京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第24840号 / 医博第5008号 / 新制||医||1068(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 藤田, 恭之, 教授 松田, 道行, 教授 柳田, 素子 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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Les interneurones GABAergiques dans l’hippocampe forment de petites populations diverses de neurones inhibiteurs contrôlant le transfert d’informations dans de larges ensembles de cellules principales. Ils compensent leur infériorité numérique par de vastes arborisations axonales capables de maintenir une libération vésiculaire de GABA à haute fréquence, et d’ajuster précisément la balance entre excitation et inhibition pour différents régimes d’activité du réseau. Les petites synapses centrales contiennent un nombre limité de vésicules synaptiques dont le recyclage par endocytose est essentiel au maintien de la transmission pendant une activité répétée. Le remplissage en GABA de ces vésicules recyclées est dépendant d’un approvisionnement des terminaisons en GABA suffisant pour faire face à la demande de recyclage créée par l’activité. Nos résultats mettent en évidence de nouveaux mécanismes d’adaptation de l’approvisionnement aux besoins imposés par le recyclage vésiculaire selon le régime d’activité, ainsi qu’un couplage direct entre le cycle de neurotransmetteurs et le cycle vésiculaire. Nous montrons que les transporteurs de glutamine sont responsables d’une potentialisation de l’approvisionnement des varicosités en GABA lors d’une activité répétée, probablement par une augmentation du nombre de ces transporteurs à la membrane. En développant et en utilisant des paradigmes expérimentaux nouveaux, nous montrons que la régulation métabolique du cycle vésiculaire passe par une adaptation du pool de vésicules recyclantes à la disponibilité en neurotransmetteurs. La nature du senseur de cette régulation et sa localisation cytosolique ou luminale restent à déterminer / In the hippocampus, GABAergic interneurons represent only 10% of the neuronal population but are able to synchronize the activity of large neuronal networks. They compensate their numerical inferiority by a large axonal arborization to sustain synaptic activity at high frequency and adjust the balance between excitation and inhibition for different regime of activity. Since small central synapses contain a limited pool of vesicles, their recycling by endocytosis is essential to maintain transmission during repeated activity. The filling of recycling vesicles with GABA is dependent on its supply in terminals which should be adjusted to the demand imposed by vesicular recycling. Our results reveal new transporter mechanisms that adapt GABA supply to neuron activity, suggesting a direct coupling between the neurotransmitter and the vesicle cycles. We show that high recycling activity increases GABA supply, probably by increasing the number of glutamine transporters at the membrane. By developing and using FM5-95 and VGAT-pHluorin with a new experimental paradigm, we provide evidence for a metabolic regulation of the vesicle cycle that involves a dynamic adaptation of the recycling pool to the neurotransmitter availability. The nature of the sensor of this regulation and its cytosolic or luminal location remain to be determined.