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Theoretical Physics of Dendrimers in Complex EnvironmentsWengenmayr, Martin 16 February 2021 (has links)
Verzweigte Strukturen in Makromolekülen eröffnen vielfältige Möglichkeiten zur gezielten topologischen Modifikation der Moleküle, neben chemischer Vielfalt und verschiedener Verarbeitung. Hochverzweigte Polymere bilden mehrere Klassen mit individuellen Eigenschaften, darunter Zimm-Stockmayer Polymere, fraktale Polymere und baumartig verzweigte Polymere, sogenannte Dendrimere. Die besondere Struktur hochverzweigter Polymere stellt eine große Anzahl funktionalisierbarer Endgruppen bereit, wodurch sie beispielsweise in lichtemittierenden Materialien, Beschichtungen, Haftmitteln und Biomaterialien Anwendung finden.
Dendrimere und dendritische Moleküle werden besonders im medizinischen Bereich als Wirkstofftransporter und Gen-Vektoren verwendet. Neben ihren Anwendungen, ist bei Dendrimeren die theoretische Beschreibung von besonderem Interesse. Ihre wohldefinierte, regelmäßige Verzweigungsstruktur wird nur von wenigen Parametern bestimmt, die Strukturen mit sehr unterschiedlichen Eigenschaften hervorbringt. Einzelne, isolierte Dendrimere wurden seit ihrer ersten Synthese 1978 intensiv theoretisch untersucht, doch wie sich Dendrimere in komplexen Umgebungen wie Polymerlösungen oder Polymerschmelzen verhalten, ist noch nicht hinreichend verstanden. Die vorliegende Arbeit leistet einen Beitrag zum theoretischen Verständnis der Konformationen und der Wechselwirkungen von Dendrimeren in polymerischem Lösungsmittel und linear-dendritischen Copolymeren in selektivem Lösungsmittel. Ziel der Arbeit ist die Erforschung der möglichen Zustände dieser Systeme mittels Computersimulationen und die Entwicklung und Validierung instruktiver, physikalischer Modelle.
Dendrimere in polymerischem Lösungsmittel zeigen Konformationen, die als gedrängt (crowded) bezeichnet werden und sich grundlegend von kollabierten oder Gaußschen Konformationen unterscheiden. Treffen mehrere Dendrimeren in einer Schmelze von chemisch kompatiblen linearen Polymeren zusammen, zeigen sie eine messbare Anziehungskraft zueinander, im Gegensatz zur rein repulsiven Wechselwirkung von Dendrimere in monomerischem gutem Lösungsmittel. Die Ursache für die Anziehungskraft wird mit umfangreichen Computersimulationen analysiert und mit etablierten Theorien sowie einer aus den Simulationserkenntnissen entwickelten Theorie verglichen. Ist die Mischung von Dendrimeren und linearen Polymeren in Kontakt mit einer undurchlässigen Wand, zeigen die Simulationsergebnisse eine deutliche Anziehungskraft zwischen Dendrimeren undWand, und es kommt zur Anreicherung der Dendrimere an der Oberfläche. Oberflächenanreicherungen von hochverzweigten Polymeren in einer Lösung von gleichartigen unverzweigten Polymeren wurden bereits in Extrusionsexperimenten nachgewiesen, was die Bedeutung der relativ schwachen entropischen Wechselwirkung für Industrieprozesse unterstreicht.
Werden lineare Ketten eines chemisch nicht kompatiblen Polymers auf die Endgruppen der Dendrimere aufgepfropft, entstehen linear-dendritische Copolymere, kurz Codendrimere. Die Funktionalisierung durch die Ketten verändert die Struktur des Dendrimers grundlegend. Codendrimere in selektivem Lösungsmittel zeigen eine Vielfalt an multimolekularen Strukturen, darunter auch multimolekulare Mizellen. Deren Strukturbildung wird detailliert untersucht und
theoretisch modelliert. Ein gutes Verständnis der Bildung von kleinen oder großen Clustern dieser Moleküle ist entscheidend um beispielsweise deren Löslichkeit oder deren Translokationsverhalten durch Poren oder Membranen beurteilen zu können, was etwa für medizinische Anwendungen relevant ist.:Abstract iii
1 Introduction 1
1.1 Motivation 1
1.2 Polymer Models 2
1.3 Dendrimers 3
1.3.1 Dendrimer Characteristics 3
1.3.2 Historic Overview and Synthesis 4
1.3.3 Overview of Theories and Simulations 5
1.4 Computer Simulation Methods 6
1.4.1 Monte Carlo Simulations 7
1.4.2 Bond Fluctuation Model 9
1.4.3 Implementation: LeMonADE 12
1.4.4 Observables Obtained by Simulations 14
2 Single Dendrimer 17
2.1 Theories and Models 17
2.2 Computer Simulations 19
2.2.1 Simulation Setup 19
2.2.2 Molecules Size and Shape 19
2.2.3 Density Profiles 21
2.2.4 Interactions Between a Dendrimer Pair 23
2.2.5 Interactions with a Purely RepulsiveWall 24
2.3 Summary 25
3 Conformations of Dendrimers in Linear Chain Solutions 27
3.1 Theories and Models 27
3.1.1 Mixtures of Star Polymers and Linear Chains 28
3.1.2 Mixtures of Zimm-Stockmayer Hyperbranched Polymers and Linear Chains 29
3.1.3 Dendrimers in Linear Polymer Melts: Mean Field Model 32
3.1.4 Scaling Approach for Linear Chain Solutions in Good Solvent 35
3.1.5 Dendrimers in Linear Polymer Solutions: Matching of Concentrations 36
3.1.6 Dendrimers in Linear Polymer Solutions: Matching of Length Scales 37
3.2 Computer Simulations 39
3.2.1 Simulation Setup 39
3.2.2 Dendrimer Size Scaling 39
3.2.3 Radial Monomer Distributions 44
3.3 Summary 48
4 Entropic Interactions of Dendrimers in Polymer Chain Melts 51
4.1 Theories and Models 51
4.1.1 Autophobicity 52
4.1.2 Depletion in Colloidal Systems 53
4.1.3 Depletion of Dendrimers in the Melt of Linear Chains 55
4.2 Computer Simulations 60
4.2.1 Simulation Setup 60
4.2.2 Interactions Between Dendrimers and Linear Chains 60
4.2.3 Pairwise Dendrimer Interaction 66
4.2.4 Interactions Between Dendrimers and Solid Walls 73
4.3 Summary 78
5 Linear-Dendritic Copolymers 81
5.1 Theories and Models 82
5.1.1 Multi-Core Micelles in Single Dendritic-Linear Copolymers 82
5.1.2 Multi-Molecular Micelles in Dilute Solutions of Dendritic-Linear Copolymers 83
5.2 Computer Simulation 91
5.2.1 Simulation Setup 91
5.2.2 Multi-Molecular Structures 93
5.2.3 Formation of Multi-Molecular Micelles 94
5.2.4 Structure Formation with Helmet like Codendrimers 100
5.2.5 Microphase Separation in the Melt 102
5.3 Summary 105
6 Summary and Outlook 107
Bibliography 111
Acknowledgements 119
List of Symbols 123
Erklärung 125 / Polymers with branched structures open a multitude of possibilities to tailor polymer materials beyond chemical and process based modifications. Polymers with a very high degree of branching are called hyperbranched polymers and can be grouped into different classes, for instance Zimm-Stockmayer hyperbranched, fractals, or regular tree like structures named dendrimers. Hyperbranched polymers provides a large number of functionalizeable terminal groups, that are used for various applications, for instance in light emitting materials, adhesives, coatings, and biomaterials.
Dendrimers and dendritic polymers are used in medical applications as drug delivery systems or gene vectors. Beside their applications, they are interesting from a theoretical point of view due to their well-defined, regular structure described by only a few parameters accessing a variety of structures with quite different properties. Individual dendrimers have been widely investigated theoretically, but so far little is known about dendrimers in more complex environments like polymer solutions or polymer melts. The main objective is the exploration of the phase states of these systems by coarse grained simulations and the development and validation of instructive physical models.
One prominent finding in this thesis is that conformations of dendrimers in the vicinity of chemically compatible polymer chains obey a special characteristic that is termed crowded conformations. Those conformations are fundamentally different from collapsed conformations or Gaussian conformations. With increasing volume fraction of the surrounding linear polymers, the interactions between dendrimers changes from purely repulsive in monomeric solvent to slightly attractive in a melt of sufficiently long polymer chains. The origin of the attractive interaction is investigated by large scale computer simulations and compared to different theoretical models. At an impenetrable wall, dendrimers immersed in a linear polymer melt display a significant attraction to the surface resulting in an accumulation of the dendrimers there. Surface accumulation of hyperbranched polymers in the melt of chemically compatible linear polymers has been found in extrusion experiments as well, pointing out the importance of the typically weak entropic interactions also for industrial processes.
Grafting functional groups to hyperbranched polymers does not only add a new feature to the polymers but also affects their overall structural properties. Dendrimers that are modified by grafting chemically different linear chains to the terminal groups result in linear-dendritic copolymers or simply codendrimers. With increasing volume fraction of codendrimers exposed to selective solvent, an enormous variety of multimolecular structures is formed. In particular, the formation of multimolecular micelles was found by computer simulations and successfully described by a mean field model. An in-depth understanding of the formation of small or large clusters of these molecules is important to estimate, for instance, their solubility or their translocation behavior through pores or membranes, which is highly relevant for medical applications.:Abstract iii
1 Introduction 1
1.1 Motivation 1
1.2 Polymer Models 2
1.3 Dendrimers 3
1.3.1 Dendrimer Characteristics 3
1.3.2 Historic Overview and Synthesis 4
1.3.3 Overview of Theories and Simulations 5
1.4 Computer Simulation Methods 6
1.4.1 Monte Carlo Simulations 7
1.4.2 Bond Fluctuation Model 9
1.4.3 Implementation: LeMonADE 12
1.4.4 Observables Obtained by Simulations 14
2 Single Dendrimer 17
2.1 Theories and Models 17
2.2 Computer Simulations 19
2.2.1 Simulation Setup 19
2.2.2 Molecules Size and Shape 19
2.2.3 Density Profiles 21
2.2.4 Interactions Between a Dendrimer Pair 23
2.2.5 Interactions with a Purely RepulsiveWall 24
2.3 Summary 25
3 Conformations of Dendrimers in Linear Chain Solutions 27
3.1 Theories and Models 27
3.1.1 Mixtures of Star Polymers and Linear Chains 28
3.1.2 Mixtures of Zimm-Stockmayer Hyperbranched Polymers and Linear Chains 29
3.1.3 Dendrimers in Linear Polymer Melts: Mean Field Model 32
3.1.4 Scaling Approach for Linear Chain Solutions in Good Solvent 35
3.1.5 Dendrimers in Linear Polymer Solutions: Matching of Concentrations 36
3.1.6 Dendrimers in Linear Polymer Solutions: Matching of Length Scales 37
3.2 Computer Simulations 39
3.2.1 Simulation Setup 39
3.2.2 Dendrimer Size Scaling 39
3.2.3 Radial Monomer Distributions 44
3.3 Summary 48
4 Entropic Interactions of Dendrimers in Polymer Chain Melts 51
4.1 Theories and Models 51
4.1.1 Autophobicity 52
4.1.2 Depletion in Colloidal Systems 53
4.1.3 Depletion of Dendrimers in the Melt of Linear Chains 55
4.2 Computer Simulations 60
4.2.1 Simulation Setup 60
4.2.2 Interactions Between Dendrimers and Linear Chains 60
4.2.3 Pairwise Dendrimer Interaction 66
4.2.4 Interactions Between Dendrimers and Solid Walls 73
4.3 Summary 78
5 Linear-Dendritic Copolymers 81
5.1 Theories and Models 82
5.1.1 Multi-Core Micelles in Single Dendritic-Linear Copolymers 82
5.1.2 Multi-Molecular Micelles in Dilute Solutions of Dendritic-Linear Copolymers 83
5.2 Computer Simulation 91
5.2.1 Simulation Setup 91
5.2.2 Multi-Molecular Structures 93
5.2.3 Formation of Multi-Molecular Micelles 94
5.2.4 Structure Formation with Helmet like Codendrimers 100
5.2.5 Microphase Separation in the Melt 102
5.3 Summary 105
6 Summary and Outlook 107
Bibliography 111
Acknowledgements 119
List of Symbols 123
Erklärung 125
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Biodegradierbare Nanopartikel als Transportsysteme für Wirkstoffe in der Photodynamischen TherapiePreuss, Annegret 12 January 2012 (has links)
In der vorliegenden Arbeit wurden zwei neuartige biodegradierbare Nanopartikel (NP)-Typen definierter Größe auf ihre Eignung als Wirkstofftransporter für die Verwendung in der Photodynamischen Therapie (PDT) untersucht. Die Verwendung biodegradierbarer NP als Wirkstofftransporter in der PDT ist ein vielversprechender neuer Ansatz, der im Rahmen dieser Arbeit erstmalig untersucht wurde. Die in dieser Arbeit untersuchten NP bestehen aus humanem Serumalbumin (HSA), beziehungsweise Polylactid-co-Glycolid (PLGA) und wurden mit den Photosensibilisatoren (PS) Phäophorbid a (Pheo), Meta-Tetra (Hydroxy-Phenyl)- Porphyrin (mTHPP) oder Meta-Tetra (Hydroxy-Phenyl)-Chlorin (mTHPC) beladen. Es wurden die endozytotische Aufnahme, der lysosomale Abbau der NP und die intrazelluläre Freisetzung der PS in Abhängigkeit von der Inkubationszeit in vitro an humanen Krebszellen untersucht. Um die Effizienz der Photosensibilisierung durch die mit PS beladenen NP zu bestimmen, wurden die Phototoxizität und die intrazelluläre Singulettsauerstoffgenerierung bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl HSA- als auch PLGA-NP das Potential besitzen als Wirkstofftransporter in der PDT Verwendung zu finden. Insbesondere mTHPC-beladene NP wirken durch starke intrazelluläre Singulettsauerstoffgenerierung sehr phototoxisch. Die Experimente zeigen, dass die intrazelluläre PS-Konzentration geringeren Einfluss auf die Effizienz der Photosensibilisierung hat als die Freisetzung der PS und deren intrazelluläre Lokalisation. Die Biodegradierbarkeit von HSA und PLGA ermöglicht einen schnellen Abbau. Dadurch kann bereits bei sehr geringen intrazellulären PS-Konzentrationen hohe Phototoxizität erreicht werden. Der Fokus bei der Optimierung sollte einerseits in einer stabilen Verbindung zwischen PS und NP liegen, andererseits in einer effizienten Freisetzung nach der zellulären Aufnahme. Deshalb sind biodegradierbare Polymere sehr vielversprechende Materialien für die Entwicklung von PS-NP-Transportsystemen. / In the present study, two novel biodegradable nanoparticle (NP) types with a defined size were examined for their suitability as drug delivery systems for use in photodynamic therapy (PDT). NP drug transporters already found a successful application in chemotherapy but the use of biodegradable NP in PDT is a new promising challenge. The investigated NP consist of human serum albumin (HSA) and poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) and were loaded with the photosensitizers (PS) pheophorbide a (Pheo), meta-tetra(hydroxy-phenyl)-porphyrin (mTHPP) or meta- tetra(hydroxy-phenyl)-chlorin(mTHPC). The endocytotic intracellular uptake and the time dependent drug release caused by decomposition of the biodegradable PS loaded nanoparticles were studied in vitro on Jurkat cells in suspension. The phototoxicity as well as the intracellular singlet oxygen generation was investigated for different incubation times. It was shown that both, HSA and PLGA NPs are promising carriers for PDT agents regarding uptake and phototoxicity. Especially the mTHPC loaded NPs show a very efficient phototoxicity caused by a very high singlet oxygen generation after the release of the PSs. The experiments show that the overall intracellular PS concentration is of less importance for the efficiency of the photosensitization compared to the amount of intracellular drug release and the intracellular localisation of the PS molecules. The biodegradability of the HSA and PLGA nanoparticles enables a fast intracellular drug release that causes high phototoxicity even for very low intracellular PS concentrations. Thus, the strategy for efficient PS loaded NP carriers is not a maximum loading. The main challenge is to create carriers with highly stable PS NP bonding to prevent any drug release before intracellular uptake combined with the ability of a complete drug release inside the target cells. Thus, biodegradable polymers are very promising materials for the design of NP-PS delivery systems
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