Les hypothèses sont que l’aire valvulaire aortique projetée est équivalent au degré de calcification de la valve aortique pour 1) évaluer la sévérité de la SA et 2) pour prédire la mortalité toute cause chez les patients atteints d’une SA-BD-BG. L’objectif général de ce projet de maîtrise est de comparer l’aire valvulaire aortique projetée et le degré de calcification de la valve aortique pour évaluer la sévérité de la SA et prédire le devenir des patients atteints d’une SA-BD-BG. / Low flow, low gradient aortic stenosis (LF-LG-AS) may occur with depressed (classical LF-LG-AS) or with preserved (paradoxical LF-LG-AS) left ventricular ejection fraction. This entity is really difficult to characterize. Indeed, the challenge in this subgroup is to discriminate between a true-severe versus a pseudo-severe AS. It is important to determine the exact severity of AS, because patients with a true-severe AS will benefit from anaortic valve replacement and without intervention, their prognostic will be extremely poor. Unfortunately, rest and stress echocardiographic criteria recommended by the actual guidelines for patients with LF-LG-AS to assess AS severity are far from being optimal, and consequently, a substantial proportion of these patients stays misevaluated and may thus not receive the optimal therapy. Our group found that in patients with LF-LG-AS,projected aortic valve area (AVAProj), measured under rest and stress echocardiography, better predicts underlying AS severity and survival compared to traditional echocardiographic parameters. However, stress echocardiography is not possible in some patients and AS severity often remains indeterminate. The degree of aortic valve calcification, calculated by multi-detector computed tomography may be useful to confirm AS severity, but the optimal cut off values are not well established in patients with LF-LG-AS. The hypotheses related to this study are that projected aortic valve area is equivalent to the degree of aortic valve calcification to 1) evaluate AS severity and 2) to predict all-cause mortality in patients with LF-LG-AS. The general objective is to compare the projected aortic valve area and the degree of aortic valve calcification to evaluate AS severity and to predict mortality in patients with LF-LG-AS.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Nantes : 2007. / Bibliogr.

L’hypertrophie du ventricule gauche est une complication fréquente chez les gens souffrant de sténose aortique. Lorsque ces patients subissent un remplacement de la valve aortique, l’ampleur de la régression de l’hypertrophie dépend de plusieurs facteurs hémodynamiques qui sont peu ou pas modifiables. Dans ce travail, l’implication de la parathormone dans l’hypertrophie du ventricule gauche chez ces patients a été évaluée. Il s’agit d’une étude transversale comptant 195 patients recrutés 8±3,5 ans après leur chirurgie. La fonction et la masse ventriculaire gauche ont été évaluées par échocardiographie Doppler. Des mesures du niveau plasmatique de parathormone, de vitamine D, de calcium et de phosphate ont été obtenues. Les résultats démontrent que le niveau de parathormone est associé de façon indépendante et significative avec la masse ventriculaire gauche et l’hypertrophie du ventricule gauche. De plus, le niveau de vitamine D et la fonction rénale étaient en corrélation inverse avec le niveau de parathormone. / Left ventricular hypertrophy is a frequent complication in patients suffering from aortic stenosis. When these patients undergo an aortic valve replacement, the extent to which the left ventricular hypertrophy regresses depends on hemodynamic factors, which are often irreversible. In this work, we investigated the contribution of parathormone to left ventricular hypertrophy in these patients. In this cross-sectional study, we investigated 195 patients at a mean of 8±3.5 years following their aortic valve replacement. Left ventricular function and mass were measured by Doppler echocardiography. We dosed the plasma levels of parathormone, vitamin D, calcium and phosphate. The results showed an independent and significant association between parathormone blood level and left ventricular mass and hypertrophy. Furthermore, plasma level of vitamin D and renal function were inversely correlated with plasma level of parathormone.

CCONTEXTE : En chirurgie cardiaque, la lésion myocardique ischémique péri-opératoire est associée à une augmentation significative de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaire. L’exposition au préconditionnement ischémique à distance (remote ischemic preconditioning ou RIPC) pourrait prévenir aider cette lésion myocardique. L’effet du RIPC lors d’une chirurgie de remplacement valvulaire aortique isolé a été étudié. MÉTHODES : Entre mai 2014 et juin 2018, dans un centre hospitalier tertiaire (Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec, [IUCPQ], Québec, Canada), 81 patients ont été randomisés, en double aveugle, au groupe RIPC ou au groupe contrôle. Le RIPC était effectué à l’aide de sphygmomanomètres, soit au membre supérieur droit ou aux membres supérieur et inférieur droits. L’issue primaire impliquait le dosage sérié des biomarqueurs d’ischémie myocardique en période postopératoire. RÉSULTATS : Les patients étaient majoritairement des hommes (58%) et l’âge moyen était de 68,7 ans. Les caractéristiques de base étaient similaires dans les deux groupes, sauf pour la classe fonctionnelle. Il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes en regard des taux de troponines T HS et de CK-MB postopératoires (p>0,05). Les analyses de sous-groupes n’ont pas démontré de différence dans l’élévation des troponines T HS selon le nombre de sites d’ischémie et de reperfusion (p>0,05). Le RIPC n’était pas associé à une réduction de la mortalité à 30 jours (p=1,0) et n’influençait pas la fonction cardiaque (p=0,9) ou la classe fonctionnelle (NYHA p=0,09; CCS p=0,05) au suivi à 3 mois. CONCLUSION : Le RIPC n’a pas démontré d’effet cardioprotecteur lors d’une chirurgie de remplacement valvulaire aortique isolé. D’autres essais cliniques randomisés d’envergure seront nécessaires pour statuer sur le potentiel effet cardioprotecteur du RIPC en chirurgie valvulaire. / BACKGROUND : Perioperative myocardial injury is associated with a significant increase in cardiovascular morbidity and mortality in the cardiac surgery population. The use of remote ischemic preconditioning (RIPC) could help preventing myocardial injury. We studied the effect of RIPC in patients undergoing isolated aortic valve replacement surgery. METHODS : Between May 2014 and June 2018, in a tertiary care center (Institut universitaire de cardiologie et de pneumologie de Québec, [IUCPQ], Quebec, Canada), 81 patients were randomized in a double blind fashion to RIPC or control group. RIPC was performed using a pressure cuff either only on the right upper extremity or on both the right upper and lower extremities. Primary outcome was defined as post-operative elevation of cardiac enzymes. RESULTS : Patients were predominantly male (58%) with a mean age of 68.7 years. Baseline characteristics of both groups were similar except for NYHA functional class. There were no significant differences in the postoperative levels of troponins HS T and CK-MB in the RIPC group when compared to the control group (p>0.05). In subgroup analysis, the use of multiple sites RIPC did not show a difference in troponins HS T levels when compared to the use of a single site RIPC or control group (p>0.05). RIPC was not associated with a reduction in postoperative all-cause mortality (p=1.0). RIPC did not influence cardiac function (p=0.9) or physical activity tolerance (NYHA p=0.09; CCS p=0.05) at 3 months follow-up. CONCLUSION : RIPC has not demonstrated a cardioprotective effect during aortic valve replacement surgery. Larger multicenter randomized controlled trials are needed to further investigate the potential cardioprotective effect of RIPC.

L’évaluation de la sténose aortique (SA) par échocardiographie Doppler aboutit à une classification discordante de la sévérité chez environ 30 % des patients. La tomodensitométrie qui mesure la calcification valvulaire aortique, un indice de sévérité anatomique, peut alors être utile pour corroborer la sévérité de la SA. De précédentes études ont montré une bonne corrélation entre la sévérité hémodynamique mesurée par échocardiographie Doppler et la sévérité anatomique définie par la calcification valvulaire aortique mesurée par tomodensitométrie. Cependant, l’impact du phénotype de la valve aortique (bicuspide versus tricuspide) et de l’âge sur cette relation entre sévérité hémodynamique et sévérité anatomique reste inconnu. Or, ces deux facteurs sont hautement impliqués dans le développement de la SA. En effet, les patients ayant une valve aortique bicuspide ont une prédisposition à développer une SA, et ce, généralement plus tôt que les patients avec une valve aortique tricuspide. L’hypothèse principale de l’étude est que le phénotype de la valve aortique et l’âge influencent la relation entre la sévérité hémodynamique et la calcification valvulaire aortique de la SA. L’objectif principal de l’étude est d’évaluer l’impact du phénotype de la valve aortique et de l’âge sur la relation entre la sévérité hémodynamique et la calcification valvulaire aortique de la SA. / Assessment of aortic stenosis (AS) by Doppler echocardiography leads to discordant severity grading in around 30% of patients. Computed tomography which measures aortic valve calcification, an indication of anatomic severity, can then be useful to corroborate AS severity. Previous studies have shown a good correlation between hemodynamic severity measured by Doppler echocardiography and anatomic severity defined by aortic valve calcification measured by computed tomography. However, the impact of aortic valve phenotype (bicuspid versus tricuspid) and age on this relation between hemodynamic severity and anatomic severity remains unknown. Yet, these two factors are highly implicated in AS development. Indeed, patients with a bicuspid aortic valve have a predisposition to develop AS, and this, generally earlier than patients with a tricuspid aortic valve. The main hypothesis of the study is that aortic valve phenotype and age influence the relationship between haemodynamic severity and aortic valve calcification of AS. The main objective of the study is to assess the impact of aortic valve phenotype and age on the relationship between haemodynamic severity and aortic valve calcification of AS.

L'avènement du remplacement de la valve aortique par cathéter (TAVI) a entraîné un changement de pratique dans le traitement de la sténose aortique. Le TAVI est devenu le traitement de choix pour les patients à risque chirurgical moyen à élevé et son expansion vers le traitement des patients à faible risque est déjà à l'étude. Au cours des dernières années, les améliorations successives apportées aux systèmes de valvules cardiaques par cathéter ont permis de réduire progressivement le nombre de complications péri-procédurales et de décès. Cependant, certains problèmes restent à résoudre. Les troubles de la conduction tels que le bloc de branche gauche nouvellement apparu ou le bloc auriculo-ventriculaire de haut degré nécessitant une implantation permanente de stimulateur cardiaque n'ont pas diminué avec le temps et restent la complication la plus fréquente de la procédure. Alors que les études précédentes se sont concentrées sur l'apparition des troubles de la conduction dans la période péri procédurale, il existe peu de données sur les épisodes tardifs (après la sortie de l'hôpital). D'autre part, la prévalence et l'impact clinique des tachyarythmies chez les patients après un TAVI ont été moins étudiés, en particulier après la sortie de l'hôpital. Différents inconvénients restent non résolus dans ce contexte (par exemple, l'évolution à long terme de l'ECG chez des patients sans troubles de la conduction, la prise en charge des patients avec nouveau bloc de branche gauche, les prédicteurs de la régression des anomalies à l'ECG chez des patients avec bloc de branche gauche). En outre, la surveillance électrocardiographique continue est apparue comme un outil utile pour diagnostiquer les troubles arythmiques (brady- et tachyarythmies) après le départ de l'hôpital, mais les données disponibles dans le cadre du TAVI sont rares. Leur sécurité et leur utilité clinique restent donc à élucider. Les principaux objectifs de ce projet de recherche doctoral sont les suivants: (i) évaluer l'incidence et l'impact clinique des troubles arythmiques tardifs (après le départ de l'hôpital) chez les patients avec TAVI, et (ii) démontrer la sécurité et l'utilité de la surveillance continue non invasive de l'ECG après une procédure TAVI. / The advent of transcatheter aortic valve implantation (TAVI) has meant a paradigm shift in the treatment of aortic stenosis. TAVI has become the preferred treatment for patients at intermediate to high surgical risk and its expansion towards the treatment of low-risk patients is under study. During the last years, the successive improvements in transcatheter heart valve systems have led to a progressive reduction of periprocedural complications and death. However, some issues remain to be resolved. Conduction disturbances (CDs) such as new-onset left bundle branch block (LBBB) or high-degree atrioventricular block requiring permanent pacemaker (PPM) implantation have not decreased over time and remains the most frequent complication of the procedure. Whereas previous studies focused on the occurrence of CDs in the periprocedural period, scarce data exist on late (after discharge) episodes. On the other hand, the prevalence and clinical impact of new-onset tachyarrhythmias in patients following TAVI have been less studied, especially after the hospital discharge. Different drawbacks remain unsolved in this context (e.g. long-term ECG evolution in patients without ECG-CDs, management of new-onset LBBB, predictors of ECG regression in new-onset LBBB patients). Furthermore, continuous electrocardiographic monitoring has emerged as a useful tool to unravel arrhythmic disorders (either brady and tachyarrhythmias) in the early phase post-discharge, but data in the TAVI setting is scarce. Thus, their safety and clinical usefulness remain to be elucidated. The main objectives of this PhD research project are: (i) to assess the incidence and clinical impact of late arrhythmic disorders (post discharge) in TAVI recipients (ii) to demonstrate the safety and usefulness of non-invasive continuous ECG monitoring post-TAVI.

Le rétrécissement valvulaire aortique (RVA) est causé par une calcification et une fibrose progressive de la valve aortique. Le risque de développer la maladie augmente avec l’âge. À cause de l'augmentation de l'espérance de vie, le RVA est devenu un problème de santé publique. Le RVA est fatal en absence de traitement médical. Actuellement, la chirurgie est le seul traitement pour le stade sévère de la maladie, mais près de 50% des individus avec RVA n’y sont pas éligibles, principalement due à la présence de comorbidités. Plusieurs processus biologiques ont été associés à la maladie, mais les voies moléculaires spécifiques et les gènes impliqués dans le développement et la progression du RVA ne sont pas connus. Il est donc urgent de découvrir les gènes de susceptibilité pour le RVA afin d’identifier les personnes à risque ainsi que les biomarqueurs et les cibles thérapeutiques pouvant mener au développement de médicaments pour inverser ou limiter la progression de la maladie. L'objectif de cette thèse de doctorat était d'identifier la base moléculaire du RVA. Des approches modernes en génomique, incluant l’étude de gènes candidats et le criblage génomique par association (GWAS), ont été réalisées à l’aide de collections d’ADN provenant d’un grand nombre de patients bien caractérisés pour le RVA. Des études complémentaires en transciptomique ont comparé le profil d’expression global des gènes entre des valves calcifiées et non-calcifiées à l’aide de biopuces à ADN et de séquençage de l'ARN. Une première étude a identifié des variations dans le gène NOTCH1 et suggère pour la première fois la présence d'un polymorphisme commun dans ce gène conférant une susceptibilité au RVA. La deuxième étude a combiné par méta-analyse deux GWAS de patients provenant de la ville de Québec et Paris (France) aux données transcriptomiques. Cette étude de génomique intégrative a confirmé le rôle de RUNX2 dans le RVA et a permis l’identification d’un nouveau gène de susceptibilité, CACNA1C. Les troisième et quatrième études sur l’expression des gènes ont permis de mieux comprendre les bases moléculaires de la calcification des valves aortiques bicuspides et ainsi d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le RVA. Les données générées par ce projet sont la base de futures découvertes importantes qui permettront d'améliorer les options de traitement et la qualité de vie des patients atteints du RVA. / Calcific aortic valve disease (CAVD) is a common disease that causes the narrowing of the aortic valve due to fibrosis and calcification of the valve leaflets. The risk of CAVD increases with age. Due to the increase in life expectancy, CAVD is becoming a major public health problem. CAVD is fatal in the absence of medical treatment. Currently, surgery is the only treatment for severe stages of the disease, but nearly 50% of individual with CAVD are not eligible for surgery; mainly because of the presence of comorbidities. Several biological processes have been associated with the disease but the specific cell signaling pathways and genes implicated in CAVD development and progression are yet to be discovered. Thus, it is urgent to discover the susceptibility genes for CAVD, which will help identify individuals at risk as well as biomarkers and therapeutic targets for developing medication to reverse or limit disease progression. The objective of this thesis was to identify the molecular basis of CAVD. Modern genomic approaches including candidate gene and genome-wide association studies (GWAS) were performed with large DNA collections of patients well-characterized for CAVD. Whole-genome gene expression studies were also performed to compare calcified bicuspid and tricuspid valves with normal aortic valves using microarrays and RNA-Sequencing. A GWAS meta-analysis was performed using two cohorts of patients with CAVD from Quebec City and Paris. The integration of different whole-genome approaches revealed a new gene associated with CAVD called CACNA1C. This work also confirmed the potential role of NOTCH1 and RUNX2 in CAVD. In addition, this work identified new genes differentially expressed in calcified compared to normal aortic valves that are implicated in biological processes involved in the disease. These new developments are important to better understand the pathophysiological processes implicated in aortic valve calcification. Several genes differentially expressed in calcified compared to normal valves are targets for existing and emerging drugs. In general, this work has increased the knowledge about the etiology of CAVD in patients with bicuspid and tricuspid aortic valves and has identified new susceptibility genes for the development of this disease. The data generated by this project are the base of future important discoveries that will improve treatment options and the quality of life of patients with CAVD.