Ziel der Untersuchungen war es, neue Strategien zu entwickeln, die zu einer Verbesserung der MR-Diagnostik von Gliomen führen. Im Vordergrund des Interesses stand dabei die MR-Charakterisierung von experimentellen Gliomen mittels superparamagnetischer Eisenoxide, wobei MION ("Monocrystalline-Iron-Oxide-Nanopartikel") als Modellsubstanz für einen Großteil der Untersuchungen benutzt wurde. In Experimenten zur Blut-Hirn-Schranke (BHS) wurde gezeigt, dass normales Hirngewebe jenseits der BHS mit Eisenoxiden erreicht werden kann, wenn artifiziell die BHS zuvor hyperosmotisch durch Mannitol-Infusion temporär geöffnet wurde. Neben der intrazellulären Aufnahme in Astrozyten werden Eisenoxide nach erfolgter BHS-Öffnung in signifikant höherem Maße von aktivierter Mikroglia phagozytiert. Nach selektiver Öffnung der BHS durch Bradykinin-Injektion in die A. carotis interna lässt sich selektiv der Transport von Eisenoxiden in das Gliomzentrum vergrößern. Am experimentellen Gliommodell ließ sich zeigen, dass intravenöse MION-Gabe zu einem charakteristischen ringförmigen Erscheinungsbild in der MRT der großen Tumoren führt: Die histologischen Untersuchungen bei mehreren Gliomarten (C6 und 9L) zeigen eindeutig die Phagozytose von Eisenpartikeln durch Gliomzellen selbst. Verglichen mit der Eisenoxid-Aufnahme in die Gliomzelle ist die Phagozytose der Eisenpartikel durch ortsständige Mikrogliazellen und Blutmakrophagen jedoch signifikant größer. Die intrazelluläre Aufnahme von MION durch Tumorzellen lies sich in Zellkulturexperimenten an verschiedenen Gliom- (C6, 9L) und Karzinom-Zelllinien (LX-1) bestätigen. In vitro konnte gezeigt werden dass die Konjugation von Transferrin (Tf) an eine Eisenoxidverbindung zu einer verstärkten intrazelluläre Aufnahme verglichen mit unkonjugiertem Verbindungen führt. Die Untersuchungen zur Bildgebung der Tumorvaskularisation von experimentellen Gliomen ergaben, dass durch die kombinatorische Anwendung eines kleinmolekularen und eines großmolekularen Markers mit anschließender einfacher Bildsubtraktion die vaskulären und interstitiellen Volumenfraktionen (VVF, IVF) ermittelt werden können. Auch die alleinige Injektion der noch experimentellen Blut-Pool-Marker MPEG-Pl-GdDTPA und Gadomer-17 ermöglicht im Tiermodell die quantitative Bestimmung sowohl des vaskulären Volumens (CBV) als auch der Permeabilität (P). Bei den Eisenoxiden verfälschen deren starke Suszeptibilitätseffekte die quantitative Bestimmung von Blutflussdaten, auch die Quantifizierung der Gefäßpermeabilität ist mit diesen Verbindungen mittels dynanischer MRT nicht möglich. / The aim of the studies was to develop new strategies for improving magnetic resonance imaging (MRI) of gliomas. In the majority of experiments the focus was on the characterization of experimental gliomas after administration of superparamagnetic iron oxides using MION (Monocrystalline Iron Oxide Nanoparticles) as a model compound. Experiments on the blood-brain barrier (BBB) demonstrated that iron oxides reach normal brain tissue beyond the BBB after their artificial, transient hyperosmotic opening by mannitol infusion. Upon opening of the BBB, iron oxides not only show intracellular uptake by astrocytes but are also phagocytosed in significantly higher amounts by activated microglia. Selective opening of the BBB by bradykinin injection into the internal carotid artery specifically increases the transport of iron oxides into the center of gliomas. Using an experimental glioma model, it was shown that intravenous administration of MION produces a characteristic ring enhancement of large tumors on MR images. Histologic studies of different types of gliomas (C6 and 9L) unequivocally demonstrated that iron oxide particles were phagocytosed by the glioma cells themselves. However, iron oxide uptake by glioma cells is significantly less pronounced compared to the phagocytosis of iron oxide particles by local microglial cells and blood macrophages. The incorporation of MION by tumor cells was confirmed in cell culture experiments using different glioma (C6, 9L) and carcinoma cell lines (LX-1). In vitro studies showed that conjugation of transferrin to an iron oxide compound enhanced intracellular uptake compared to unconjugated compounds. The imaging studies investigating tumor vascularization in experimental gliomas demonstrated that the combined use of a small-molecular and a large-molecular marker and simple image subtraction allow for determining vascular and interstitial volume fractions (VVF, IVF). Furthermore, injection of the blood pool markers MPEG-P1-Gd-DTPA and gadomer-17 alone likewise enables quantitative determination of both vascular volume (CBV) and permeability (P) in the animal model. Iron oxide particles, on the other hand, have pronounced susceptibility effects, which impair the quantitative determination of blood flow data. Nor do the particles allow for quantifying vascular permeability by dynamic MR imaging.

Zusammenfassung Einleitung: Die Kraniotomie mit umfassender Tumorresektion bleibt Therapie der Wahl zur Behandlung von Hirntumoren. Bei der geforderten Radikalität des therapeutischen Vorgehens kommt der präoperativen Lokalisationsdiagnostik eloquenter Hirnareale eine besondere Bedeutung zu. In der vorliegenden Arbeit wird ein Verfahren vorgestellt, daß den präzisen Übertrag der Ergebnisse funktioneller MRT-Studien in die Therapie von Hirntumoren ermöglicht. Desweiteren wird das klinische Potential der fMRT untersucht. In einem hierarchischem System erfolgt die Beurteilung der klinischen Wirksamkeit der Methode zur präoperativen Lokalisationsdiagnostik eloquenter Hirnareale bei Patienten mit Hirntumoren. Methode: Bei 40 Patienten mit supratentoriellen Hirntumoren wurden insgesamt 144 präoperative funktionelle MRT-Studien durchgeführt. Die Bewertung der klinischen Wirksamkeit erfolgte in einem hierarchischem Modell unter Betrachtung der aufgeführten Dimensionen: 1. Ebene: Technische Wirksamkeit 2. Ebene: Wirksamkeit in Bezug auf die diagnostische Genauigkeit 3. Ebene: Wirksamkeit in Bezug auf das diagnostische Denken 4. Ebene: Therapeutische Wirksamkeit 5. Ebene: Wirksamkeit in Bezug auf das Patient-Outcome 6. Ebene: Wirksamkeit in Bezug auf die Gesellschaft Die Ergebnisse der funktionellen MRT-Untersuchungen wurden in ein neurochirurgisches Navigationssystem eingebracht. Intraoperativ besteht für den Operateur die Möglichkeit sich die Lagebeziehung zu den gekennzeichneten Arealen in das Okular des Operationsmikroskop einzuspielen. Ergebnisse: Das geschilderte Verfahren ermöglicht die navigierte Operation von Hirntumoren unter besonderer Berücksichtigung eloquenter- das heißt funktionstragender Hirnareale. Die beschriebene Methode zur Integration der fMRT weist ein hohe Praktikabilität auf. Wie diese Arbeit zeigen konnte, erbringt die fMRT als Methode auch bei Patienten mit Hirntumoren für die klinische Anwendung ausreichend zuverlässige Ergebnisse. Schlussfolgerung: 1. Mit dem geschilderten Verfahren gelingt die zuverlässige Integration von fMRT-Daten in die Therapie von Hirntumoren. 2. Die fMRT ist für den klinischen Einsatz zur präoperativen Lokalisation eloquenter Hirntumoren mit Einschränkungen geeignet. / Abstract Introduction: Craniotomy and maximal tumour resection remains the major therapy in patients with brain tumours. Preoperatively it is of great importance to identify eloquent brain areas. In this study we develop a method which allows the precise integration of functional MR-data into the therapy of brain tumours. Additionally we investigated the diagnostic potential of functional MRI in a clinical setting. We were assessing the effectiveness of functional MRI in patients with brain tumours in a hierarchical system. Methods: We performed 122 preoperative, functional MRI studies in 40 patients with supratentorial brain tumours. We evaluated the effectiveness in a hierarchic model. 1. level: technical effectiveness 2. level: diagnostic effectiveness 3. level: diagnostic effectiveness 4. level: therapeutical effectiveness 5. level: patient-outcome 6. level: society The acquired parametric maps were integrated into a neurosurgical navigation system. Intraoperatively the neurosurgeon can have the localisation of functional brain areas displayed within the optical system of the microscope. Conclusion: 1. The described approach allows image guided neurosurgery paying special attention to eloquent brain areas. The method is very practicable and reliable. 2. As we could demonstrate in our work, the functional MRI is sufficiently robust for clinical application

Es wurde ein Expertensystem zur Prognoseabschätzung entwickelt und evaluiert, welches eine neue Art der Regelbewertung anwendet. Als Krankheitsbild wurden exemplarisch Hirnstammgliome im Kindesalter gewählt. HISTAGLI besteht aus einer Informationskomponente, die einen inhaltlichen Überblick über das Krankheitsbild gibt, einer Datenbank, in der sämtliche Patienteneingaben sowohl als Text, als auch graphisch einsehbar ist und einer Prognoseerstellungskomponente, in der eine Prognose in sechs verschiedenen Kategorien unter Berücksichtigung verschiedener Therapieschemata für einen neu eingegebenen Patienten erstellt und der Weg zur Prognoseerstellung erläutert wird. Die der Prognoseerstellungskomponete zugrundeliegende Wissensbasis wurden aufgrund der klinischen und histopathologischen Daten von 23 Kindern, die an einem Hirnstammgliom erkrankt waren, halbautomatisch von einem Experten bewertet. Es fand sich dabei eine hohe Korrelation von 78,26% (bzw. 86,96% bei einer Kategorie Toleranz) Übereinstimmung mit den tatsächlichen Prognosen der Patienten. Dieses Ergebnis ist nur mit Einschränkungen auf neue Patienten übertragbar, da die Fallzahl zu gering für statistische Aussagen ist. Bei entsprechender Pflege des Systems ist mit wachsenden Fallzahlen mit einer immer höher werdenden Genauigkeit zu rechnen. / An expert system for the estimation of a prognosis was developed and evaluated which uses a new kind of valuation. Brainstem gliomas in the childhood were chosen as an example of a disease. HISTAGLI consists of an information component which gives an overview about the disease, a database in which all patient data is presented as text and graphics, and a prognosis creation component which creates a prognosis for newly inserted patients in six categories under consideration of different therapy pattern and explains the way towards the estimation of the prognosis. The knowledge base of the prognosis creation component was made out of the clinical and histopathological data of 23 children with brainstem gliomas halfautomaticly valued by an expert. There was a high correlation of 78,26% (with one category toleranz 86,96% ) accordance with the real prognosis of the patients. This result is only restricted transferable to new patients because of the number of cases which is too small for statistical evidence. Higher precision is expected with appropriate maintenance and an increasing number of cases.

Die magnetische Blutbolusmarkierung (Spin-Labeling) ermöglicht die nichtinvasive quantitative Messung des Blutflusses im Gewebe. Beim Spin-Labeling wird arterielles Blut durch Radiofrequenzpulse magnetisch markiert und der Transport der Markierung MR-tomographisch gemessen. Am Modell einer unter physiologischen Bedingungen perfundierten extrakorporalen Schweineniere konnte die Quantifizierbarkeit der Messmethode nachgewiesen werden. In einer Studie an 36 Hirntumorpatienten wurde das Verfahren mit der kontrastmittelbasierten First-Pass-Bolus-Methode zur nicht-quantitativen Perfusionsmessung verglichen. Es zeigte sich eine sehr gute Übereinstimmung zwischen beiden Methoden, der lineare Korrelationskoeffizient des relativen Blutflusses in der Tumorregion lag bei R=0,83. Die mittels Spin-Labeling ermittelten Absolutwerte des Blutflusses spielen bei der Beurteilung des Tumorgrades eine untergeordnete Rolle, da die mittlere Perfusion individuell sehr verschieden ist. Ein zweiter Anwendungsbereich für das Spin-Labeling ist die Darstellung großer Arterien. Spin-Labeling ermöglicht die nichtinvasive dynamische Angiographie (Dynamische Spin-Labeling-Angiographie - DSLA). Analog zur digitalen Subtraktionsangiographie kann damit der Einstromvorgang des Blutes in den Gefäßbaum zeitaufgelöst gemessen werden, jedoch mit wesentlich höherer zeitlicher Auflösung und frei wählbarer Projektionsrichtung. In einer Studie an 18 Patienten mit einseitigen Carotisstenosen wurden die Zeitdifferenzen der Anflutung der zerebralen Gefäße zwischen der betroffenen und der nicht stenosierten Seite bestimmt. Die im Carotis-Siphon gemessenen Zeitdifferenzen korrelieren signifikant mit dem Stenosegrad, steigen aber erst ab einer Lumeneinengung oberhalb von 80 Prozent deutlich an. Im Vergleich zu den etablierten Methoden werden die Möglichkeiten und Grenzen der DSLA dargestellt. / Arterial spin labeling methods allow to determine quantitative tissue blood flow values noninvasively. Arterial blood is labelled by an inversion pulse and the distribution of this intrinsic tracer is measured using magnetic resonance imaging. Experiments using an extra corporal in-vitro porcine kidney in a MR compatible set-up were carried out to determine the accuracy of blood flow values calculated from arterial spin labeling measurements. In a study of 36 brain tumor patients, spin labeling was compared to non-quantitative contrast-enhanced dynamic susceptibility-weighted perfusion imaging. Relative blood flow values determined with both methods were in good agreement, the linear regression coefficient in the tumor region was R=0.83. Due to the variable individual perfusion state, quantitative blood flow values determined using spin labeling play a minor role in the assessment of tumor grade. Application of spin labeling to angiography of major arteries was investigated. Dynamic spin labeling angiography (DSLA) sequences were implemented and tested on a clinical scanner. This technique allows time-resolved depiction of blood flow in large vessels with very high temporal resolution. As opposed to digital subtraction angiography, the method allows arbitrary projection directions. In a study, 18 patients with one-sided carotid stenoses were examined. In these patients the time differences of blood bolus arrival at both hemispheres were determined. Time differences measured in the carotid siphon show a significant correlation with the degree of stenosis. However, a clear increase is not seen until 80% narrowing of a carotid. Possibilities and limitations of the DSLA method are discussed in comparison to established techniques.