D’une part, les fluctuations et le bruit basse fréquence (BF) dans les dispositifs MOS ont été le sujet de recherche intensive durant ces dernières années. Le bruit BF devient une inquiétude majeure pour la réduction continuelle de la dimension des transistors car le bruit 1/f augmente comme l’inverse de la surface des transistors. Le bruit BF et les fluctuations en excès pourraient constituer une limitation sérieuse du fonctionnement des circuits analogiques et numériques. Le bruit 1/f est également d'importance primordiale pour les applications de circuit RF où il provoque le bruit de phase dans les oscillateurs ou les multiplexeurs. Le développement des technologies submicroniques CMOS a conduit à l’observation d’un nouveau type de bruits, i.e. signaux télégraphiques aléatoires (RTS), entrainant de grandes amplitudes de fluctuations à l’heure actuelle, qui peuvent compromettre la fonctionnalité des circuits. D'autre part, la variabilité statistique dans les caractéristiques de transistor est l'un des défis principaux pour les prochaines générations technologiques. La connaissance détaillée des sources de variabilité est extrêmement importante pour la conception et la fabrication des dispositifs résistants à la variabilité. On constate que la dispersion des valeurs de courant de drain des dispositifs n-MOS plutôt petits de la technologie 28 nm est presque deux décades. Cela résulte de l'impact des dopants aléatoires, de la rugosité de bord des lignes et les variations d'épaisseur d'oxyde, qui est plutôt bien compris, ainsi que du rôle du matériau de grille, en poly silicium ou en métal seulement, qui n’a été que récemment étudié dans les simulations. La confirmation et la quantification expérimentales de la contribution du bruit et des fluctuations BF manquent toujours. En outre, l'étude de la variabilité du bruit BF et de sa relation avec les autres facteurs des variations des dispositifs n'a été jamais effectuée. Par conséquent, les défis de recherches et les objectifs de cette thèse sont centrés vers les études des fluctuations basses fréquences et du bruit dans les technologies CMOS 32nm et au-delà. Plus spécifiquement, le bruit BF sera étudié avec trois objectifs : i) la caractérisation détaillée du bruit BF des nouvelles technologies CMOS comportant des grilles avec high-k/métal, des poches de canal etc., ii) le changement des paramètres de bruit BF des différentes technologies et iii) l'impact du bruit BF et des fluctuations RTS en tant que sources de variabilité pour des applications de circuit analogique et numérique. Le premier objectif adressera l'origine des fluctuations de BF dans des dispositifs CMOS en termes de densité de piège et de localisation des défauts dans le diélectrique de grille et avec la longueur du canal pour différentes architectures (poche, canal de germanium, FD-SOI etc.). La deuxième partie considérera la variabilité du bruit BF résultant de la dispersion énorme des sources de bruit de dispositif à dispositif ; ceci sera conduit grâce à des mesures statistiques des caractéristiques de bruit de BF en fonction de la surface des dispositifs et des générations technologiques. Le troisième objective se concentrera sur l'impact du bruit de BF ou des fluctuations RTS sur le fonctionnement des circuits élémentaires (inverseur, cellule SRAM) et considérés en tant que source temporelle de variabilité. Nous allons aborder ces trois questions une après l’autre dans les paragraphes suivants. / Low frequency (LF) noise and fluctuations in MOS devices has been the subject of intensive research during the past years. The LF noise is becoming a major concern for continuously scaled down devices, since the 1/f noise increases as the reciprocal of the device area. Excessive low frequency noise and fluctuations could lead to serious limitation of the functionality of the analog and digital circuits. The 1/f noise is also of paramount importance in RF circuit applications where it gives rise to phase noise in oscillators or multiplexors. The development of submicronic CMOS technologies has led to the onset of new type of noises, i.e. random telegraph signals (RTS), yielding large current fluctuations, which can jeopardize the circuit functionality. However, the statistical variability in the transistor characteristics is one of the major challenges for upcoming technological nodes. The detailed knowledge of variability sources is extremely important for the design and manufacturing of variability resistant devices. Whereas the impact of random dopants, line edge roughness and oxide thickness variations is relatively well understood, the role of the polysilicon or metal gate material has only lately been investigated in simulations and experimental confirmation and quantification of its contribution is still lacking. In addition, the study of LFN variability behavior and maybe its relation with the other factors of device variations has never been done. Therefore, the research challenges and objectives of this thesis are centered towards the studies of low frequency fluctuations and noise in 32 nm CMOS technologies and beyond. More specifically, the objectives of the LF noise investigation is summarized in the following points: i) Detailed LF noise characterization of new CMOS technologies featuring high-κ metal gate stacks, channel pockets etc, ii) change of LF noise parameters from different technologies and iii) impact of LF noise and RTS fluctuations as a variability sources for analog and digital circuits. The first objective addresses the origin of the LF fluctuations in CMOS devices in terms of trap density and defect localization in the gate dielectric and along the channel for various architectures (pocket, Ge channel, FD-SOI etc). The second objective considers the LF noise variability resulting from huge dispersion of noise sources from device to device; this is conducted owing to statistical measurements of LF noise characteristics as a function of device area and technological splits. The third issue is focused on the impact of LF noise or RTS fluctuations on the operation of elementary circuits (inverter, SRAM cell) regarded as temporal variability source.

L’alimentation électrique des trains s’effectue en général par une interface pantographecaténairereprésentant un système mécanique couplé complexe. Les phénomènes dynamiques intervenantdans l’interaction entre le pantographe et la caténaire sont encore mal connus. Par ailleurs, le comportementdynamique du système est très variable car sensible à de nombreux paramètres. La premièrecontribution de cette thèse est de proposer une analyse détaillée de l’interaction dynamique pantographecaténaireen étudiant en particulier la réponse dynamique du pantographe à la géométrie de la caténaireainsi que les propagations, réflexions et transmissions des ondes dans cette dernière. Il a ainsi été démontréque la coïncidence spatiale, temporelle ou fréquentielle de ces différents phénomènes est à l’originede la majorité des variations des quantités d’intérêt. Par ailleurs, l’étude des ondes a montré que lespendules entourant le poteau avaient une importance particulière dans l’interaction dynamique et que lesparamètres tels que le rapport des impédances dynamiques et la somme des vitesses des ondes dans lescâbles étaient des variables dimensionnantes dans la caténaire. La seconde contribution a été de réduireles principales incertitudes épistémiques liées au modèle telles que l’amortissement dans la caténaire, laraideur de contact et la taille des éléments. La dernière contribution était d’implémenter des paramètresvariables dans le modèle en utilisant les mesures disponibles. À partir de ce modèle aléatoire, les incertitudesont été classées en utilisant les indices de Sobol sur des critères géométriques et dynamiques.L’absence de corrélation entre les critères géométriques et dynamique observée a des conséquences notablessur la politique de maintenance. Enfin, le grand nombre d’études de sensibilités réalisés a permisde souligner la maturité de l’outil de simulation et de proposer des orientations pour les travaux futurs pourla conception, maintenance ou homologation de pantographes ou de caténaires / In railways, electrical current is generally collected by the train through a complex coupledmechanical system composed of a pantograph and a catenary. Dynamic phenomena that occur duringtheir interaction are still not fully understood. Furthermore, the system behaviour is sensitive to numerousparameters and thus highly variable. The first contribution of this thesis is a detailed analysis of thepantograph-catenary dynamic interaction separating phenomena due to the dynamic response of the pantographto the catenary geometry from wave propagations, reflections and transmissions that occur in thecatenary. The coincidence of frequencies or characteristic times is then shown to explain most variationsin the quantities of interest. Moreover, droppers surrounding the mast have been shown to be particularlyimportant in dynamic interaction. Ratio of wire impedances and sum of wave velocities also appeared tobe dimensioning quantities for catenary design. The second contribution was to reduce epistemic uncertaintylinked with model parameters such as catenary damping, contact stiffness and element size. Thefinal contribution was to use the model in a configuration with random parameters. An initial step was tostatistically characterise physical catenary parameters using available measurements. From this randommodel, ranking of uncertainties using Sobol indices on static and dynamic criteria was shown to be possible.An absence of correlation between geometric and dynamic criteria was also found, which has notableimplications for maintenance policies. The high number of sensitivity studies also gave the occasion tohighlight the maturity of simulation tool and propose directions for further work on design, maintenance orcertification of pantographs and catenaries.

Ce travail de recherche a été mené dans l’équipe MODGEN du département GenPhySE, 1388 UMR de l’INRA. Il avait pour perspectives de modéliser les variabilités de la taille de portée des ovins pour une meilleure évaluation génétique et de proposer des modèles d’analyse adoptés à ce type de caractère.Les objectifs de l’étude étaient d'identifier, et d'analyser les facteurs environnementaux et génétiques des variabilités des tailles de portée des brebis et de proposer une méthode adaptée pour canaliser les caractères discrets qui prenne en compte conjointement des objectifs sur la moyenne et sur la variabilité du caractère. La thèse s’appuyait sur des données issues de la chaîne nationale de contrôle de performances en relation avec des organismes de sélection ovin qui sont particulièrement intéressés par les résultats de ces recherches (CORAM). Choix des races. Nous avons considéré trois races dont les fréquences de la taille de portée sont plus ou moins élevées. La race Romane connue par sa forte prolificité ainsi des effectifs contrôlés importants a permis des analyses précises. Les deux autres races choisies sont la race Suffolk et la race Rouge de l’Ouest qui ont servi à tester les modèles sur des populations comportant de moins en moins de portées multiples. La taille de portée des ovins considérée comme une variable continue. Au cours de l’étude, nous avons identifié et hiérarchisé les facteurs de variation environnementaux du niveau de prolificité et de de sa variance pour trois races ovines (Suffolk, Rouge de l’Ouest et Romane). Si les facteurs de variation environnementaux du niveau de prolificité étaient déjà bien connus, peu de données concernaient les facteurs de variation environnementaux de la variance. Nous avons également estimé les paramètres génétiques du niveau de prolificité et de sa variance, ils sont cohérents entre eux. Les héritabilités estimées sur la moyenne sont faibles, en cohérences entre les trois races et avec des études antérieures. La non homogénéité des corrélations estimées par le modèle à deux étapes peut s’expliquer par la relation structurelle entre la moyenne et la variance sur l’échelle observée qui n'est pas prise en compte dans ce type d'analyse. A l'échelle d'une race, cette relation dépend de l’écart spécifique entre les seuils; elle est différente de la relation moyenne – variance observée pour l’ensemble des races et qui est calculée sur des données brutes. La taille de portée des ovins considérée comme une variable discrète Nous avons montré l’existence d’une variabilité d’origine génétique dans les trois races étudiées et nous avons montré que le modèle à seuils homothétique [HTM] s’ajustait mieux aux données et qu'il permettait de calculer conjointement l’effet génétique sur la moyenne et sur la variance. Nous avons aussi montré les limites de ce modèle et nous avons proposé une solution afin de donner un cadre plus général à son utilisation et l’utiliser dans les évaluations génétiques. Nous avons également identifié un critère de sélection pertinent qui permet de sélectionner les individus de même moyenne ayant des variances différentes. Nous avons proposé le modèle à seuils indépendants [ITM] ou le modèle multi caractères avec contrainte, ce modèle considère que chaque réalisation est un caractère. Nous avons montré la faisabilité de ce modèle sur les trois races. Ceci nous a permis de mettre en évidence les problèmes liés à la convergence du programme utilisé, et nous avons proposé d’implémenter ce modèle en modifiant le programme TM. / This research work was conducted in the MODGEN team of GenPhySE department, 1388 UMR of INRA. The aim of the study was to model the range size variability of sheep for a better genetic evaluation and to propose models of analysis adopted for this type of character. The objectives of the study were to identify, and analyze the environmental and genetic factors of ewe range size variability and to propose a suitable method for channeling discrete traits that takes into account both mean and character variability objectives. The thesis was based on data from the national chain of performance control in relation to sheep breeding organizations that are particularly interested in the results of this research (CORAM). Choice of breeds We have considered three breeds whose litter size frequencies are higher or lower. The Romance breed known for its high prolificity and important controlled numbers allowed precise analyzes. The other two breeds selected are the Suffolk breed and the Western Red breed, which were used to test the models on populations with fewer and fewer litters. Sheep litter size considered a continuous variable During the study, we identified and prioritized the environmental variation factors of the level of prolificacy and its variance for three sheep breeds (Suffolk, Western Red, and Romane). ). While the environmental variation factors of the level of prolificacy were already well known, there was little data on the environmental variance factors of the variance. We have also estimated the genetic parameters of the level of prolificacy and its variance, they are coherent with each other. Heritabilities estimated on the mean are low, consistent between the three races and with previous studies. The non-homogeneity of the correlations estimated by the two-stage model can be explained by the structural relationship between the mean and the variance on the observed scale that is not taken into account in this type of analysis. At the scale of a race, this relation depends on the specific difference between the thresholds; it is different from the mean - variance relationship observed for all breeds and calculated on raw data. Sheep litter size considered a discrete variable We have shown the existence of genetic variability in the three races studied and we have shown that the homothetic threshold model [HTM] fits better with the data and that it allowed to calculate jointly the genetic effect on the mean and on the variance. We have also shown the limitations of this model and have proposed a solution to provide a more general framework for its use and use it in genetic evaluations. We have also identified a relevant selection criterion that makes it possible to select individuals of the same average with different variances. We proposed the model with independent thresholds [ITM] or the multi-character model with constraint, this model considers that each realization is a character. We have shown the feasibility of this model on the three races. This enabled us to highlight the problems related to the convergence of the program used, and we proposed to implement this model by modifying the TM program.

L'ozone troposphérique (O3) est un gaz à effet de serre et un polluant atmosphérique majeur. Il est la source principale du radical hydroxyle OH, l'oxydant le plus important dans l'atmosphère, fortement réactif avec les composés organiques et inorganiques. Les concentrations globales d'ozone troposphérique ont augmenté considérablement depuis l'époque pré-industrielle en raison de l'accumulation des émissions anthropiques de précurseurs d'ozone. Mon travail de thèse consiste à étudier la variabilité spatiale et temporelle de l'ozone troposphérique aux échelles globale et régionale telle qu'elle est mesurée par le sondeur IASI (Infrared Atmospheric Sounding Interferometer). Deux instruments IASI ont été lancés à bord des satellites MetOp-A et MetOp-B en 2006 et 2012.La première partie de mon travail consiste en l'étude des mesures O3/IASI: sa sensibilité dans la troposphère, sa variabilité saisonnière et ses modes de transport. Le deuxième volet de mon travail de thèse repose sur des études ciblées. Celles-ci comprennent une première étude sur l'ozone, urbain et rural, et sa relation complexe avec le dioxide d'azote (NO2) mesuré depuis l'espace par GOME-2 (Global Ozone Monitoring Experiment) au-dessus de différentes villes de l'hémisphère nord. Une deuxième étude s'attache à expliquer la source des pics d'ozone observés en région méditerranéenne en été, en utilisant IASI et le modèle de chimie-transport WRF-Chem (Weather Research and Forecasting model coupled with Chemistry). Enfin, en utilisant ces deux jeux de données, je présente en troisième étude l'analyse de la mousson d'été en Asie de l'Est ainsi que son effet sur l'ozone troposphérique. / Tropospheric ozone (O3) is an important greenhouse gas and air pollutant. It is the primary source of the most important oxidant in the atmosphere, the hydroxyl radical OH, that is highly reactive with organic and inorganic compounds. Global tropospheric O3 concentrations have been rising considerably since pre-industrial times as a result of the increase in the anthropogenic emissions of O3 precursors. In this thesis, I will study the temporal and spatial variability of tropospheric O3 on a global and regional scale as measured by IASI (Infrared Atmospheric Sounding Interferometer). The IASI instruments have been launched on-board the MetOp-A and MetOp-B satellites in 2006 and 2012.I first discuss the IASI/O3 measurements, their sensitivity in the troposphere and their seasonal variation and transport processes. I then perform more detailed and focused studies. Those include studying the urban and rural O3 and its relationship with nitrogen dioxyde (NO2) measured from GOME (Global Ozone Monitoring Experiment) over different cities in the Northern Hemisphere; investigating the summertime tropospheric O3 maxima over the Mediterranean region using IASI and the WRF-Chem (Weather Research and Forecasting model coupled with Chemistry) data; and finally, using both satellite and model data, I present my analysis of the East Asian monsoon variability and its effect on the tropospheric O3 column.

Aujourd'hui, les éditeurs logiciels ne conçoivent, développent et ne maintiennent plus leur offre logicielle avec comme cible un client unique. Au contraire, les offres logicielles sont conçues pour cibler plusieurs entités. Par conséquent, ces applications doivent s'intégrer dans des environnements différents et s'adapter aux besoins des clients. Ainsi, les produits logiciels développés ne sont plus des programmes uniques, mais des familles de produits. Les systèmes configurables facilitent la création de ces familles de produits. Grâce à eux il est possible de créer un produit logiciel en sélectionnant les fonctionnalités qui seront intégrées. Cependant, la validation de ces systèmes  est une tâche complexe. Un système configurable peut générer plusieurs millions de configurations possibles. Il ne s'agit donc plus de valider un seul et unique produit, mais un ensemble de produits. Cet important nombre de configurations est un problème pour les personnes chargées de la validation. Nous proposons trois contributions qui visent à mieux répondre aux problématiques liées à la variabilité lors des projets de test : une présentation détaillée de deux projets de test industriels faisant face à des problématiques de variabilité issus de deux entreprises : Cisco et Orange ; une méthode originale basée sur les techniques de programmation par contraintes pour extraire des configurations de test qui respectent le critère Pairwise à partir d'un modèle explicite de la variabilité ; une comparaison de cette approche par rapport aux techniques de l'état de l'art et une étude de l'application de cette technique de test sur deux projets de tests industriels. / Nowadays, software companies develop and maintain their software for several clients. Consequently, these applications have to  be integrated in heterogenous context and adapt to the user requriements. All these products are sharing commonalities but also differ in certain point due to business specific constraints. Configurable systems facilitate the creation of these product families. With them it is possible to create a software product by selecting the features that will be integrated, thus, the creation of a product is greatly simplified. However,  the validation of these systems is a complex task. A configurable system can generate millions of possible configurations. Thus, validation process doesn't consist in validating a single product but in validating a set of products. This large number of configurations is a problem for those responsible of the validation. In this thesis we propose three contributions that aim to solve issues raised by  variability during test projects : A detailled presentation of two industrial test projects coping tat variaibility issues; an original methodology based on constraint programming techniques to select test configurations that respect pairwise criteria from a feature model ; an exhaustive comparison of this approach with the existing approches and a detailled study of the application of a such techniques on the two industrials projects.

Les variations de nombre de copies (VNCs) sont des variations génétiques de grande taille qui ont été détectées parmi les individus de tous les organismes multicellulaires examinés à ce jour. Ces variations ont un impact considérable sur la structure et la fonction des gènes et ont été impliquées dans le contrôle de différents traits phénotypiques. Chez les plantes, les caractéristiques génétiques des VNCs sont encore peu caractérisées et les connaissances concernant les VNCs sont encore plus limitées chez les espèces arborescentes. Les objectifs principaux de cette thèse consistaient i) au développement d’une approche pour la détection de VNCs dans l’espace génique de conifères arborescents appartenant à l’espèce P. glauca, ii) à l’estimation du taux de mutation des VNCs à l’échelle du génome et iii) à l’examen des profils de transmission des VNCs d’une génération à la suivante. Nous avons utilisé des données brutes de génotypage par puces de SNPs qui ont été générées pour 3663 individus appartenant à 55 familles biparentales, et avons examiné plus de 14 000 gènes pour identifier des VNCs. Nos résultats montrent que les VNCs affectent une petite proportion de l’espace génique. Les polymorphismes de nombre de copies observés chez les descendants étaient soit hérités soit générés par des mutations spontanées. Notre analyse montre aussi que les estimés du taux de mutation couvrent au moins trois ordres de grandeur, pouvant atteindre de hauts niveaux et variant pour différents gènes, allèles et classes de VNCs. Le taux de mutation du nombre de copies était aussi corrélé au niveau d’expression des gènes et la relation entre le taux de mutation et l’expression des gènes était mieux expliquée dans le cadre de l’hypothèse de barrière par la dérive génétique. Concernant l’hérédité des VNCs, nos résultats montrent que la plupart de ces derniers (70%) sont transmises en violation des lois mendéliennes de l’hérédité. La majorité des distorsions de transmission favorisaient la transmission d’une copie et contribuaient à la restauration rapide du génotype à deux-copies dans la génération suivante. Les niveaux de distorsion observés variaient considérablement et étaient influencés par des effets parentaux et des effets liés au contexte génétique. Nous avons aussi identifié des situations où la perte d’une copie de gène était favorisée et soumise à différentes formes de pressions sélectives. Cette étude montre que les mutations de novo et les distorsions de transmission de VNCs influencent la diversité génétique présente chez une espèce et jouent un rôle important dans l’adaptation et l’évolution. / Copy number variations (CNVs) are large genetic variations detected among the individuals of every multicellular organism examined so far. These variations have a considerable impact on gene structure and function and have been shown to be involved in the control of several phenotypic traits. In plants, the key genetic features of CNVs are still poorly understood and even less is known about CNVs in trees. The goals of this thesis were to i) develop an approach for the identification of CNVs in the gene space of the conifer tree Picea glauca, ii) estimate the rate of CNV generation genome-wide and iii) examine the transmission patterns of CNVs from one generation to the next. We used SNP-array raw intensity genotyping data for 3663 individuals belonging to 55 full-sib families to scan more than 14 000 genes for CNVs. Our findings show that CNVs affect a small proportion of the gene space and copy number variants detected in the progeny were either inherited or generated through de novo events. Our analyses show that copy number (CN) mutation rate estimates spanned at least three orders of magnitude, could reach high levels and varied for different genes, alleles and CNV classes. CN mutation rate was also correlated with gene expression levels and the relationship between mutation rate and gene expression was best explained within the frame of the drift-barrier hypothesis (DBH). With regard to CNV inheritance, our results show that most CNVs (70%) are transmitted from the parents in violation of Mendelian expectations. The majority of transmission distortions favored the one-copy allele and contributed to the rapid restoration of the two-copy genotype in the next generation. The observed distortion levels varied considerably and were influenced by parental, partner genotype and genetic background effects. We also identified instances where the loss of a gene copy was favored and subject to different types of selection pressures. This study shows that de novo mutations and transmission distortions of CNVs contribute both to the shaping of the standing genetic variation and play an important role in species adaptation and evolution.

Cette thèse porte sur l’étude de la variabilité de la croissance de bactéries en gouttes micro-fluidiques. Dans un premier temps, la puce micro-fluidique utilisée au cours de la thèse est présentée. Elle permet d’encapsuler des bactéries individuelles dans 1500 gouttes d’un nano litre, et de suivre leur croissance en parallèle grâce à la mesure de leur fluorescence par microscopie. La relation entre fluorescence mesurée et nombre de bactérie est discutée, et plusieurs questions techniques, comme la variabilité de taille des gouttes, l’hétérogénéité de fluorescence des bactéries, sont mesurées et leurs conséquences sur les mesures de croissance quantifiées. Dans un second temps, nous développons un modèle probabiliste qui permet, à partir de la variabilité des temps de divisions des bactéries, de prédire la variabilité de croissance entre les gouttes. Pour ce faire, nous adaptons le modèle classique de Bellman-Harris. La distribution aléatoire du nombre initial de bactérie par gouttes, ainsi que les temps de divisions différents des premières générations de bactéries sont ajoutées au modèle pour l’adapter à notre système expérimental. Les contributions de ces différentes sources de variabilité à la variabilité inter-gouttes de croissance des populations de bactéries sont quantifiées, et le modèle permet bien d’expliquer la variabilité de la croissance entre les gouttes. Dans un troisième temps, nous proposons un schéma d’inférence pour résoudre le problème inverse, qui est de retrouver, à partir des courbes de croissance, la variabilité des temps de division des bactéries individuelles. Le modèle précédent ne peut être utilisé à cause des sources externes de variabilité, nous proposons donc un schéma d’inférence basé sur le suivi dans le temps de chacune des trajectoires des gouttes. Grâce à des simulations reproduisant les conditions expérimentales, nous prouvons que l’inférence est possible. Elle ne peut être appliquée à nos expériences en raison de la précision insuffisante de notre mesure de fluorescence. Enfin, la même puce micro-fluidique est utilisée pour quantifier l’action d’antibiotiques sur des bactéries, notamment la réponse SOS qui est induite lorsque l’ADN de la bactérie est endommagé. La technologie d’encapsulation en goutte est utilisée pour mesurer l’hétérogénéité de réponse des bactéries et la relier à leur capacité à survivre au stress dû à l’antibiotique, et à reformer une colonie. / This thesis presents some results about the variability of the growth of bacteria in microfluidics droplets. In the first chapter, the microfluidic chip used throughout the PhD is presented. It allows to encapsulate bacteria in an array of 1.500 nano-liter sized droplets, and to follow their growth in each droplet in parallel through fluorescence microscopy. The link between the measured fluorescence and the number of bacteria in a droplet is discussed, and other technical questions are addressed, such as the variability in droplet size and the cell-to-cell fluorescence variability. Next, we develop a stochastic model to account for the observed variability of population size in the droplet during the exponential phase of growth. A well-known stochastic model, the Bellman-Harris model, is adapted to take into account the external sources of randomness due to our experimental system (initial distribution of bacteria per droplet, different division time of the first generations). They are taken into account, along with the effects of the cell-to-cell variability of division times in our model, which is successful to predict the variability observed in the microfluidics experiments. Then we tackle the inverse problem, which is to recover the cell-to-cell variability from the observation of the growth in droplets. We propose an inference scheme based on following each droplet in time. The deviation from pure exponential growth is linked back to the cell-to-cell variability, and this inference scheme is proven to be successful on simulations that mimic the experimental constrains. However, we cannot completely apply it to our experiments because of a lack of accuracy in our fluorescence measurements. Finally, we demonstrate how our chip can represent a gain of space and time to quantify the effect of antibiotics on a bacterial strain compared to classical susceptibility measurement methods. We also show how it can be used to study the variability of the SOS response of bacteria, which is a bacterial stress response induced when the DNA of the cell is damaged, and relate it to the ability to survive an antibiotic treatment.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Depuis ces vingt dernières années et la démocratisation des technologies de séquençage haut débit de l'ADN, l'accessibilité des données génomiques a permis le développement de nouveaux outils analytiques, notamment dans l'étude des maladies complexes. Au-delà de la simple perspective descriptive, il y a un intérêt croissant des chercheurs à étudier les phénomènes biologiques menant à l'émergence ou au développement de maladies chez l'humain. En effet, la vaste majorité des troubles complexes sont la résultante de la combinaison de variations rares et communes situées dans des régions non codantes du génome, rendant l'interprétation des mécanismes biologiques en jeu difficile. Ce dernier point a été l'occasion pour les chercheurs de caractériser, à travers de nouvelles technologies, certaines régions du génome selon leur profil épigénétique et d'intégrer cette information dans de nouveaux outils statistiques dans une optique de détection de variants impliqués dans les maladies. Premièrement, à l'heure actuelle les modèles existant pour caractériser les régions non codantes et les lier à leur(s) gènes cibles n'intègrent pas la notion de réseaux d'interaction. Ainsi il devient critique de proposer un modèle computationnel, valide biologiquement, capable de capturer les contacts entre gènes et éléments de régulation à travers des réseaux, afin de mettre en lumière les mécanismes biologiques impliqués dans les maladies complexes. D'un autre côté, bien que des modèles permettant de tenir compte de la rareté des variants et de leur implication fonctionnelle dans les maladies ont déjà été proposés, ces derniers ne se limitent qu'aux devis cas-témoins d'individus non apparentés, pouvant nécessiter des tailles d'échantillon souvent élevées pour détecter des associations. Il y a alors un réel besoin méthodologique d'étendre ces approches aux études familiales, lorsque ces dernières sont plus performantes pour identifier des variants rares impliqués dans les maladies. Ainsi, dans cette perspective, nous proposons un nouveau modèle de réseaux intégrant l'information épigénétique au travers des contacts physiques entre gènes et enhancers, appelé pôles de régulation cis. Aussi, parce que cette information peut être exploiter afin de mettre en lumière de nouvelles régions associées avec des maladies, nous proposons un nouveau test d'association de variants rares, appelé RetroFun-RVS, exploitant la structure familiale et permettant l'intégration des annotations fonctionnelles sous forme de réseaux. Enfin, nous avons démontré que notre modèle de pôles de régulation cis en plus d'être biologiquement valide est capable de mieux cerner les mécanismes épigénétiques impliqués dans l'étiologie de maladies complexes. Par ailleurs, RetroFun-RVS en incorporant les pôles de régulation cis, en tant qu'annotations fonctionnelles et l'information familiale, a été démontré une approche puissante pour détecter de nouveaux variants causaux. Dans une perspective mécanistique, proposer des modèles unifiant approches familiales et information fonctionnelle ouvre alors de nouvelles voies dans l'étude des maladies complexes, notamment en permettant de cibler plus précisément les phénomènes de régulation impliqués. / Over the past few years, with the development of whole-genome sequencing technologies, improvements have been made in the understanding of complex diseases. Indeed, most phenotypes are characterized by a combination of common and rare variants, mainly located within noncoding regions, making the underlying biological mechanisms difficult to interpret. The increased availability of genomics data has provided opportunities for researchers to characterize noncoding regions and assess their roles in diseases, by incorporating this information in analytical tools to detect new causal variants involved in diseases. On the one side, to date, methods to detect enhancers and link to their target genes do not integrate complex networks of interactions. Indeed, no network-based model integrating physical contacts between genes and enhancers has been proposed. Thus, it remains crucial to provide a computational model which is biologically relevant and able to capture complex regulatory interactions, in order to gain insights in epigenetics mechanisms involved in the etiology of complex diseases. On the other side, although rare-variant association tests integrating functional information have already been proposed, models currently available suffer from two major limitations. Firstly, they are restricted to case-control designs of unrelated people, where tens or hundreds thousand of individuals are often required to reach sufficient power, limiting their applicability in practice. Secondly, these approaches have been mainly evaluated using continuous scores. Indeed, no functional annotations corresponding to regions with regulatory impacts have been assessed. To overcome these limitations, there is an important need to provide family-based rare-variant association tests, incorporating functional annotations through active noncoding regions. Hence, in this thesis, we are firstly proposing Cis-Regulatory Hubs (CRHs), a new 3D-based model integrating contacts between genes and enhancers within networks of complex interactions. Also, we argue that this information can be used to highlight new risk variants involved in complex diseases. Thus, we have developed a new family-based rare variant association test, called RetroFun-RVS, integrating 3D-based functional annotations, such as CRHs. We have demonstrated that CRHs represent biological relevant structures to gain insights into complex disease etiology, such as schizophrenia. Moreover, RetroFun-RVS incorporating CRHs as functional annotations has been shown to be powerful in detecting new risk variants. We argue that these aspects are crucial to highlighting epigenetics mechanisms involved in complex traits. Finally, by proposing an unified framework combining both family-based studies and functional annotations, progress is made in the understanding of the etiology of complex diseases.

Cette étude à caractère méthodologique pose un problème relié à la contribution différentielle de chaque patron de scores à l'homogénéité d'une échelle. Le premier objectif de cette étude est de montrer que le degré d'imprévisibilité contenu dans chacun des scores du patron de chacun des individus est un facteur de nature à restreindre sensiblement la valeur du coefficient de consistance interne alpha de Cronbach. Après avoir montré que l'imprévisibilité peut occuper une place importante, il s'agit de proposer une façon d'obtenir un indice d'imprévisibilité associé au patron considéré comme un tout dans un contexte d'échelle homogène. C'est par le biais de cet indice qu'est envisagé le problème de la contribution différentielle de chaque patron à l'homogénéité d'une échelle. Cinq expériences avec des données numériques réelles viennent montrer que l'imprévisibilité peut effectivement occuper une place importante et militer en faveur de l'indice d'imprévisibilité qui est proposé. Un indice d'imprévisibilité élevé devrait susciter de la méfiance à l'égard du score à l'échelle homogène qui lui est associé. D'une certaine façon, certains patrons de scores deviennent associables à une consistance interne passablement faible. Même si cette étude est centrée sur la mesure de l'imprévisibilité, elle fait l'objet de deux objectifs secondaires. Premièrement, l'analyse en composantes principales est présentée comme la seule façon de procéder pour maximiser le coefficient alpha par pondération. Enfin, cette recherche met en évidence les avantages et les caractéristiques d'une analyse en composantes principales effectuée à partir d'une matrice de corrélations où préalablement tous les scores ont été ajustés pour leur degré d'imprévisibilité. / Québec Université Laval, Bibliothèque 2014